脂質(zhì)體及其用物包裝課件

1、脂質(zhì)體及其用物包裝課件脂質(zhì)體及其用物包裝課件脂質(zhì)體及其用物包裝課件脂質(zhì)體及其用物包裝課件載藥脂質(zhì)體的結構示意圖 載藥脂質(zhì)體的結構示意圖 1靶向性2長效性 3細胞親和性與組織相容性 4降低藥物毒性 5提高藥物穩(wěn)定性 藥物被脂質(zhì)體包封后有以下特點：1靶向性藥物被脂質(zhì)體包封后有以下特點：靶向性 （1）被動靶向性這是脂質(zhì)體靜脈給藥時的基本特征：脂質(zhì)體被巨噬細胞作為異物吞噬自然傾向所產(chǎn)生的靶向性。 （2）主動靶向性這種靶向性是在脂質(zhì)體上，聯(lián)接一種識別分子，即所謂的配體。通過配體分子的特異性專一地與靶細胞表面的互補分子相互作用，而使脂質(zhì)體在指定的靶區(qū)釋放藥物。 （3）物理和化學靶向性這種靶向性是應用某種物

2、理因素或化學因素的改變（如用藥局部的pH、病變部位的溫度等）而明顯改變脂質(zhì)體膜的通透性，引發(fā)脂質(zhì)體選擇性地釋放藥物。 目前利用物理靶向性設計最成功的例子是溫度敏感脂質(zhì)體,這種脂質(zhì)體是使用具有一定的相變溫度的脂質(zhì)混合物作為膜材，在腫瘤局部熱療機的作用下，當溫度敏感脂質(zhì)體進入腫瘤區(qū)的毛細血管床時，脂質(zhì)體達到相變溫度，轉(zhuǎn)變?yōu)橐壕B(tài)，使脂質(zhì)體中的藥物迅速釋放。 靶向性靶向性靶向性長效性（緩釋性）脂質(zhì)體及包封的藥物在血循環(huán)中保留的時間，多數(shù)要比游離藥物長得多.而且可以根據(jù)需要, 設計具有不同半衰期的脂質(zhì)體作為長效的藥物載體。這種藥物載體, 使藥物緩慢地從脂質(zhì)體中釋放出來, 在細胞的生長周期中更好地發(fā)揮作

3、用, 從而提高治療指數(shù)。有細胞親和性與組織相容性脂質(zhì)體是類似生物膜結構的囊泡，有細胞親和性與組織相容性，并可長時間吸附于靶細胞周圍，使藥物能充分向靶細胞滲透，因而脂質(zhì)體可通過融合方式進入細胞內(nèi)，經(jīng)溶酶體消化、釋放藥物。長效性（緩釋性）脂質(zhì)體及包封的藥物在血循環(huán)中保留的時間，能降低藥物毒性藥物被脂質(zhì)體包封后，主要被單核巨噬細胞系統(tǒng)的吞噬細胞所攝?。ㄔ诟?、脾和骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞較豐富的器官中濃集），而藥物在心臟和腎臟中的累積量比游離藥物低得多，從而使藥物的心、腎毒性降低能提高藥物的穩(wěn)定性顯然脂質(zhì)體可可以增加藥物在體外的穩(wěn)定性，同時也會增加藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性，這是由于藥物在進入靶區(qū)前被包在脂質(zhì)體內(nèi)，

4、使藥物免受機體酶等因素的分解。能降低藥物毒性藥物被脂質(zhì)體包封后，主要被單核巨噬細胞系對于脂溶性的、與磷脂膜親和力高及水溶性較好的藥物，被動載藥法較為適用。薄膜分散法、冷凍干燥法、注入法、超聲波分散法對于水溶性藥物采用逆相蒸發(fā)法包封率很高，因為水溶性藥物可以溶解在脂質(zhì)體的內(nèi)水相中對于兩親性藥物其油水分配系數(shù)受介質(zhì)的pH值和離子強度的影響較大，包封條件不易掌握，包封率不會太高，這種情況就應該采用主動載藥法,不僅可大大提高兩親性藥物的包封率(特別是弱酸、弱堿類藥物)還能降低藥物的泄露。K+-Na+梯度 pH梯度制備脂質(zhì)體的方法對于脂溶性的、與磷脂膜親和力高及水溶性較好的藥物，被動載藥法部分國外脂質(zhì)體

5、藥物產(chǎn)品研發(fā)進展情況脂質(zhì)體藥物產(chǎn)品 商品名 進展情況兩性霉素 BAmBisome 已上市Amphotec 已上市Abelect 已上市阿霉素 Myscet 已上市表阿霉素DaunoXome 已上市長效-脂質(zhì)體阿霉素Doxil 已上市長春新堿臨床II/III紫杉醇臨床II/III 胰島素DepoInsul 已上市CytarabineDepoCyt 已上市部分國外脂質(zhì)體藥物產(chǎn)品研發(fā)進展情況GileadGilead 的脂質(zhì)體技術主要來自Nexstar。Nexstar 在被Gilead 收并之前，曾經(jīng)開發(fā)了2 個脂 質(zhì)體產(chǎn)品，AmBisome.和DaunoXome.，即兩性霉素B 脂質(zhì)體和柔紅霉素脂質(zhì)

6、體。兩性霉素B 是一種有效的抗真菌藥物, 但對多數(shù)哺乳動物的毒性也較大。若用脂質(zhì)體包封,則可使其毒性顯著降低而不影響抗真菌活性其中柔紅霉素脂質(zhì)體的制備主要得力于主動載藥法-pH 梯度法的發(fā)明。GileadGileadGilead阿霉素是常用抗癌藥物, 但其具有心臟毒性, 常引起心律失常、心肌損害, 甚至心功能不全。經(jīng)脂質(zhì)體包封后, 在提高治療指數(shù)的同時對心臟的毒性作用也大大降低阿霉素是常用抗癌藥物, 但其具有心臟毒性, 常引起心律失常、Myocet是一種脂質(zhì)體包裹的阿霉素檸檬酸鹽復合物。改變了藥物在人體的釋放，從而降低阿霉素的毒性。SopherionMyocet是一種脂質(zhì)體包裹的阿霉素檸檬酸鹽

7、復合物。改變了藥ALZA ALZA 是一個專門從事藥物傳遞系統(tǒng)（drug delivery systems，DDSs）開發(fā)的公司。它的主要技術平臺就是隱型脂質(zhì)體（STEALTH. liposomes，實際上就是長循環(huán)脂質(zhì)體）技術。盡管傳統(tǒng)的脂質(zhì)體可以提高藥物的療效，降低藥物的不良反應，但是它們在體內(nèi)很容易被免疫系 統(tǒng)識別和吞噬；因此脂質(zhì)體可能還沒有到達靶區(qū)，就已經(jīng)被機體清除掉了。采用STEALTH.技術，脂質(zhì)體表面覆蓋著一層PEG(polyethylene glycol)凝膠，它可以成功的逃脫免疫系統(tǒng)的吞噬和破壞。并且，如果長循環(huán)脂質(zhì)體的粒徑小于150 nm，它可以有效的 穿透腫瘤區(qū)的血管，在

8、腫瘤區(qū)富集，這樣就改變了藥物在體內(nèi)的分布，降低了毒性。 ALZA 采用STEALTH.技術，已經(jīng)成功的開發(fā)了阿霉素脂質(zhì)體注射液Doxil. (鹽酸阿霉素脂質(zhì)體注射劑 ) 。Doxil.主要用于 治療復發(fā)性卵巢癌和AIDS 相關的Kaposis 肉瘤。ALZAALZA ALZA可促進微管雙聚體裝配并阻止其解聚，也可導致整個細胞周期微管的排列異常和細胞分裂期間微管星狀體的產(chǎn)生，從而阻礙細胞分裂，抑制腫瘤生長。紫杉醇可促進微管雙聚體裝配并阻止其解聚，也可導致整個細胞周期微管Aphios Aphios 之所以在脂質(zhì)體公司中擁有一席之地,主要是由于它發(fā)展了一種獨特的脂質(zhì)體制備工藝-超臨界流體技術制備納米

9、級單分散的脂質(zhì)體。該技術和常規(guī)的醇注入技術有類似之處，所不同的是溶解磷脂和膽固醇時用的是超臨界流體。采用該技術，Aphios 已經(jīng)成功的將紫杉醇（paclitaxel）, 喜樹堿（camptothecin）等難溶性藥物制成了脂質(zhì)體制劑。臨床實驗表明：Taxosomes.（紫杉醇脂質(zhì)體）的毒性遠小于Taxol.（紫杉醇注射液），并且其治療乳腺癌的有效 性是Taxol.的2 倍左右。AphiosAphios Aphios 之所以在脂質(zhì)體公司中擁有一席之開發(fā)療效高、生物利用度高、毒副作用低、投入風險大、工業(yè)化存在困難等原因，至今國內(nèi)上市的品種仍然較少。開發(fā)療效高、生物利用度高、毒副作用低、2009年10月18日，在廈門舉辦的第十二屆全國臨床腫瘤學大會暨二00九CSCO學術年會上，上海復旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司宣布，歷時六年研發(fā)，中國自主創(chuàng)新的首枚