治療乙肝病毒感染持續(xù)緩解機(jī)制是免疫調(diào)控課件

1、治療乙肝病毒感染: 持續(xù)緩解機(jī)制是免疫調(diào)控Joseph Sung MD , PhD香港中文大學(xué)CHB治療目標(biāo)持續(xù)緩解=維持緩解 = 低病毒血癥+ 低病毒血癥+ ALT 恢復(fù)正常 ALT 恢復(fù)正常 免疫控制 不用抗病毒藥物需要繼續(xù)應(yīng)用抗病毒藥物 Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129為何乙肝病毒難以清除? 1.清除循環(huán)的病毒2. 抑制新病毒的產(chǎn)生3. 防止傳染未受感染的肝細(xì)胞4. 防止已感染肝細(xì)胞的再感染 5.清除感染細(xì)胞的cccDNA6. 清除肝外貯備HBV感染的免疫反應(yīng)DC成熟NK Cell活化內(nèi)在反應(yīng)Type 1 IFN (a-b)

2、產(chǎn)生B 細(xì)胞與抗原結(jié)合阻滯病毒擴(kuò)散CTL直接識別被感染的細(xì)胞Th1Th2T 輔助細(xì)胞免疫應(yīng)答的擴(kuò)大YYYY自適應(yīng)反應(yīng)Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129細(xì)胞免疫應(yīng)答對乙肝病毒清除有重要意義HBsAg顆粒和病毒被抗原遞呈細(xì)胞識別處理過的抗原被CD4+ 和 CD8+ 細(xì)胞識別病毒特異CD8+ 細(xì)胞（在CD4+細(xì)胞幫助下) 識別已感染肝細(xì)胞上的 MHC class I直接溶解已感染的肝細(xì)胞或IFNg 和TNFa 的relatease HBsAg血清轉(zhuǎn)換：乙肝治療的最終目標(biāo)HBsAg血清轉(zhuǎn)換: 認(rèn)為是治療的最終目的 與積極性的臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)代表

3、一個與急性感染患者實現(xiàn)有效控制HBV感染的相同的狀態(tài)HBsAg血清轉(zhuǎn)換使CHB最接近治愈但在較短時間內(nèi)能實現(xiàn)轉(zhuǎn)換的不常見Ganem, Prince. N Eng J Med 2004 Fattovich G et al. Am J Gastroenterol 1998 HBsAg血清轉(zhuǎn)換 ： 持續(xù)緩解的有效標(biāo)志物對309例患者的回顧性研究，平均隨訪5.7年生存概率(%)獲得HBsAg血清轉(zhuǎn)換未獲得HBsAg血清轉(zhuǎn)換存活患者比例月數(shù)1008060402048729612014416824P0.001從乙肝到肝硬化肝硬化例數(shù) %/年1. Liaw YF et al. Hepatology 1988

4、; 2. Liaw YF et al. 2005;3. Hsu et al. Hepatology 2002; 4. Chen et al. Gastroenterology 2002HBeAg (+)1 509 3 35 2.4 (+) (+)2 134 6.8 3.5 (+) (-)2 74 6.8 1.5HBeAg 血清轉(zhuǎn)換3 269 8.6 21 0.9HBsAg 血清清除4 189 5.3 0狀態(tài)例數(shù)隨訪(年)van Zonneveld. Hepatology 2004HBsAg消失患者的比例* 應(yīng)答的定義標(biāo)準(zhǔn)為治療的12個月內(nèi)出現(xiàn)HBeAg消失治療開始后的時間 (年)4681012

5、1421.00.80.60.40.20HBeAg 應(yīng)答 * 無HBeAg應(yīng)答50%HBeAg陽性患者清除HBeAg后HBsAg的應(yīng)答IFN治療后的長期轉(zhuǎn)歸核苷類似物THTS免疫刺激劑免疫抑制劑NKCTL+-拉米夫定強(qiáng)的松左旋咪唑 胸腺肽慢性HBV治療選擇阿德福韋恩替卡韋LdT干擾素+-pIFNHBV DNA水平隨時間的變化和隨訪結(jié)束時的HBeAg血清轉(zhuǎn)換12*all numbers shown are log10 reduction from baseline治療中隨訪 HBV DNA均數(shù) (log10 copies/mL)246810061218243036424854606672-4.5-

6、5.8-2.0-7.2*-2.6-2.432%27%19%P=0.023P0.001隨訪結(jié)束時的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率派羅欣n=271n=271n=272派羅欣+ LAMLAM觀察周數(shù)Lau et al. N Engl J Med 2005 治療期隨訪期療程增加HBeAg 血清轉(zhuǎn)化率提高研究周數(shù)HBeAg 血清轉(zhuǎn)換 (%)27%24%20%32%27%19%派羅欣+安慰劑拉米夫定派羅欣+拉米夫定P=0.023P5 x ULN派羅欣 +安慰劑派羅欣 +拉米夫定拉米夫定 ALT水平Lau et al. N Engl J Med 2005隨訪（第72周）末的HBsAg消失和血清轉(zhuǎn)換* 派羅欣+ 安慰劑

7、(n=271派羅欣 +拉米夫定(n=271)拉米夫定(n=272)HBsAg消失， n (%)9 (3%)11 (4%)2 (1%)P=0.012P=0.033HBsAg 血清轉(zhuǎn)換，n (%)8 (3%)8 (3%)0 (0%)* HBsAg消失和抗-HBs出現(xiàn)P=0.004P=0.004Lau et al. AASLD 2004 慢性乙肝治療后的良好轉(zhuǎn)歸 Hoofnagle et al. Ann Intern Med 1981; Fattovich et al. Hepatology 1986; Di Bisceglie et al. Gastroenterology 1987; Niederau et al. NEJM 1996; Chu et al. Gastroenterology 2002; van Zonneveld et al. Hepatology 2004 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換預(yù)防 HCC 改善生存率HBeAg 消失ALT復(fù)常, HBV DNA下降改善臨床結(jié)局的治療策略 一線治療療程明確，持續(xù)應(yīng)答（長期緩解）機(jī)會高如聚乙醇化干擾素 -2a 或 IFN理想的特