蛋白質(zhì)甲基化課件

1、題目：蛋白質(zhì)修飾及其結(jié)構(gòu)功能 老師：陳婷 學(xué)生：張?jiān)缕?學(xué)號(hào)：2111232染色體的化學(xué)組成 （1）DNA：約占30%，每條染色體一個(gè)雙鏈DNA分子是遺傳信息的載體，也就是所謂的遺傳物質(zhì) （ 2）在真核細(xì)胞的細(xì)胞核中，核小體是染色質(zhì)的主要結(jié)構(gòu)元件。核小體主要由四種組蛋白（H2A、H2B、H3 和H4）構(gòu)成。這四種組蛋白以兩個(gè)H3:H4 二聚體和兩個(gè)H2A:H2B 二聚體組成的八聚體復(fù)合物形式，被146 bp DNA 雙螺旋片段環(huán)繞1.75圈共同組成了核小體。 （3）組蛋白(histone)：呈堿性，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定；與DNA結(jié)合形成、維持染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，與DNA含量呈一定的比例。 組蛋白甲基化效應(yīng) 組蛋白

2、的甲基化 組蛋白介紹 I目錄 組蛋白甲基化酶 組蛋白去甲基化酶1. 組蛋白介紹 在真核細(xì)胞核中，構(gòu)成核小體地主要成分是四種組蛋白（H2A、H2B、H3 和H4）。 甲基化就是其中的修飾方式之一，甲基化位點(diǎn)多位于H3、H4的賴氨酸（K）和精氨酸（R）殘基上，不同位點(diǎn)上的甲基化由不同的酶負(fù)責(zé)。1.1 組蛋白的結(jié)構(gòu)組蛋白特點(diǎn)這些N端拖尾是許多信號(hào)傳導(dǎo)通路的靶位點(diǎn)，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄后修飾。每個(gè)組蛋白都有進(jìn)化上保守的N端拖尾伸出核小體外1.2人類核小體組蛋白的轉(zhuǎn)錄后修飾ac:乙?；?；me:甲基化；ph: 磷酸化；ub1: 泛素化。2. 組蛋白的甲基化組蛋白的甲基化作用： 定義：是發(fā)生在組蛋白合成之后，以硫代

3、腺苷甲硫 氨酸（SAM）為甲基供體，在組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的（histone methyltransferase，HMTases）的催化下，將甲基轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)的Lys或Arg殘基上。功能：組蛋白中，Lys和Arg的甲基化修飾可以調(diào)節(jié)組蛋白的電荷，從而改變組蛋白與組蛋白之間，組蛋白與DNA之間的靜電相互作用，最終使得染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)改變。 2.1 組蛋白甲基化分類 (其中精氨酸甲基化有一甲基化, 對(duì)稱二甲基化和非對(duì)稱二甲基化3 種修飾形式)。2. 組蛋白的甲基化2.2 組蛋白精氨酸甲基化位點(diǎn)2. 組蛋白的甲基化H3K4H3K36H3K79 2.3 組蛋白賴氨酸甲基化位點(diǎn)H3K9H3K27H4K20介導(dǎo)轉(zhuǎn)

4、錄激活介導(dǎo)轉(zhuǎn)率抑制2. 組蛋白的甲基化3. 組蛋白甲基化酶 蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶能夠?qū)-腺苷甲硫氨（AdoMet）上的甲基轉(zhuǎn)移到靶蛋白精氨酸殘基末的胍基上，(protein arginine methyltransferase, PRMT )被鑒定出來(lái), 它們被分為I型和II型兩種。 I型PRMT主要催化形成單甲基精氨酸和非對(duì)稱的雙甲基精氨酸; II型PRMT主要催化形成單甲基精氨酸和對(duì)稱的雙甲基精氨酸。 Overview of the human PRMT family. The length of each protein is indicated by the numbers of

5、amino acids. The PRMTs 18 all have a conserved AdoMet binding domain (shaded in grey) with the conserved motifs I, post I, II, and III, and a less conserved substrate binding domain (light grey). The conserved motifs I, postI, II, and III are present as well in PRMT 9, but the whole AdoMet binding d

6、omain shares only little homology to the other members of the PRMT family.3.1 組蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1.參與基因轉(zhuǎn)錄與調(diào)控過(guò)程2.與組蛋白乙?；竻f(xié)同作用 3.改變臨近組蛋白甲基化狀態(tài)轉(zhuǎn)錄起始轉(zhuǎn)錄延伸組蛋白乙酰化酶組蛋白去乙酰酶促進(jìn)H3K3甲基化促進(jìn)H3K9去甲基化4.1 H3K4根據(jù)現(xiàn)有的研究報(bào)道, 可與甲基化H3K4 修飾結(jié)合的效應(yīng)蛋白主要有TAF3、ING 家族、CHD1、BPTF、WDR5、JMJD2A 和BHC80。效應(yīng)分子作用方式H3K4效應(yīng)分子TAF3、CHD1識(shí)別H3K4 甲基化的效應(yīng)分子可以直接參與

7、基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程, 促使基因表達(dá)上調(diào)。 一：TAF3 是轉(zhuǎn)錄因子TFD復(fù)合體中的一個(gè)亞基。在轉(zhuǎn)錄起始過(guò)程中,TAF3 可以通過(guò)PHD domain 與H3K4me3 結(jié)合, 進(jìn)而幫助TFD 間接結(jié)合至H3K4me3 位點(diǎn), 引發(fā)轉(zhuǎn)錄起始。 二：同時(shí), 通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)分析得出結(jié)論, H3K9、K3K14 的乙酰化修飾可以加強(qiáng)TFD 與H3K4me3 間的作用。 三：此外, NURF染色質(zhì)重塑復(fù)合體中的BPTF亞基可以通過(guò)PHD domain 結(jié)合H3K4me2/3 , 這種結(jié)合可以招募SNF2L ATP 酶, 使核小體發(fā)生ATP 依賴的滑動(dòng), 從而激活HOXC8 基因的表達(dá)。此外, 在轉(zhuǎn)錄延伸過(guò)程中, CHD1 通過(guò)結(jié)合H3K4me3 可招募U2 snRNP和FACT/PAF 等轉(zhuǎn)錄促進(jìn)因子, 從而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄延伸和mRNA 的成熟。效應(yīng)分子WDR5H3K4 效應(yīng)分子還可以通過(guò)改變臨近區(qū)域組蛋白甲基化狀態(tài)從而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。 一：組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶MLL通過(guò)與WDR5、ASH2、RbBP5 組成的亞復(fù)合體共同形成MLL 復(fù)合體而發(fā)揮作用。 二: 這個(gè)復(fù)合體中的WDR5可以識(shí)別H3K4 me2 , 將其組蛋白側(cè)鏈暴露出來(lái), 并招募MLL 組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶