生物制藥工藝學第二章-微生物代謝產(chǎn)物的生物合成與控制

1、第二章 微生物代謝產(chǎn)物的生物合成與調(diào)控藥劑學教研室現(xiàn)代生物制藥工藝學本章要求掌握微生物的代謝產(chǎn)物掌握次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位與合成途徑 熟悉次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控微生物在存活 期間的代謝活動。微生物的代謝根據(jù)與生長繁殖是否密切初 級 代 謝次 級 代 謝第一節(jié)微生物的代謝產(chǎn)物第一節(jié)微生物的代謝產(chǎn)物指與生物的生長繁殖有 密切關(guān)系的代謝活動， 在 細胞生長繁殖期表現(xiàn)旺盛 且普遍存在于一切生物中。初級代謝初級代謝的兩個主要方面營 養(yǎng) 物 質(zhì) 的 分 解細 胞 物 質(zhì) 的 合 成青霉菌大腸桿菌第一節(jié)微生物的代謝產(chǎn)物營養(yǎng)物質(zhì)的分解相互偶聯(lián)分解代謝細胞物質(zhì)的合成合成代謝所需 要的前體和能 量代謝第一節(jié)微

2、生物的代謝產(chǎn)物初級代謝產(chǎn)物與微生物生長繁殖有密切關(guān)系的代謝產(chǎn)物生長繁殖必需的物質(zhì)；各種微生物所共有；對對代代謝謝調(diào)調(diào)控控嚴嚴格格，不不積積 累多余初級代謝產(chǎn)物。蛋白質(zhì)脂肪酸維生素氨基酸核苷酸多 糖第一節(jié)微生物的代謝產(chǎn)物能積累這些代謝產(chǎn)物的微生 物都是代謝失控的突變菌體營養(yǎng)缺陷 型菌體結(jié)構(gòu)類似 物抗性變 株代謝控制 發(fā)酵的突 變株第一節(jié)微生物的代謝產(chǎn)物指與生物的生長繁殖無直次級次代級謝代產(chǎn)謝物與微生物生長繁殖無接關(guān)系直的接代關(guān)謝系活的動代，謝是產(chǎn)物某些 生物為了避免初級代謝中間 產(chǎn)物的過由量特積定菌累種或產(chǎn)由生于；外界 環(huán)境的脅特迫定，生長而階產(chǎn)段生的的產(chǎn)一物類；有利于其多生組存分的的混代合謝物

3、活。動。毒 素酶抑制劑抗生素色 素生物堿第一節(jié)微生物的代謝產(chǎn)物第一節(jié)微生物的代謝產(chǎn)物特定菌種產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物產(chǎn)生次級代謝 產(chǎn)物的特定菌 種多數(shù)來自土 壤微生物放 線 菌真 菌放線菌：鏈霉菌屬、 稀有放線菌不完全菌綱和單子菌 綱的真菌產(chǎn)孢子的細菌炭 疽 桿 菌 孢 子菌體特定生長階段的產(chǎn)物不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生大量產(chǎn)生菌體生長階段產(chǎn)物合成階段菌體衰亡階段停止產(chǎn)生主要產(chǎn)生 初級代謝 產(chǎn)物生理狀況發(fā)生變化：生長速率 代謝中間體菌體生長相關(guān)酶活力次級代謝相關(guān)酶出現(xiàn)菌體自溶第一節(jié)微生物的代謝產(chǎn)物多組分的混合天然微生物產(chǎn) 生的次級代謝 產(chǎn)物是結(jié)構(gòu)極 其復雜的多組 分混合物產(chǎn)黃青霉菌：可產(chǎn)生6 種天然次級代謝產(chǎn)物青

4、霉素G氨芐西林主要用于傷寒、副傷寒的治療；也用于 泌尿道、呼吸道感染第一節(jié)微生物的代謝產(chǎn)物青霉素V苯甲氧基青霉素主要用于葡萄球菌、溶血性鏈球菌及肺 炎球菌等所致的扁桃體炎多組分的混合天然微生物產(chǎn) 生的次級代謝 產(chǎn)物是結(jié)構(gòu)極 其復雜的多組 分混合物產(chǎn)黃青霉菌：可產(chǎn)生6 種天然次級代謝產(chǎn)物第一節(jié)微生物的代謝產(chǎn)物青霉素X羥氨芐青霉素主要用于傷寒、其他沙門菌感染和傷寒 帶菌者多組分的混合天然微生物產(chǎn) 生的次級代謝 產(chǎn)物是結(jié)構(gòu)極 其復雜的多組 分混合物產(chǎn)黃青霉菌：可產(chǎn)生6 種天然次級代謝產(chǎn)物第一節(jié)微生物的代謝產(chǎn)物多組分的混合天然微生物產(chǎn) 生的次級代謝 產(chǎn)物是結(jié)構(gòu)極 其復雜的多組 分混合物產(chǎn)黃青霉菌：可產(chǎn)

5、生6 種天然次級代謝產(chǎn)物青霉素F雙氫青霉素F2 - 戊烯青霉素戊青霉素青霉素K庚青霉素第一節(jié)微生物的代謝產(chǎn)物多組分的混合酰基轉(zhuǎn)移酶不同?；鶄?cè)鏈轉(zhuǎn)移青霉素母核6 - 氨基青 霉素烷酸的7 位氨基上123第一節(jié)微生物的代謝產(chǎn)物多組分的混合?；D(zhuǎn)移酶不同酰基側(cè)鏈轉(zhuǎn)移青霉素母核6 - 氨基青 霉素烷酸的7 位氨基上123第一節(jié)微生物的代謝產(chǎn)物催化反應(yīng)進行不完全使得A和B組 分同時存在形成多組分 抗生素阿維菌素生物合成阿維菌素A糖苷配基阿維菌素B糖苷配基初級代謝產(chǎn)物與次級代謝產(chǎn)物的關(guān)系初級代謝產(chǎn)物 是次級代謝產(chǎn) 物的前體或起 始物初級代謝的調(diào) 控影響次級代 謝產(chǎn)物的生物 合成第一節(jié)微生物的代謝產(chǎn)物初級代

6、謝產(chǎn)物是次級代謝產(chǎn)物的前體或起始物 初級代謝 產(chǎn)物與次 級代謝產(chǎn) 物的關(guān)系第一節(jié)微生物的代謝產(chǎn)物初級代謝產(chǎn)物往往 會受到較為嚴格的 代謝調(diào)控，次級代 謝產(chǎn)物的生物合成 也會受此影響。第一節(jié)微生物的代謝產(chǎn)物初級代謝的調(diào)控影響次級代謝產(chǎn)物的生物合成 - 酮戊二酸+ 乙酰輔酶 A次級代謝產(chǎn)物代謝出現(xiàn)分支反 反 饋 饋 抑 阻 制 遏高異檸檬酸 草酰戊二酸 - 酮己二酸 - 氨基己二酸 酵母氨酸 賴氨酸 初級代謝產(chǎn)物 - AAA - C y s - V a l ( A C V 三肽 )青霉素 G異青霉素 N 6 - A P A高檸檬酸合成酶 高檸檬酸 合成速率合成量使青霉素G產(chǎn)量在微生物代謝過程 中，

7、一些中間代謝產(chǎn) 物既可以被微生物用 來合成初級代謝產(chǎn)物， 也可以被用來合成次 級代謝產(chǎn)物。第一節(jié)微生物的代謝產(chǎn)物初級代謝的調(diào)控影響次級代謝產(chǎn)物的生物合成 次級代謝產(chǎn)物分叉中間體代謝出現(xiàn)分支反 反 饋 饋 抑 阻 制 遏 - 酮戊二酸+ 乙酰輔酶 A高異檸檬酸 草酰戊二酸 - 酮己二酸 - 氨基己二酸 酵母氨酸 賴氨酸 初級代謝產(chǎn)物 - AAA - C y s - V a l ( A C V 三肽 )青霉素 G異青霉素 N 6 - A P A高檸檬酸合成酶 高檸檬酸 合成速率合成量使青霉素G產(chǎn)量第二節(jié)次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位與合成途徑次級代謝產(chǎn)物是以 初級代謝產(chǎn)物或其中 間代謝產(chǎn)物為原料合 成的。

8、但合成這些次 級代謝產(chǎn)物的起始物 的數(shù)量是有限的。構(gòu)建單位堿基及其衍生物草莽酸及其衍生物吩惡嗪酮產(chǎn)物合成后的修飾氨生基物酸合及成其過衍程生：物糖及氨基糖聚構(gòu)酮建體單及位其的衍合生成物甲羥戊酸及其衍生物 構(gòu)建單位的連接環(huán)多醇和氨基環(huán)多醇第二節(jié)次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位與合成途徑次級代謝產(chǎn)物是以 初級代謝產(chǎn)物或其中 間代謝產(chǎn)物為原料合 成的。但合成這些次 級代謝產(chǎn)物的起始物 的數(shù)量是有限的。構(gòu)建單位產(chǎn)物合成后的修飾生物合成過程：構(gòu)建單位的合成構(gòu)建單位的連接第二節(jié)次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位與合成途徑氨基酸及其衍生物天然氨基酸合成的中 間產(chǎn)物 鳥氨酸-氨基己二酸D-氨基酸非天然氨基酸N-甲基氨基酸-鳥氨酸代表

9、產(chǎn)物：肽類抗生素，如達托霉素，萬古霉素第二節(jié)次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位與合成途徑糖及氨基糖代表產(chǎn)物：氨基糖苷類抗生素，如鏈霉素， 大環(huán)內(nèi)脂類抗生素前體：葡萄糖和戊糖葡 萄 糖異構(gòu)化氨基化脫氧碳原子重排氧化還原or脫羧各種糖類構(gòu)建單位葡萄糖活化成己酮糖將谷氨酰胺或谷氨酸的氨 基轉(zhuǎn)移到己酮糖分子上第二節(jié)次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位與合成途徑聚酮體及其衍生物乙酸+丙酸+丁酸+某些短鏈脂肪酸羧基轉(zhuǎn)化為酮基聚酮合酶 縮合反應(yīng)產(chǎn)物中碳鏈不斷延長不斷縮合酮基增多聚酮體途徑或多聚乙酰途徑稱為第二節(jié)次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位與合成途徑聚酮體及其衍生物乙酰輔酶A丙酰輔酶A丁酰輔酶A。起 始 單 位延 伸 單 位丙二酰輔酶A甲基

10、丙二酰輔酶A乙基丙二酰輔酶A。聚 酮 體 鏈 合 成單一構(gòu)建單位縮合幾種構(gòu)建單位交叉縮附著膜表面上完成縮合4-19個構(gòu)建單位組成還 原 與 脫 水完全還原反應(yīng)不完全還原反應(yīng)還原位點不同重復脫水環(huán)化作用第二節(jié)次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位與合成途徑聚酮體及其衍生物乙酰輔酶A糖、脂肪分解代謝琥珀酰輔酶A轉(zhuǎn)化 奇數(shù)脂肪酸降解 支鏈氨基酸降解丙酰輔酶A+丙酰輔酶A分解代謝乙酰輔酶A丁酰輔酶A起 始 單 位第二節(jié)次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位與合成途徑聚酮體及其衍生物 延伸 單 位乙酰輔酶A+ATP + CO2 + H2O乙酰輔酶A羧化酶丙二酰輔酶A + ADP+Pi丙酰輔酶A+ATP + CO2 + H2O丙酰輔酶A

11、羧化酶甲基丙二酰輔酶A + ADP+ Pi第二節(jié)次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位與合成途徑聚酮體及其衍生物 延伸 單 位乙酰輔酶A+ATP + CO2 + H2O乙酰輔酶A羧化酶丙二酰輔酶A + ADP+Pi丙酰輔酶A+草酰乙酸羧基轉(zhuǎn)移酶甲基丙二酰輔酶A + 丙酮酸第二節(jié)次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位與合成途徑聚酮體及其衍生物聚 酮 體 鏈 合 成丙二酰輔酶A乙酰輔酶A起始單位延伸單位不同聚酮體和脂肪酸聚酮體脂肪酸 合成酶合成酶第二節(jié)次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位與合成途徑聚酮體及其衍生物 聚酮 體鏈 合 成起始單位延伸單位乙酰輔酶A丙二酰輔酶A聚酮體脂肪酸 合成酶合成酶不同聚酮體和脂肪酸聚酮體產(chǎn)物與脂肪酸的生物合成過

12、程6個酶域： MT/AT-?；D(zhuǎn)移酶ACP-?；d體蛋白KS-酮酰合成酶必須，完成小分子脂肪酸縮合反應(yīng)第二節(jié)次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位與合成途徑聚酮體及其衍生物 聚酮 體鏈 合 成起始單位延伸單位乙酰輔酶A丙二酰輔酶A聚酮體脂肪酸 合成酶合成酶不同聚酮體和脂肪酸聚酮體產(chǎn)物與脂肪酸的生物合成過程6個酶域： KR-酮基還原酶：催化酮基還原成羥基 DH-脫水酶：催化羥基脫水形成烯基ER-烯酰還原酶：催化烯基還原成飽和脂肪鏈非 必 須第二節(jié)次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位與合成途徑聚酮體及其衍生物 聚酮 體 鏈合 成起始單位延伸單位乙酰輔酶A丙二酰輔酶A聚酮體脂肪酸 合成酶合成酶不同聚酮體和脂肪酸聚酮體產(chǎn)物與脂肪酸

13、的生物合成過程6個酶域： KR-酮基還原酶：催化酮基還原成羥基 DH-脫水酶：催化羥基脫水形成烯基ER-烯酰還原酶：催化烯基還原成飽和脂肪鏈非 必 須缺少KR、DH、ER三種酶仍可合成簡單聚酮體不完全還原反應(yīng)第二節(jié)次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位與合成途徑聚酮體及其衍生物 聚酮 體 鏈合 成起始單位延伸單位乙酰輔酶A丙二酰輔酶A聚酮體脂肪酸 合成酶合成酶不同聚酮體和脂肪酸聚酮體產(chǎn)物與脂肪酸的生物合成過程6個酶域： KR-酮基還原酶：催化酮基還原成羥基 DH-脫水酶：催化羥基脫水形成烯基ER-烯酰還原酶：催化烯基還原成飽和脂肪鏈非 必 須缺少DH、ER產(chǎn)物含有羥基第二節(jié)次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位與合成途徑聚酮

14、體及其衍生物還 原 與 脫 水聚酮體還原含羥基脫水含烯基 化合物化合物長鏈飽和 脂肪酸芳香化合物（四環(huán)素類、蒽環(huán)類抗生素）大環(huán)內(nèi)脂類抗生素還原甲羥戊酸及其衍生物第二節(jié)次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位與合成途徑全稱：3-甲基-3,5-二羥基戊酸磷酸化、脫水、脫羧異戊二烯焦磷酸不同數(shù)量單元組合形成各種代謝產(chǎn)物乙酸縮 合而成赤霉素類胡蘿卜素赤酶烷環(huán)多醇和氨基環(huán)多醇第二節(jié)次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位與合成途徑帶有羥基的環(huán)碳化合物環(huán)多醇分子中的一個或 多個羥基被氨基取代氨基環(huán)醇類抗 生素中最常見 的環(huán)多醇部分 由葡萄糖衍生 出來第二節(jié)次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位與合成途徑堿基及其衍生物正常核酸嘌呤堿基和嘧啶堿基，或由合成核酸

15、的嘌 呤和嘧啶堿基經(jīng)過化學修飾而形成的非核酸嘌呤堿 基，均可作為核酸與核苷類藥物的構(gòu)建單位。腺嘌呤核苷酸直接被 產(chǎn)生菌作為前體并入 嘌呤毒素分子中第二節(jié)次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位與合成途徑莽草酸及其衍生物許多芳香族化合物的前體葡萄糖如芳香氨基酸、肉桂酸、多酚類化合物合成時有一段相同途徑 草莽酸途徑第二節(jié)次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位與合成途徑許多芳香族化合物的前體葡萄糖如芳香氨基酸、肉桂酸、多酚類化合物合成時有一段相同途徑 草莽酸途徑吩嗪骨架芳香環(huán)莽草酸及其衍生物莽草酸 途徑芳香成分芳香成分圖 由芳香中間體合成的抗生素和其他次級代謝物第二節(jié)次級代謝產(chǎn)物的構(gòu)建單位與合成途徑吩噁嗪酮構(gòu)成某些次級代謝產(chǎn)物的基本

16、結(jié)構(gòu)代表產(chǎn)物：放線菌素合成前體：色氨酸、其他一些代謝物第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控微生物對次級代謝活動的調(diào)控調(diào)節(jié)酶的合成量， 是一種“粗調(diào)”。酶合成調(diào)節(jié)酶活力調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)已有酶的活 力， 是一種“ 細 調(diào)”。通過對自身系統(tǒng)的粗調(diào)和細調(diào)從而達到最佳調(diào)節(jié)效果第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控酶合成的誘導調(diào)節(jié)次級代謝產(chǎn)物合成途徑中的某些酶是誘導酶。需要在底物（ 或底物的結(jié)構(gòu)類似物） 的誘導 作用下才能產(chǎn)生?？敲顾?乙酰轉(zhuǎn)移酶6-氨基葡萄糖-2-脫氧鏈霉胺蛋氨酸異青霉素N合成酶等誘導誘導第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控反饋調(diào)節(jié)自身代謝產(chǎn) 物反饋調(diào)節(jié)前體物的 反饋調(diào)節(jié)支路

17、產(chǎn)物的 反饋調(diào)節(jié)第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控指 次 級 代 謝 產(chǎn) 物（如青霉素等）能夠 抑制或阻遏其自身生 物合成酶的調(diào)節(jié)作用。自身代謝產(chǎn)物的反饋調(diào)節(jié)自身代謝產(chǎn)物的反饋調(diào)節(jié)卡氯那霉霉素素N- 乙?？敲?素?；D(zhuǎn)移酶反饋抑制芳香胺合成酶的合成第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控不會過量積累次級代謝產(chǎn)物而影響其生產(chǎn)能力抑制抗生素自身合成需要較高濃度抗生素可以通過提高對自身產(chǎn)物的抗性來提高產(chǎn)量自身代謝產(chǎn)物的反饋調(diào)節(jié)低高產(chǎn)菌株第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控前體物的反饋調(diào)節(jié)前體指能夠直接被菌體 用來合成代謝產(chǎn)物而 自身的分子結(jié)構(gòu)沒有 顯著改變的物質(zhì)。L-氨基己二酸L-半胱氨酸L-纈氨酸青霉 素 合

18、 成 起 始 單 位第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控支路產(chǎn)物的反饋調(diào)節(jié)分叉中間體在微生物代謝過程 中，一些中間代謝產(chǎn) 物既可以被微生物用 來合成初級代謝產(chǎn)物， 也可以被用來合成次 級代謝產(chǎn)物。分叉中間體的支路產(chǎn)物 往往具有反饋調(diào)節(jié)作用第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控支路產(chǎn)物的反饋調(diào)節(jié)級代謝產(chǎn)物。分叉中間體在微生物代謝過程 中，一些中間代謝產(chǎn) 物既可以被微生物用 來合成初級代謝產(chǎn)物， 也可以被用來合成次初級代謝產(chǎn)物次級代謝產(chǎn)物代謝出現(xiàn)分支反 反 饋 饋 抑 阻 制 遏 - 酮戊二酸+ 乙酰輔酶 A高檸檬酸合成酶 高檸檬酸 - 酮己二酸 - 氨基己二酸 酵母氨酸 賴氨酸 - AAA - C y s

19、 - V a l ( A C V 三肽 )青霉素 G異青霉素 N6 - A P A合成速率高異檸檬酸 合成量草酰戊二酸 使青霉素G產(chǎn)量第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控磷酸鹽調(diào)節(jié)在抗生素等多種 次級代謝產(chǎn)物合成中， 高濃度磷酸鹽表現(xiàn)出 較強的抑制作用。磷酸鹽調(diào)節(jié)微生物生長必須的營養(yǎng)成分0.3-300mmol/L10mmol/L支持大多數(shù)微生物生長抑制或阻礙 許多次級代 謝產(chǎn)物合成一些次級代謝產(chǎn)物 生物合成限制因素第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控ATP的調(diào)節(jié)作用對次級代謝產(chǎn)物合成酶的調(diào)節(jié)促進初級代謝，抑制菌體的次 級代謝抑制次級代謝產(chǎn)物前體的生物 合成抑制磷酸酯酶的活性磷酸鹽調(diào)節(jié) 作用的機制第三節(jié)

20、次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控促進初級代謝，抑制菌體的次級代謝微生物代 謝過程中第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控灰色鏈 霉菌合成殺假絲菌素5mmol/L磷酸鹽需氧量，抗生素合成停止DNA、RNA、蛋白質(zhì)合成速率恢復磷酸鹽耗盡呼吸強度 DNA合成 RNA合成 蛋白質(zhì)合成降到較低水平抗生素合成開始第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控磷酸鹽抑制次級代謝產(chǎn)物前體的生物合成衍生肌醇（前體）合成葡萄糖6-磷酸葡萄糖環(huán)鏈霉胍（亞單位）鏈霉素化醛縮酶過量磷酸鹽使焦磷酸濃度第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控磷酸鹽抑制磷酸酯酶的活性鏈霉素合成途徑中有 三步是在磷酸酯酶作 用下的去磷酸反應(yīng)受磷酸鹽調(diào)節(jié)無生物活性的鏈 霉素磷酸

21、酯鏈霉素+磷酸水解磷酸酯酶抑制 高濃度磷酸鹽第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控AT P 的調(diào)節(jié)作用ATP水平調(diào)節(jié)四環(huán)素合成丙二酰輔酶A（合成前體）兩條合成途徑第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控葡萄糖磷酸烯醇式丙酮酸丙酮酸草酰乙酸磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶丙二酰輔酶A乙酰輔酶A乙酰輔酶A羧化酶ATP+CO2ADP甲基丙二酰輔酶A丙酮酸羧基轉(zhuǎn)移酶NAD+CoANADH+CO2丙二酰輔酶AAT P 的調(diào)節(jié)作用菌 體 生 長 旺 盛 期 活 性 高四 環(huán) 素 合 成 期 活性高第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控AT P 的調(diào)節(jié)作用葡萄糖磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶草酰乙酸甲基丙二酰輔酶A丙酮酸羧基轉(zhuǎn)移

22、酶NAD+CoANADH+CO2丙二酰輔酶A四 環(huán) 素 合 成 期 活性高四環(huán)素合成期：提供丙二酰輔酶A促進四環(huán)素合成第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控葡萄糖磷酸烯醇式丙酮酸草酰乙酸磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶甲基丙二酰輔酶A丙酮酸羧基轉(zhuǎn)移酶NAD+CoANADH+CO2丙二酰輔酶AAT P 的調(diào)節(jié)作用過量磷酸 鹽/ATP生成量第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控葡萄糖磷酸烯醇式丙酮酸草酰乙酸磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶甲基丙二酰輔酶A丙酮酸羧基轉(zhuǎn)移酶NAD+CoANADH+CO2丙二酰輔酶AAT P 的調(diào)節(jié)作用檸檬酸合成酶反饋抑制過量ATP檸檬酸、異檸檬酸合成降低對草酰乙酸脫 羧酶的激活作用生成量第三節(jié)次級代

23、謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控磷酸鹽對次級代謝產(chǎn)物合成酶的調(diào)節(jié)表現(xiàn)在兩種不同的水平上作用于生物合成酶的基因，對生物合成酶基因的 表達起負調(diào)節(jié)作用，即阻遏其生物合成酶的轉(zhuǎn)錄。磷酸鹽對易產(chǎn)生的酶的活性也有調(diào)節(jié)作用。第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控指易被菌體迅 速利用的碳源及其 降解產(chǎn)物對其他代 謝途徑酶的調(diào)節(jié)。碳分解產(chǎn)物調(diào)節(jié)例如：葡萄糖有利于菌體生長繁殖抑制青霉素合成有利于 乳糖葡萄糖效應(yīng)第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控碳分解產(chǎn)物調(diào)節(jié)指易被菌體迅 速利用的碳源及其 降解產(chǎn)物對其他代 謝途徑酶的調(diào)節(jié)。鏈霉素發(fā)酵副產(chǎn)物甘露糖鏈霉素甘露糖水解苷酶鏈霉素+甘露糖產(chǎn)量下降葡萄糖濃度10mg/mL抑制 合成碳分解產(chǎn)物調(diào)節(jié)注意：一般次級代謝產(chǎn)物的生物合成是在葡萄糖等速 效碳源被消耗到一定濃度才開始。當培養(yǎng)基中含有兩種以上碳源時，產(chǎn)生菌首先 利用葡萄糖，消耗完后再利用其他碳源。第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控第三節(jié)次級代謝產(chǎn)物生物合成的調(diào)控氮分解產(chǎn)物調(diào)節(jié)發(fā)酵培養(yǎng)基簡