阿思欣泰科會(急診和ICU)課件

1、阿思欣泰產(chǎn)品介紹N-乙酰半胱氨酸注射液 N-acetylcysteine Injection 2013.3目錄 阿思欣泰在急診科的應(yīng)用二 臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范三 阿思欣泰藥理作用一N-乙酰半胱氨酸 (NAC)的發(fā)展史上世紀(jì)60年代-祛痰治療70年代-對乙酰氨基酚過量中毒所致急性肝衰竭的解毒90年后至近期-各種原因引起的肝衰竭、急性肺損傷、急性心梗、神經(jīng)缺氧修復(fù)、艾滋?。ㄑ鯌?yīng)激致CD4+凋亡）等隨著藥理作用的深入研究阿思欣泰 (NAC) 藥理機(jī)制1.真正進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的抗氧化劑 直接抗氧化：含有巰基，直接清除自由基 間接抗氧化：提高細(xì)胞內(nèi)GSH含量 提高非酶抗氧化劑含量2.調(diào)節(jié)NO合成，改善微循環(huán)3

2、.其他機(jī)制：保護(hù)線粒體功能、抑制炎癥、免疫、凋亡調(diào)節(jié)等。 多重藥理機(jī)制，全面保護(hù)肝臟NAC是真正進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的抗氧化劑半胱氨酸 谷氨酸谷胱甘肽N-乙酰半胱氨酸還原性谷胱甘肽肝細(xì)胞膜氧化型性谷胱甘肽谷氨酰半胱氨酸還原酶合成酶過氧化物酶NO合成酶（NOS）eNOS（內(nèi)皮型）iNOS（誘導(dǎo)型）生理狀態(tài)合成NO，保護(hù)細(xì)胞維持血管舒張功能保證血管擴(kuò)張，組織供氧不表達(dá)病理狀態(tài)表達(dá)減少解偶聯(lián)失去合成NO功能激活，長時間產(chǎn)生過量NO使細(xì)胞凋亡、與炎癥、腫瘤、退行性變等有關(guān)NAC的調(diào)節(jié)恢復(fù)eNOS表達(dá)及偶聯(lián)合成NO，改善循環(huán)，糾正缺氧抑制iNOS表達(dá)抑制過量NO的產(chǎn)生阿思欣泰(NAC)調(diào)節(jié)NO合成的作用阿思欣泰(

3、NAC)恢復(fù)eNOS水平及功能大量實驗證實：NAC恢復(fù)eNOS表達(dá)及功能。 STZ(鏈脲霉素)導(dǎo)致APN(脂聯(lián)素)及其受體AdipoR2水平降低，使其介導(dǎo)的Akt-eNOS和STAT3-eNOS激活受損，NAC可恢復(fù)APN水平及AdipoR2，激活eNOS，聯(lián)用ALP可增效1。 NAC可增加BH4/BH2比(BH4是eNOS協(xié)同因子），阻止eNOS解偶聯(lián)2。 參考文獻(xiàn)：1.PLoS One. 2011 2. Free Radic Res. 2011C：對照組 D：鏈脲霉素N：NAC A:硫唑嘌呤目錄 阿思欣泰在急診科的應(yīng)用二 臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范三 阿思欣泰藥理作用一阿思欣泰應(yīng)用-對乙酰氨基酚

4、中毒對乙酰氨基酚(APAP)是感冒藥的主要成分。APAP服用過量或?qū)υ撍幟舾姓咭字赂螕p害，主要通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)后的毒性代謝產(chǎn)物如N-乙酰苯丙琨亞胺的氧化作用，耗竭肝細(xì)胞內(nèi)GSH貯存而損傷肝臟。在國外，是導(dǎo)致急性肝衰竭的主要原因。2011年AASLD急性肝衰竭指南：NAC治療對APAP引起的肝衰竭有效并安全，建議疑似或可能是對APAP過量的每個ALF患者都應(yīng)該給予NAC治療。NAC是唯一被美國食品及藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療APAP中毒的藥物。自2004年美國有NAC注射制劑后，靜脈使用越來越多，研究顯示NAC靜脈較口服治療可減少治療和住院時間。目前口服NAC已大部分被靜脈給藥替代

5、（負(fù)荷劑量為150mg/kg溶于5%葡萄糖液，滴注15分鐘以上，維持治療為50mg/kg，4小時，后100mg/kg維持16小時以上或為6mg/kg/h）。阿思欣泰應(yīng)用-對乙酰氨基酚中毒 2011年AASLD急性肝衰竭指南NAC治療非APAP引起的ALF能改善預(yù)后。NAC可提高藥物或乙型肝炎引起的急性肝衰竭昏迷早期（I和級）患者的自然生存率。NAC對藥物性肝損傷引起的急性肝衰竭有益。（級）確診或疑似毒蕈中毒的ALF患者，考慮應(yīng)用青霉素G和NAC 。（級） 中華醫(yī)學(xué)會肝衰竭診治指南（2012年版）已有研究證明，N-乙酰半胱氨酸（NAC）對藥物性肝損傷所致急性肝衰竭有益（）對于非APAP引起的急性

6、肝衰竭患者，應(yīng)用NAC亦可改善結(jié)局。證據(jù)等級*定義隨機(jī)對照試驗-1非隨機(jī)對照試驗-2分組或病例對照分析研究-3多時間序列，明顯非對照實驗專家、權(quán)威的意見和經(jīng)驗，流行病學(xué)描述阿思欣泰臨床應(yīng)用酒精性肝病P=0.006P=0.02P=0.001NAC聯(lián)合強(qiáng)的松治療急性重癥酒精性肝病，可顯著降低短期死亡率，減少肝腎綜合征和感染等并發(fā)癥。參考文獻(xiàn)：12 N Engl J Med. 2011 Nov 隨機(jī)、對照研究表明：皮質(zhì)類固醇和NAC具有協(xié)同效應(yīng)，聯(lián)用降低肝腎綜合征和感染的發(fā)生率降低。 NAC+皮質(zhì)類固醇聯(lián)合治療的1個月生存優(yōu)于單用皮質(zhì)類固醇。 N-乙酰半胱氨酸對于接受皮質(zhì)類固醇治療的重癥ASH可能有

7、用（B2級推薦）2012EASL酒精性肝病臨床實踐指南European Association for the Study of the Liver北京大學(xué)深圳醫(yī)院在2000 年10 月至2003 年10月所收治的急性中毒病例145例，隨機(jī)分為常規(guī)治療對照組和NAC治療。 阿思欣泰臨床應(yīng)用急性中毒中毒原因鎮(zhèn)靜催眠藥解熱鎮(zhèn)痛藥酒精有機(jī)磷亞硝酸鹽環(huán)磷酰胺殺鼠劑氨基甲酸酯殺蟲劑丙烯腈銀鹽光氣氰化氫組別ALT(U/L)AST(U/L)BUN(mmol/L)CR(mol/L)IL-18(Pg/ml)治療后第4天NAC組60851106.35.81019122.2314.09對照組142101311014

8、.85.219814371.2817.19P值0.050.050.010.010.01治療后第7天NAC組對照組P值0.050.050.010.010.01阿思欣泰臨床應(yīng)用急性中毒NAC治療組的肝腎功能、炎性介質(zhì)的指標(biāo)下降均明顯優(yōu)對照組研究結(jié)論：急性中毒的發(fā)病機(jī)制與與自由基、脂質(zhì)過氧化以及炎癥反應(yīng)有關(guān), N-乙酰半胱氨酸可有助于清除體內(nèi)活性氧自由基及炎癥介質(zhì), 改善肝腎功能, 提高解毒作用。N- 乙酰半胱氨酸不僅是一些毒物的特殊解毒劑, 而且有助于很多急性中毒的解毒作用, 可能是一種廣譜解毒劑。阿思欣泰臨床應(yīng)用急性中毒參考文獻(xiàn)：17 甄勝西，周惠云等.中華急診醫(yī)學(xué)雜志.2004.國外報道，一個

9、19歲的男性氯仿自殺，就診時患者已意識喪失，血清氯仿水平為91g/mL（既往死亡病例的平均水平64 g/mL ），立即靜脈內(nèi)注射NAC，治療共6天。患者肝功能指標(biāo)完全恢復(fù)，痊愈出院。阿思欣泰臨床應(yīng)用急性氯仿中毒 總膽紅素 -PT(mg/dl） ALT -AST(mg/dl）參考文獻(xiàn)：18 DellAglio DM, Sutter ME,et al. Med Toxicol. 2010.現(xiàn)在由采礦、廢氣排放、污水灌溉和使用 重金屬制品等導(dǎo)致環(huán)境中的重金屬污染日 益嚴(yán)重。重金屬中毒病例時有發(fā)生。重金屬進(jìn)入機(jī)體內(nèi)，產(chǎn)生自由基，可與-SH基為活性基團(tuán)的酶喪失活性，改變線粒體活性，引起各種器官的損害?？?/p>

10、氧化劑是治療重金屬中毒的有效手段。各種國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，阿思欣泰成功用于汞、鉛、砷、鎘、鉻等各種重金屬中毒的解救。阿思欣泰臨床應(yīng)用重金屬中毒參考文獻(xiàn)：20 Patrick L.Altern Med Rev.2003.常見肝病用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)比較產(chǎn)品肝病臨床研究外文文獻(xiàn)NACHepatology.2011 Sep. AASLD position paper: the management of acute liver failure: update 2011.Hepatology. 2011 Feb;53(2):567-76. European Journal of Gastroenterolog

11、y & Hepatology 2010,22:12351238. Gasrroenterology.2009;137:856-864. Lancet.1995;346;547-552. BMJ. 1991 Oct 26;303(6809):1026-9. Lancet.1990;335;1572-1573. N Engl J Med. 1988 Dec 15;319(24):1557-62. 水飛薊素BMC Gastroenterol. 2012; 12: 32. 螺旋藻的病毒反應(yīng)率大于水飛薊素，兩者無顯著性差異。J Pharmacol Pharmacother. 2011 Oct-Dec;

12、2(4): 287289 水飛薊素對恢復(fù)肝功能具有良好效果，對血糖控制的糖尿病患者肝病治療確實有效。Phytomedicine. 2009 May; 16(5): 標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量的水飛薊素是安全的，是改善臨床急性肝炎癥狀的潛在有效藥物，盡管未檢測到反應(yīng) 肝細(xì)胞炎癥的標(biāo)志物。產(chǎn)品肝病臨床研究外文文獻(xiàn)苦參素World J Gastroenterol. 2004 Nov 15; 10(22) 苦參素膠囊治療慢性病毒性肝炎引起的肝硬化有效并安全(中國）。硫普羅寧未查到臨床研究文獻(xiàn)，現(xiàn)有文獻(xiàn)為動物或細(xì)胞水平研究。雙環(huán)醇片Hepatol Int. 2011 Jul 20. 阿德福韋酯（ADV）聯(lián)合雙環(huán)醇聯(lián)合

13、治療HBeAg陽性CHB患者是安全的，優(yōu)于ADV單藥治療（中國）。常見肝病用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)比較目錄 阿思欣泰在急診科的應(yīng)用二 臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范三 阿思欣泰藥理作用一 臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程產(chǎn)品規(guī)格：20ml:4g/支用法用量：中輕度肝損患者，建議劑量為4g/d；重肝或搶救用藥時，建議劑量為8g/d，并密切注意患者的反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整。稀釋/滴速：5%或10%葡萄糖注射液250ml稀釋滴注，滴速控制在30滴/min；打開后應(yīng)立即配入GS溶液，減少在空氣中暴露時間。滴速過快或急性肝炎急性發(fā)作期患者容易產(chǎn)生惡心、嘔吐。少部分患者出現(xiàn)類過敏樣反應(yīng)：如皮疹、瘙癢、頭暈頭痛、發(fā)熱、面部潮紅、呼吸困難、胸悶

14、。減慢低速可減輕不良反應(yīng)，必要時對癥處理，使用抗組胺藥物。NAC的副反應(yīng)NAC可引起惡心、嘔吐及類過敏樣反應(yīng)：皮疹、瘙癢、支氣管痙攣、頭暈頭痛、發(fā)熱、面部潮紅、呼吸困難、胸痛、頭暈。類過敏樣反應(yīng)并非免疫機(jī)制引起，也就是說非真正的過敏反應(yīng)，其與過敏反應(yīng)不同處在于： 臨床上有類似過敏反應(yīng)癥狀；但無免疫特異性，不能通過血清轉(zhuǎn)移(IgE一般不增加)。 與藥物劑量有關(guān)，藥物劑量增高，發(fā)生機(jī)會也隨之增高。 在一定劑量條件下，首次接觸即可反應(yīng)，無一定潛伏期，一般用藥后30分鐘至3小時內(nèi)發(fā)生反應(yīng)。 NAC副反應(yīng)與促進(jìn)組胺釋放有關(guān)據(jù)文獻(xiàn)報道，NAC副反應(yīng)越大的患者，體內(nèi)組胺水平越高，抗組胺藥物可緩解NAC類過敏

15、樣反應(yīng)，因此副反應(yīng)可能與NAC促進(jìn)非肥大細(xì)胞的組胺釋放有關(guān)。NAC的類過敏樣反應(yīng)不是真正的過敏反應(yīng)，并且蕁麻疹和支氣管哮喘很少見。皮疹反應(yīng)出現(xiàn)多，可能與單次劑量使用過大、過快有關(guān)，應(yīng)通過調(diào)整用藥方法減少類過敏反應(yīng)的發(fā)生，發(fā)生反應(yīng)后可用抗組胺藥處理。副反應(yīng)：濃度有關(guān)還是劑量有關(guān)？原來：4g+5%或10%葡萄糖注射液250ml，30滴/min（2ml），約2小時。目前：NAC的副反應(yīng)與單位時間內(nèi)進(jìn)入體內(nèi)的劑量有關(guān)系，和濃度無直接關(guān)系。因此在不減少滴注時間的情況下可減少液體量：如4g+5%或10%葡萄糖注射液100ml，12-16滴/min，約2小時，特殊條件下可以用5%葡萄糖液30ml微泵推注。對

16、于高血糖患者，可在葡萄糖液中加入相應(yīng)劑量的NAC。 小 結(jié)阿思欣泰藥理機(jī)制明確,是內(nèi)源性的抗氧化劑,并能調(diào)節(jié)NO的合成。臨床驗證有明顯的退黃作用，降低總膽紅素，提高凝血酶原在治療各種原因致中重度肝損傷或肝衰治療中唯一獲1級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物（2011版美國及2012中國急性肝衰竭指南）。同時可用于治療各種原因的肝損傷和肝衰竭（包括藥源性、酒精性），及各種中毒（毒蘑菇、氯仿、農(nóng)藥、重金屬等）的解毒。阿思欣泰在初期臨床使用中，惡心、嘔吐、過敏等副作用發(fā)生較頻繁，影響臨床使用。經(jīng)研究認(rèn)為與產(chǎn)品雜質(zhì)含量偏高有關(guān)，故將原料的品種更換為進(jìn)口（原為國內(nèi)原料），并且優(yōu)化生產(chǎn)工藝，雜質(zhì)含量降低至0.5%。臨床研究觀察產(chǎn)品改進(jìn)后副反應(yīng)明顯降低。 阿思欣泰國產(chǎn)原料相關(guān)的不良反應(yīng) 新進(jìn)口原