2022腦膠質瘤免疫治療新進展

1、近些年，免疫治療通過調節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫成分來調節(jié)免疫從而抑制腫瘤的生長，目前在多種實體瘤的治療中取得非常好的療效。越來越多的實體瘤被獲批使用免疫治療，然而對于膠質瘤的免疫治療尚在研究當中。膠質瘤作為中樞神經系統(tǒng)發(fā)病率最高的原發(fā)腫瘤，目前傳統(tǒng)治療（手術、放化療）療效有限，相關文獻報道5年生存率低于10%，所以大家急需找到一種新的治療方法來改善目前這種治療困局。由于膠質瘤具有免疫抑制的特點，調節(jié)免疫抑制的免疫治療為我們提供新的治療思路。1.腦膠質瘤的分級膠質瘤是腦部最常見的原發(fā)腫瘤，約占中樞神經系統(tǒng)惡性腫瘤的80%。它們通常起源于膠質細胞或前體細胞，發(fā)展為星形細胞瘤、少突膠質細胞瘤、室管膜瘤或

2、少突星形細胞瘤。 Health Organization，WHO）的分類，膠質瘤分為4級，其中1級和2級和4 glioma，通常，分級越高預后越差。低級別膠質瘤的10年生存率為47%，中位生存時間為11.6年。對于級膠質瘤患者的中位總生存期（overallsurvival，OS）約為3年，而4級膠質瘤的中位總生存期較差，為154級膠質瘤中最常見的類型。2.腦膠質瘤的治療方法最近發(fā)現，異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突變的膠質瘤患者具有較好的生存期。此外，O-6-甲基鳥嘌呤甲基轉移酶（O-6-methylguanine-DNA methyltransfe

3、rase，MGMT）基因啟動子甲基化被發(fā)現是多形性膠質母細胞瘤（GBM）患者強大的預后因素。盡管在過去的幾十年里已經開發(fā)了許多癌癥治療藥物，但是很少有藥物被食品和藥物管理局批準用于治療膠質瘤。導致進展緩慢的原因之一是血腦屏障，它由內皮細胞、毛細血管和基底膜組成。中樞神經系統(tǒng)（central nervous system，CNS）的這種獨特結構阻礙了大多數抗腫瘤藥物進入大腦，給抗膠質瘤藥物的開發(fā)帶來了挑戰(zhàn)。3.腦膠質瘤與免疫的關系多項研究表明膠質瘤具有免疫抑制的性質，調節(jié)抗腫瘤免疫反應。膠質瘤細胞表達的免1 cell death 1 和吲哚胺2，3-雙加氧酶（indolamine2，3-diox

4、ygenase，IDO），限制了抗原的呈現。膠質瘤相關巨噬細胞分泌白介素-10（interleukin10，IL-10）和轉化生長因子（transforming growth factor ，TGF-），降低免疫細胞的活性。此外，膠質瘤微環(huán)境中的調節(jié)性T（Treg）細胞通過吞噬細胞毒性T淋巴細胞介導免疫抑制作用，可直接破壞腫瘤細胞。更好地了解膠質瘤的免疫抑制環(huán)境有助于理解免疫治療的機制。抑制負免疫調節(jié)機制的發(fā)現，使免疫療法在癌癥治療中處于領先地位。4.免疫治療腦膠質瘤的靶點有研究表明，在膠質瘤小鼠模型中，治療性抑制或PD-L1可顯著減少腫瘤浸潤的Treg細胞數量，顯著增加的長期生存率。在膠質瘤

5、免疫治療中，免疫檢查點封鎖似乎是一種有前景的治療方法。PD-L1是一種與程序性細胞死亡相關的免疫檢查點分子。PD-L1的激活抑制T淋巴細胞的活性，介導癌細胞的免疫逃避。PD-L1在人腦膠質瘤組織中的表達與膠質瘤的分級有關。這些發(fā)現表明PDL-1PD-1可提高NK細胞對GSC血腦屏障的細胞毒性。PD-1抑制劑與其他治療方法的結合是另一個有吸引力的選擇。在GL261細胞植入PD-1抑制劑免疫療法和立體定向放射治療可將中位生存期延長至52天，而單獨使用放射療法可延長27天，單獨使用PD-1抑制劑免疫療法可延長30天。抑制劑和VEGF是一種人IgG4抗PD-1FDA批準與抗細胞毒T淋巴細胞相關蛋白 T

6、-lymphocyte-associated protein 體ipilimumab聯合作為不可切除或轉移性黑色素瘤的一線治療藥物。一項IIInivolumab和ipilimumab治療復發(fā)性膠nivolumab和ipilimumab并不能提高 個月vs9.2單藥治療耐受性最好，獲得了更好的中位II期臨床試驗測試了新輔助nivolumab在膠質母細胞瘤患者中的有效性，結果顯示新輔助nivolumab誘導了局部免疫調節(jié)治療效果。Pembrolizumab是一種抗PD-1安全性。最近，一項隨機、多中心臨床試驗研究結果表明，新輔助藥物pembrolizumab的應用增強了腫瘤的局部和全身免疫反應。K

7、eynote-0289臨床試驗研究了pembrolizumab單藥治療復發(fā)性GBM，該研究顯示，入組2685.92.8個月），中位OS為14.4個月（10.3未達到）。2018年神經腫瘤學學會報告，復發(fā)GBM手術之前新輔助接受兩次pembrolizumab與術后輔助治療的患者對比，改善了mOS（13.7mvs7.5m）。近期的一些研究表明，高腫瘤突變負荷（tumormutation burden TMB）的膠質瘤患者在使用免疫治療后可以達到良好的療效，聯合其他藥物治療前景更為廣闊。到目前為止，已有多項研究在ClinicalT上注冊。我們相信抗PD-1免疫治療是一種很有前途的治

8、療膠質瘤的方法。CTLA-4也被稱為CD152，是一種與B7的配體是CD86和CD80，它們也是共刺激受體CD28的配體。由于CTLA-4對這兩種配體的親和力都高于CD28，它競爭性抑制CD28的激活，從而抑制T細胞活性。既往研究表明，膠質瘤患者的CTLA-4表達升高，且其表達與膠質瘤的進展相關。使用抗CTLA-4單克隆抗體可降低CD4+FoxP3+Treg細胞水平，從而根除膠質瘤，提高小鼠模型的長期生存率。這一結果也被另一項聯合使用IL-12和抗CTLA-4CTLA-4和抗PD-1抗體已被證明能治愈PD-1和抗CTLA-4抗體分別能治愈50%和15%的膠質母細胞瘤。在抗 CTLA-4免疫治療

9、的實際應用方面，多項 期臨床試驗正在評估 ipilimumab 聯合其他藥物如 替莫唑胺或放療的安全性和耐受性。期待更多的臨床試驗數據來指導臨床用藥。吲哚胺 色氨酸分解代謝的一種誘導型限速酶，具有降低T細胞活性的免疫調節(jié)功能。新的證據表明，IDO的激活通過幫助腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視參與了癌癥的發(fā)展。一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示，IDO1 高表達與包括腦膠質瘤在內的多種癌癥的不良預后相關。 IDO使放化療在腫瘤部位觸發(fā)補體 C3 數量的增加，導致免疫介導的腫瘤破壞。替莫唑胺是目前 IDO抑制劑的聯合應用被證明可以提高患膠質母細胞瘤小鼠的存活率和減少腫瘤生長。此外，這種抗腫瘤活性可能來源于CD3+、C

10、D4+、CD8+T 細胞的促進作用，抑制腫瘤細胞的增殖。IDO抑制劑在臨床前研究中似乎有很好的療效。然而，一項針對黑色素瘤患者的III期試驗的陰性結果顯示，與單藥治療 pembrolizumab 相比，IDO抑制劑沒有改善 PFS 或 OS，這表明 IDO不是大多數黑色素瘤患者的合適靶點。其他 IDO抑制劑，如 indoximod，在臨床用于癌癥治療中沒有顯示出有希望的療效。因此，需要進一步的研究來探索利用IDO抑制劑治療癌癥的新策略。T細胞受體分子，可以識別特定的抗原并激活 T細胞。CARs 通常由外膜結構域和內膜結構域組成，由間隔區(qū)和跨膜結構域連接。外模結構域識別腫瘤治療中癌細胞表面表達的

11、腫瘤相關抗原。內膜結構域包含一個來自CD3和共刺激分子如 CD28、OX40、CD137 和 CD27 的細胞內 T細胞信號傳導域。抗原與外結構域結合后，活化信號通過CD3結構域傳遞，信號通過共刺激分子結構域傳 CAR-TCARs，包括靶向 和 CD70 的 CARs。這些CAR-T 細胞的抗腫瘤功效和持久性都有所提高。在 CAR-T CAR-T細胞，包括靶向 HER2 和 IL13R2 的 CAR-T 細胞，可以減少抗原逃逸，提高抗腫瘤療效，并提高膠質母細胞瘤小鼠模型的生存率。CAR-T 細胞治療的療效仍然是溫和的，因為腫瘤部位的異質抗原表達和有限的T細胞 CAR-T T細胞活性細胞因子的轉基因表達和遺傳方法來避免檢查點的封鎖。由于膠