口服降糖藥精品課件

1、口服降糖藥1第1頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二良好中等差血糖（mmol/L） 空腹 非空腹HbA1c(%)血壓（mmHg）BMI(kg/m2) 男 女4.4-6.14.4-8.06.2130/8025247106.2-8.0160/90277.0108.0160/902726 2型糖尿病的控制標(biāo)準(zhǔn)(1999)2第2頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二良好中等差CH(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-CH(mmol/L)LDL-CH(mmol/L)4.51.12.5 4.52.21.1-0.92.5-4.4 6.02.24.5 2型糖尿病的控

2、制標(biāo)準(zhǔn)(1999) 1. 血漿葡萄糖 2根據(jù)各國(guó)各地區(qū)人群的正常范圍來定 3老年糖尿病病人應(yīng)控制在：空腹血糖7.8mmolL，餐后2小時(shí)血糖11.1mmol/L 4妊娠糖尿病餐后2小時(shí)血糖應(yīng)控制在6.7mmolL以下3第3頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二口服降糖藥的種類磺脲類雙胍類- 糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑4第4頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二1.第一代：D860，氯磺丙脲2.第二代： 優(yōu)降糖（格列本脲）2.5-15mg/日 美吡噠（格列吡嗪）5 - 30mg/日 瑞易寧（控釋片）5 - 20mg/日 達(dá)美康（格列齊特）80

3、 - 320mg/日 糖適平（格列喹酮）30 - 180mg/日3.第三代？格列美脲（亞莫利）1-6mg/日磺脲類5第5頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二常用磺脲類降糖糖藥的作用特點(diǎn)（1）藥名半衰期（h)作用時(shí)間(h)每天劑量(mg)特點(diǎn)D860（1959）氯磺丙脲（1957）優(yōu)降糖（1969）格列吡嗪（1971）7355-102-46-1024-7216-2412-14500-3000100-5002.5-152.5-30藥效時(shí)間短，肝臟代謝，活性低的產(chǎn)物在1-2天內(nèi)從腎臟排出藥效時(shí)間長(zhǎng)，可引起持續(xù)性低血糖，尤其在肝腎功能下降者和老年人。全部排出體外需 10 天以上藥效

4、最強(qiáng)，50%從腎臟排出，容易發(fā)生低血糖，全部排出需 5 天藥效僅次于優(yōu)降糖，半衰期短，較少發(fā)生低血糖，24小時(shí)內(nèi)由腎臟排 97%6第6頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二常用磺脲類降糖糖藥的作用特點(diǎn)（2）藥名半衰期（h)作用時(shí)間(h)每天劑量(mg)特點(diǎn)格列齊特（1979）克糖利（1970）格列喹酮（1975）格列美脲2-681.5-21-910-128-125-8480-32012.5-7530-1800.5-8作用緩和，低血糖少，代謝產(chǎn)物在2天內(nèi)排泄98%。作用緩和，耐受性好，70%從能臟排出，全部排出體外需2天95%從胃腸道排出，故適用于輕度腎功能不全者刺激胰島素分泌

5、，減輕胰島素低抗，大部分從腎臟排泄。劑量小，可每日一次服藥。7第7頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二SU類促進(jìn)胰島 細(xì)胞分泌胰島素的機(jī)制假說 磺脲類降糖藥 與細(xì)胞膜結(jié)合 關(guān)閉ATP-敏感的K+通道 細(xì)胞膜去極化 電壓-敏感的Ca 2+通道開放 允許Ca 2+到流入到 細(xì)胞內(nèi) 細(xì)胞內(nèi)Ca 2+活性增強(qiáng) 刺激胰島素釋放 8第8頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二 SU類適應(yīng)癥單純飲食、運(yùn)動(dòng)治療不滿意者，且有一定胰島功能者均可使用肥胖者用SU類要特別注意加強(qiáng)飲食控制9第9頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二禁忌癥嚴(yán)重肝腎功能不全合并嚴(yán)重感

6、染、創(chuàng)傷及大手術(shù)期間DKA、DK孕婦對(duì)SU過敏其它明顯副作用10第10頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二副作用胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉肝功能損害皮膚反應(yīng)：瘙癢、皮疹、斑丘疹低血糖反應(yīng)（優(yōu)降糖、氯磺丙脲）11第11頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二 SU類應(yīng)該用多大量可以用到最大推薦劑量。但僅在一個(gè)低的、相對(duì)狹窄的范圍內(nèi)、血漿SU類濃度與Insulin分泌之間有線性關(guān)系。不會(huì)因劑量增加，降糖作用進(jìn)一步加強(qiáng)。12第12頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二3952例每日優(yōu)降糖維持劑量分布mg/天病人數(shù)%累計(jì)%1.252.55.

7、07.510.012.515.020.020.031458131825510823066689230.811.633.46.527.40.816.92.30.645.879.797.413第13頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二降低血糖的幅度約3 - 4mmol/L（54 - 72mg/dL）180 110mg/dL（滿意）200 130mg/dL（不滿意）14第14頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二服藥時(shí)間飯前30分鐘較好，尤期是短效者服藥次數(shù)1 - 3次/日均可小劑量時(shí)，可早餐前一次服，療效可持久15第15頁，共72頁，2022年，5月20日，6

8、點(diǎn)10分，星期二 兩種SU聯(lián)用： 一般不聯(lián)用16第16頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二 預(yù)測(cè)療效發(fā)病年齡40歲病程5年正?；虺豂NS用量180mg/dL處理： 1.去除原因 2.與其它OHA合用 3.與Insulin聯(lián)用19第19頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二瑞易寧（格列吡嗪控釋片） 5 - 20mg/日格列赫素（成份為微?；瘍?yōu)降糖） 3.5mg/片 = 優(yōu)降糖 5mg20第20頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二格列美脲（亞莫利）（Glimepiride） 新的口服磺脲類降糖藥，每日只需服藥一次。促進(jìn)胰島素分泌的作用機(jī)制

9、類似于其它磺脲類。 但與優(yōu)降糖相比較，與SU受體結(jié)合及離解的速度較快所以嚴(yán)重低血糖較少。21第21頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二格列美脲1.口服后迅速而完全地吸收。2.空腹或進(jìn)食時(shí)服對(duì)吸收無明顯影響。3.服藥后 2 3 小時(shí)達(dá)血峰值。4.半衰期 5 8 小時(shí)。5.肝臟內(nèi)分解為M1、M2，二者均無降血糖活性。22第22頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二用法與用量開始用量每日1mg，以后每隔1-2周根據(jù)血糖水平調(diào)整劑量，常用量1-6mg/日。飯前或進(jìn)食時(shí)口服。在達(dá)到滿意療效后，可試行減量，應(yīng)采用最小有效劑量，防止低血糖。制劑規(guī)格片劑1mg/片，2mg

10、/片， 3mg/片23第23頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二不良反應(yīng)低血糖：較少見，多見于治療初期消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛。較少見。轉(zhuǎn)氨酶升高：見于個(gè)別病例其它：頭痛、乏力、頭暈24第24頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二口服降糖藥的種類磺脲類雙胍類- 糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑25第25頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二雙胍類二甲雙胍：抗高血糖藥物主要作用：增加周圍組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用 減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收 增加胰島素的敏感性26第26頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二

11、雙胍類 1957年問世 最初用降糖靈（苯乙雙胍），后因出現(xiàn)致命性乳酸性酸中毒，70年代在發(fā)達(dá)國(guó)家停用。 現(xiàn)世界上主要用二甲雙胍。27第27頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二二甲雙胍藥物動(dòng)力學(xué)小腸吸收吸收半量時(shí)間0.9 - 2.6h血漿半衰期1.7 - 4.5h生物利用度50 - 60%不與蛋白結(jié)合在尿中以原型排出，12h內(nèi)清除90%28第28頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二藥理作用抗高血糖藥物對(duì)正常人不降血糖，DM人血糖正常后不再下降增加周圍組織對(duì)GS的攝取和利用減少胃腸道GS的吸收抑制肝、腎的糖異生降血脂、降體重、降血壓、降PAI（改善胰島素抵抗

12、）29第29頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二 降血糖幅度單 用 ：空腹血糖20%以上 餐后血糖降低更明顯與SU聯(lián)用：再降低20%30第30頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二適應(yīng)癥肥胖T2DM與SU聯(lián)用與Insulin聯(lián)用（T1DM，T2DM）31第31頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二禁忌癥嚴(yán)重肝、腎、心、肺疾病，消耗性疾病營(yíng)養(yǎng)不良，缺氧性疾病DKA、DK嚴(yán)重感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)妊娠32第32頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，約20%頭痛、頭暈。少見乳酸性

13、酸中毒（常見于應(yīng)用苯乙雙胍者）33第33頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二口服降糖藥的種類磺脲類雙胍類- 糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑34第34頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二 -糖苷酶抑制劑淀粉 多糖 單糖 （葡萄糖、果糖） 血液主要作用：抑制糖苷酶活性，延緩腸道對(duì)碳水化合物的吸收。 餐后血糖曲線比較平穩(wěn)。糖苷酶 淀粉酶 （小腸上段） 35第35頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二36第36頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二37第37頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二

14、臨床療效以降低餐后血糖為主，約下降20%空腹血糖下降10%左右HbA1c也能逐漸下降血胰島素不升高38第38頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二劑量及用法1.拜唐蘋（阿卡波糖，Acarbose） 50-100mg 3/日2.倍欣（伏格列波糖，Voglibose) 0.2-0.3mg 3/日3.米格列醇（miglitol） 50-100mg 3/日餐前即刻或吃第一口飯時(shí)口服39第39頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二不良反應(yīng)腹脹、脹氣、腹瀉、排氣過多一般不產(chǎn)生低血糖與SU、胰島素聯(lián)用產(chǎn)生低血糖時(shí) 口服葡萄糖 或靜注葡萄糖40第40頁，共72頁，2022年

15、，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二倍欣的效果、副作用與用量的關(guān)系1次用量(例數(shù))80604020100204060801000.05mg (133)0.1mg (115)0.2mg (699)0.3mg (266)0.5mg (35)1.0mg (52)2.0mg (22)有效率(%)消化道癥狀的發(fā)生率 (%)41第41頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二口服降糖藥的種類磺脲類雙胍類- 糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑42第42頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二胰島素抵抗 2 型糖尿病的病理生理缺陷正常 糖耐量低減(IGT) 2型糖尿病胰島素

16、抵抗空腹血糖胰島素分泌43第43頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二2型糖尿病的發(fā)展 2型糖尿病IGT糖代謝受損正常血糖代謝胰島素敏感性 胰島素分泌 大血管疾病 30% 50-100% 50% 50% 70-100% 40% 70% 150% 10% 100% 100%Adapted from: Groop. Etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Hormone Res. 1997;22:131-15644第44頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二胰島素增敏劑胰島素抵抗（胰島素不敏感）高

17、胰島素血癥胰島功能減退IGT、DM45第45頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二噻唑烷二酮類衍生物（格列酮類）1.噻格列酮：1982年（日本），降血糖，減肥2.曲格列酮：1997年FDA批準(zhǔn) 2000年3月FDA停用（肝毒性作用）3.羅格列酮（文迪雅，Avandia），1999年FDA 批準(zhǔn)，我國(guó)已上市4.吡格列酮（Actos）1999年FDA批準(zhǔn)，我國(guó)即 將上市46第46頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二噻唑烷二酮羅格列酮吡格列酮曲格列酮OCH3ONSNNOONSNOEtOCH3ONSOOHOH3CCH3CH3O47第47頁，共72頁，2022年，5

18、月20日，6點(diǎn)10分，星期二主要作用機(jī)制 增加細(xì)胞核特異性受體：過氧化增殖子活化受體r (PPARr) 在基因和分子水平調(diào)控與葡萄糖和脂肪等代謝有關(guān)酶和蛋白質(zhì)的表達(dá)： 肌肉和脂肪細(xì)胞糖原合成酶 脂蛋白脂酶 葡萄糖激酶 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體 448第48頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二作用的結(jié)果減少脂肪分解，增加脂肪合成，減少循環(huán)游離脂肪酸肝輸出葡萄糖減少增加葡萄糖利用49第49頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二劑量及用法羅格列酮：4 - 8mg/日，分1-2次口服吡格列酮：15 - 45mg/日，1/日50第50頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)1

19、0分，星期二不良反應(yīng)及注意點(diǎn)貧血水腫使用中觀察肝功能女性使用避孕藥者，可能避孕失效嚴(yán)重心衰者忌用起效較慢，2 - 3周后血糖開始下降多囊卵巢者使用，可能受孕51第51頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二吡格列酮小結(jié)1. 可以單用或與SU、雙胍類或INS聯(lián)用。2. 無明顯肝毒性。GPT升高在試驗(yàn)組為 0.26%， 安慰劑組0.25%。（ULN）正常上限3倍。3. 不刺激INS分泌。4. HbA1c下降1.0-2.6%(與安慰劑對(duì)比)52第52頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二5. 腎功損害者可用6. 對(duì)心臟結(jié)構(gòu)與功能無影響7. 對(duì)心臟功能NYHA III

20、-IV級(jí)者未試用過，目前不知道這些病人能否用這些藥8. 對(duì)本品過敏者忌用9. 與SU或磺脲類聯(lián)用時(shí)會(huì)產(chǎn)生低血糖（2%）53第53頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二吡格列酮使用中注意點(diǎn)：1. 血液學(xué)影響：平均Hb下降2-4%，見于最初的4-12周，以后持續(xù)存在。原因：可能為血漿容量增加，不伴有其他血液學(xué)異常。2. 水腫患者使用本藥應(yīng)謹(jǐn)慎3. 動(dòng)物試驗(yàn)顯示用本藥出現(xiàn)心臟增大4. 不建議孕婦及哺乳期婦女使用本藥5. 尚無兒童使用經(jīng)驗(yàn)6. 可用于65歲以上的老年人7. 臨床試驗(yàn)中一位男病人誤服120mg4天，然后180mg 7天，無嚴(yán)重后果。54第54頁，共72頁，2022年，5

21、月20日，6點(diǎn)10分，星期二羅格列酮使用中注意點(diǎn)1. 單用或聯(lián)用二甲雙胍觀察到Hb下降（3.3%） ，主要見于治療后4 - 8周，以后持續(xù)存在。白細(xì)胞也有輕度下降。這些結(jié)果可能與血漿容量增加有關(guān)，還未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的血液學(xué)異常的臨床意義。2. 伴胰島素抵抗的育齡婦女，使用本品可能恢復(fù)排卵，導(dǎo)致懷孕可能。55第55頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二3.水腫患者需慎用。在2型DM的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)伴有輕、中度水腫。因?yàn)猷邕蛲槎愃幬镉幸后w潴留作用，伴有心衰危險(xiǎn)性的病人（尤其與胰島素聯(lián)用時(shí)）應(yīng)監(jiān)測(cè)心衰的癥狀和體征。NYHA III級(jí)病人不宜用本品。4.在4598人的試用中，未發(fā)現(xiàn)肝

22、功損害，GPT上升（3ULN）的發(fā)生率 0.2%,對(duì)照組也為0.2%，陽性對(duì)照為0.5%。極個(gè)別病例有可逆性黃疸。56第56頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二 在肝功能監(jiān)測(cè)方面見吡格列酮 另外，如果治療中出現(xiàn)不能解釋的惡心、嘔吐、腹痛、疲乏無力、厭食或尿色深，應(yīng)檢查肝酶。5. 孕婦和哺乳期婦女不建議用本藥。57第57頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二口服降糖藥的種類磺脲類雙胍類- 糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑58第58頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二非磺脲類胰島素促泌劑（也有人稱餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑） 有促進(jìn)胰島素分

23、泌的作用，類似于磺脲類 主要特點(diǎn)：快速促進(jìn)胰島素分泌 與磺脲類的區(qū)別是藥物與胰島細(xì)胞的結(jié)合位點(diǎn)有所不同。59第59頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二藥代動(dòng)力學(xué) 瑞格列奈血糖峰值：30分鐘左右半 衰 期：30-60分鐘血漿胰島素水平升高：餐后30-90分鐘餐后血糖下降開始時(shí)間：45分鐘持續(xù)時(shí)間：約4小時(shí)60第60頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二 瑞格列奈92% 經(jīng)糞膽途徑排出，無腎毒性作用61第61頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二特點(diǎn)避免24小時(shí)連續(xù)刺激胰島素分泌低血糖較少，為2.4%，安慰劑 0.4%一般不產(chǎn)生夜間低血糖體重

24、增加不明顯（1kg，安慰劑組1.6kg）62第62頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二品種及劑量瑞格列奈（諾和龍，Novonorm,Repaglinide) 0.5 - 2mg 3/日那格列奈（唐力，Nateglinide, A-1466） 30 - 180mg 3/日餐前即刻口服，不進(jìn)餐不服藥63第63頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二那格列奈的臨床應(yīng)用1. 單用：飲食運(yùn)動(dòng)治療效果不佳時(shí) 未長(zhǎng)期使用過其他降糖藥2. 聯(lián)用：與二甲雙胍 已經(jīng)長(zhǎng)期用SU者不要加或換用那格列奈 已用二甲雙胍者，不要停用二甲雙胍換那 格列奈。3. 不用作劑量調(diào)整 老年人 腎功能損害者 Diabetes Care, 2001.564第64頁，共72頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)10分，星期二那格列奈對(duì)HbA1c作用 HbA1c(%)那格列奈（120mg 3 /日） 1.0%二甲雙胍（500mg 3 /日） 1.1%安慰劑 0.3%那格列奈 + 二