臨床和實驗藥理學和生理學

1、臨床和實驗藥理學和生理學（2006） 33, 685 -689布萊克威爾出版亞洲原創(chuàng)文章 LPS對非索非那定配置Y通等人的影響。在大鼠非索非那定的配置變更 離體肝臟注射 細菌脂多糖Yen Tong 茹紅章，蘇翁 NT NGO 和 Andrew K Davey我院藥學和醫(yī)學科學，南澳大利亞大學學院市 東校區(qū)，阿德萊德、南澳大利亞、澳大利亞 總結1。本研究的目的是審查的影響 細菌脂多糖（LPS）的配置有機陰離子轉運多肽和P-糖蛋白 在大鼠離體肝基質。2。雄性Sprague Dawley大鼠隨機分為四組。 三組1,2.5或5毫克/公斤，腹腔注射,Escherichia 在無菌生理鹽水colilps。

2、第四組獲得了一個等 價物。無菌生理鹽水腹腔注射治療二十四小時后的體 積，大鼠麻醉后，肝臟隔離灌注在一個循環(huán)系統(tǒng)的2000納克/毫升的濃度鹽酸 非索非那定。灌流液和膽汁標本60分鐘，肝臟是在灌注結束收集。采用高效液相色譜法測定鹽酸非索非那定的濃 度。非索非那定的藥代動力學參數(shù)，最終肝灌 流液（L P）和膽汁：肝臟（BL）測定濃度比。三.注射LPS改變非肝配置。最顯著的變化，在 5 mg/kg LPS組。值得注意的是，從灌流液清除率（CL）和 成膽汁（CLB； 5.90.6 和 1.240.20 毫升/分鐘， 分別），L： P （4411 ）和 B： L （172）均降低（P 0.05）在這組與對

3、照組相比（CL 101.1毫升/分鐘； clb2.70.5 毫升/分鐘；L： P 8714； B：我 30 4）。4?？傊?，CL和clbwere減少后處理 與LPS的方式下調一致 淚小管和正弦運輸。關鍵詞：非索非那定，離體肝、有機 陰離子轉運多肽、糖蛋白、鼠。簡介它是建立在一個創(chuàng)傷的細胞因子反應 或微生物的侮辱可以改變一系列的 drugmetabolising酶的表達，特別是細胞色素P450 （CYP450）家庭。在許多炎癥反應為特征的疾病中，這些酶活性 的變化會影響血漿。藥物濃度，可能導致嚴重的臨床后果。轉運蛋白轉運的化合物如糖，膽固醇和膽鹽，金屬離子在內、外膜，這樣，是正常的自我平衡機制的

4、關鍵。3除了其穩(wěn)態(tài)的作用，一些轉運控制各種物質進出細胞的運動。5-10因此，這取決于他們身體內的表達，轉運蛋白可以調節(jié)底物的通道，包括治療藥物，在某些脆弱的器官（腦、睪丸、胎 盤）或提高其從體內消除（腎、肝、腸）。證據的關鍵藥物轉運蛋白可能受以類似的方式對細胞因子開始出現(xiàn)，與潛在的，這樣的變化可能會對吸收的影響， 藥物的分布與消除。腸細胞對比在表達的外排轉運蛋白P-糖蛋白的變化（P-糖蛋白；在人類和mdr1a和mdr1b MDR1編碼嚙齒類動物），已經注意到在體內vitrofollowing 曝光細菌內毒素（LPS ）或細胞因子。11它已經表明，MDR1表達上調在Caco-2細胞暴 露促炎細胞

5、因子，十二而LPS處理的大鼠，多藥耐藥基因及其抑制。十一在大腦中，多藥耐藥基因及其表達下調在中樞 神經系統(tǒng)（CNS）炎癥，有可能增加跨越血腦-底物的訪問屏障。十三多個轉運蛋白的轉錄是眾所周知的 在急性炎癥的肝臟中的變化。14 - 17轉錄mdrla通常是在急性炎癥減輕，但Mdrlb 可以減少16或增加。 十四 轉運以外P-gp已研究很少，但外排轉運，包括多藥耐藥蛋白（MRP2、MRP3, MRP6） 和膽鹽輸出泵，以及攝取蛋白質，包括 有機陰離子轉運多肽（OATP 1, 2和4）,鈉/ 牛磺膽酸鈉cotransporting多肽（NTCP），有機 陽離子轉運蛋白（10月1日）和有機陰離子轉運蛋

6、白 （燕麥3），有被證明是下調的。14、17與此相反，MRP1，MRP3已顯示出增加。十四盡管有證據表明，一些轉運 受炎癥，大部分的研究都集中在P-gp。可以推測，由于P-gp的活性變化 細胞因子轉運以外P-gp的研究較少，但外排轉運蛋白，包括多藥耐藥蛋白（MRP2、MRP3，MRP6） 和膽汁鹽輸出泵，以及攝取蛋白質，包括 有機陰離子轉運多肽（OATP 1, 2和4）,鈉/ ?；悄懰徕ccotransporting多肽（NTCP），有機 陽離子轉運蛋白（10月1日）和有機陰離子轉運蛋白 （燕麥3）被證明是下調的。14、17與此相反，MRP1，MRP3已顯示出增加。十四盡管有證據表明，一些轉運

7、受炎癥，大部分的研究都集中在P-gp。可以推測，由于P-gp的活性變化 細胞因子會導致其底物藥物配置改變 十八和這已經在佐劑性關節(jié)炎大鼠肝臟表現(xiàn)。十九然而，需要記住的是，轉運蛋白常常協(xié)同作用 于外排藥物。例如，肝細胞膜，促進運動的正弦底物進入細胞，在那里他們被代謝或排泄 通過位于細胞膜外排轉運到膽汁。20,21因此，很明顯，該藥物是一個基板對應：Andrew K Davey Sansom學院、藥學院 科學和醫(yī)學，南澳大利亞大學，市東校區(qū)，GPO 框2471，阿德萊德，SA 5000，澳大利亞。電子 由E件： HYPERLINK mailto:andrew.davey.au andrew.dav

8、ey.au2005年11月8日收到；2006年1月3日修訂；1月17日接受2006。2006作者學報編輯2006布萊克威爾出版亞洲有限公司686 Y 等。2006作者學報編輯2006布萊克威爾出版亞洲有限公司 攝取和外排轉運，減少藥物清除率無論是抑制攝取轉運，抑制外排轉運，或兩者 的組合。最近的在使用不同模型的體內研究表明，炎癥 后者就是這種情況。22、23然而，炎癥反應與許多系統(tǒng)的生理變化有關。 影響肝、腎清除率的潛在因素，無關轉運活性。采用離體肝（IPL）系統(tǒng)、米爾恩等人。 表明，選擇性抑制P-gp或OATP引起的 減少膽道清除（CLB）非索非那定。二十四使用該模型，值得注意的是，當P-g

9、p抑制，肝臟灌流液 濃度比（L，P）保持不變，而有一個 膽汁與肝臟濃度比值顯著降低（b： L）。二十四相反，當Oatp被抑制，沒有意義改變B： L,但L P明顯減少。因此，通過 使用IPL,應該有可能闡明是否肝臟。一種藥物，如非索非那定，由前降低 炎癥的侮辱，如果是這樣的話，無論是正弦或 小管轉運機制主要是負責減少改變 在間隙。此外，因為它可以保持一個固定的 通過肝灌流液流量，得到的結果IPL不太可能被生理變化所迷惑。這是與內毒素血癥。因此，本研究的目的是確定如何清除模型OATP / P-gp底物非索非那定的影響 大鼠注射不同劑量的IPL 24 h后從這一點，確定可能的機制間隙變化。方法化學制

10、品鹽酸非索非那定是一個從Hoechst瑪麗恩Roussel 禮品（Bridgewater,NJ,美國）。紅細胞游離克雷布斯-亨氏碳酸氫 鹽緩沖液，含葡萄糖（16.5 mmol/L ）和?；悄懰徕c（8.33pmol/L）被用作灌注介質。制備的所有化學品灌注介質為分析級，用作商業(yè)供應。Acetonitrile（BDH, Poole，英國），磷酸二氫鉀正磷酸鹽 （AR級；Ajax的化學品，奧本，新南威爾士州， 澳大利亞）的需要水用于高效液相色譜。實驗設計十六只雄性Sprague Dawley大鼠（250 - 350克） 從動物資源中心（吉爾斯平原，沙縣，澳大利亞）。 動物飼養(yǎng)分別在受控環(huán)境下的塑料籠

11、子里；黑暗循環(huán)，溫度范圍20 - 22 C，免費獲得食物 和水。在本研究中對老鼠的倫理認可是從醫(yī)學與獸醫(yī)科學研究所（IMVS）動物倫理 委員會（阿德萊德，沙縣，澳大利亞）。大鼠隨機分為三個處理組和1個對照組（n = 4 每組）。治療大鼠給予5，2.5或1毫克/公斤， 腹腔注射大腸colilps （0127： B8；西格瑪，圣 路易斯，穆村，美國）溶解無菌鹽水。對照組注射等體積的無菌生理鹽水（1毫升/千克）。注射LPS后二十四小時，大鼠麻醉60 mg/kg戊巴比妥鈉（戊巴比妥鈉；60毫克/ 毫升；勃林格殷格翰，北岸，新南威爾士州， 澳大利亞）和肝灌流描述以前。二十四簡而言之，膽管、肝門靜脈和下腔

12、靜脈空心和肝臟灌流速度在30毫升/分鐘的平衡時間為15分鐘。空白液和膽汁收集流出液 在此期間確認的可行性肝臟。在灌注，灌注液保持在pH值范圍 之間的7.35和7.45，獲得源源不斷的氧氣通過 流入高（95% O2 / 5%2）。一旦肝臟平衡，灌注是一個單向灌流從切換到250毫升循環(huán)灌流介 質（PM）含有2000毫微克/毫升，非索非那定。 在此期間，下午添加牛磺膽酸鈉（15pmol / h）。 肝臟的活力是全程監(jiān)控每一個人 通過評估耗氧灌流實驗，膽汁流量（ 5p升/分鐘）和灌流液的pH值。肝臟允許 的條件活力和完整性：流入時氧消耗250 - 350% （18-24毫克/毫升）和7.35 -流入

13、時pH值7.45。流出下午離開肝臟需要具備80個- 120%氧飽和度（6-8毫克/毫升）和pH范圍在7.20和7.35之 間。肝臟進行檢查在灌注過程的最后和結束時，確保它們有一致 的粉紅色-棕色。在色彩一致性的缺乏是一個跡 象氧氣不足使肝臟和腦灌注不足通過肝臟。 任何不符合這些標準的肝臟被排除在研究之 外。灌流液樣品（1毫升）的循環(huán)水庫收集在 0, 1, 3，5, 10, 15，20, 25, 30，40, 50 和 60 分 鐘膽汁標本在10分鐘的時間間隔超過60分鐘灌注期間。 在結束時灌注，肝收集和權衡。所有樣品都存放在20 C直到分析。樣品分析高效液相色譜法與紫外檢測測量在灌流液和膽汁非

14、索非那定的濃度。高效液相 色譜系統(tǒng)包括一系列1100自動進樣器,1100等度泵,1100 變波長檢測器（休利特帕卡德,Boeblingen,德國）， 一個cr6a色譜儀組件集成（島津，京都，日本）， 鉑 EPS C18（100a5u,250毫米/ 4.6毫米，批號26 / 152 / 2）柱和 c18precolumn （該Deerfield、IL、美國的同事,）。檢測器波長設置 為225納米。，流動相為0.024 mol/L磷酸二氫鉀正磷酸鹽：在比58的乙腈：42； pH值調整到3.6，用0.1 mol/L正磷酸。在這些非索非那定的保留時間條件被認為是約12分鐘的標準曲線，用100p 克/毫

15、升稀釋原液空白非索非那定了灌流液的濃度范圍在0.02 - 2.5等分的p克/毫 升。標準曲線的濃度被存放在-20 C為使用在 分析過程。樣品（標準曲線，灌流液和膽汁） 解凍，旋渦混合，離心1000 gbefore分析。注射量 100pL；灌流液樣品稀釋膽汁樣品； 1用空白稀釋灌注介質從每個IPL可獲得500 程序。肝臟是在同等體積的水的均質化，0.70毫升 勻漿然后加入0.70 mL乙腈的混合物 然后離心30 min 1500加夫特被渦旋2分鐘。 上清液通過0.45pM注射器過濾器然后100pL 濾波注射到高效液相色譜中。制備肝標準曲線 以肝與空白灌注介質灌注；濃度為標準曲線的范圍從2到10p

16、克/毫升鹽酸非索非 那定；質量控制制備濃度為3和6p克/毫升鹽酸非索非那定。 內和日間的精度為97 - 107% （n = 6）和90 - 107% （n = 12），分別；資格限為 20 ng/ml。 藥代動力學與統(tǒng)計分析對數(shù)據進行統(tǒng)計分析，使用的藥代動力學和 WinNonLin （pharsight 公司，卡里，NC，美國）。 在60分鐘的灌流液中鹽酸非索非那定的濃度來 計算的間隙灌流液（CL），曲線下面積60 min灌注期間（AUC0-60），AUC0-g和消除速率常數(shù)（k）使用非房室靜脈注 射模型。非索非那定的最終濃度在肝臟， 灌流液和膽汁用來計算B： L和L： P. Biliary過

17、 關被分泌到非索非那定的累積量確定 影響LPS對非索非那定的性格6872006作者學報編輯2006布萊克威爾出版亞洲有限公司 膽汁（AE）除以AUC0-60。三組各參數(shù)LPS處理與利用anovawith Tukey控制相比 事后測試。皮爾森相關系數(shù)測定的影響LPS對藥物動力學參數(shù)的影響。PW0.05被認為 統(tǒng)計學意義。結果在灌注過程中，肝臟的活力通過監(jiān)測氧的消耗 證實，膽汁流量和灌流液的pH值。值得注意的 是，15分鐘的平衡期在LPS處理的動物膽汁流量趨于低開始上升 在這段時間內，5p升/分鐘。肝臟60分鐘以上 灌流與非索非那定，膽汁流量大于 5p升/分鐘的所有動物均無顯著差異1者之間的膽汁流

18、量，2.5和5 mg/kg LPS處理 對照組在這段時間內，與四的平均膽汁流動5.61 土組 0.59、5.390.47, 5.49 0.48 和 5.58 0.61 土土p升/分鐘，分別。各組間無差異。 在任何其他肝活性參數(shù)。圖1顯示了非灌流液中的濃度 四組大鼠在IPL期間。很明顯，肝臟是由 給予生理鹽水以前最快的非索非那定大鼠 清除從灌流組LPS相比。雖然非索非那定-時間分布從1和2.5毫克/公 斤LPS組與對照組的差異較小，5毫克/公斤LPS組從明顯不同對照組。這是圖2中也很明顯，在量的非索非那定 膽汁排泄到超過60分鐘灌注最高控制 動物和顯著低于5毫克/公斤LPS組， 與其他兩個LPS

19、組顯示減少非索非那定的排泄，沒有顯著不同的， 對照組。主要藥動學參數(shù)列于表1。 從灌流液的清除率下降，導致較低的值K和AUC增加，LPS處理組。那里 在Ae和其他相應減少。兩者：L和B： L 較低的LPS處理組比對照組。有一個LPS劑量和顯著的相關性 在降低相關的所有的藥代動力學參數(shù)變化 非索非那定的間隙。在5 mg / kg LPS組，所有 相關參數(shù)的改變非索非那定間隙明顯 與控制值不同。然而，在1和2.5毫克/公斤 LPS組比較差異無統(tǒng)計學意義 與對照組相比（見表1）。討論一種藥物的清除是一系列的生理依賴性 因素.這些因素可能包括內在的酶和/或轉運活 性，競爭性抑制劑的存在，血漿蛋白。不同

20、的脂多糖處理對大鼠非索非那定的藥代動 力學參數(shù)的影響表1離體肝治療K（/ min）-AUC0 60（pg.min / ml）氯（毫升/分鐘）CLB（毫升/分鐘）AE（pg） L P B L生理鹽水 0.042 0.001 46 362 4872 10 1 2.7 土土 0.5 123 14 87 14 304脂多糖1 毫克/公斤 0.035 0.006 48 918 2385 8.9 0.8 2.2 0.5 106 24 8433 20 22.5 毫克 / 公斤 0.035 0.004 51 431 2596 8.60.7 2.1 0.3 109 14 6114 27 95 毫克/公斤 0.0

21、25 0.006X65 307 4439X5.9 土 0.6X1.2 0.2X8111 * 44 11 * 2 * 17 數(shù)據為平均數(shù)SD （n=4）。* P0.05與生理鹽 水組相比（方差分析）。我：P,肝灌流液的濃度比；B： 1、膽肝濃度比； CL, CLB，從灌流液和膽汁清除，分別；AE,排泄到膽汁非索非那定的累積量；AUC0 60，曲線下面積為60 min灌注期。圖1濃度時間曲線的非索非那定-在灌流液與 生理鹽水組大鼠的離體肝臟灌注之前在（）1 （）, 2.5 （）或5毫克/公斤（脂多糖，i.p.） 圖2累積量的分泌到膽汁中鹽酸非索非那定 與生理鹽水組大鼠肝臟灌注（以前）或1 （2.5

22、），（）或5毫克/公斤（脂多糖，i.p.）688 Y 等。2006作者學報編輯2006布萊克威爾出版亞洲有限公司 結合，血液流到結算的器官，如腎臟 清除藥物、尿ph值和流速。疾病有能力的地方 改變一個或更多的這些生理變量，有 藥物的清除可能導致改變的潛力，在療效或藥物毒性的變化。情況就是這樣。 無論是藥物是用來治療疾病本身或合并癥。嚴 重的炎癥或免疫反應過程中，如通過注射內毒素引起的，有可能是重要的心血管變化影響血管 滲透，血壓和血流量的結算機構， 以及在血漿蛋白的變化。二十五這些影響有可能影響藥代動力學參數(shù)。沿著 這一點，它越來越成為公認的炎癥可 影響藥物轉運蛋白的調節(jié)，這可能是一個 在改變

23、藥物的藥代動力學的重要機制 炎性疾病患者。事實上，眾多的轉運，以及藥物代謝 酶，在炎癥反應開始后下調，可能很難解釋其 中的哪一種。機制是負責觀察對藥物的處置的任何改變。事 實上，有一個缺乏研究，實際上 試圖與轉運蛋白mRNA的變化改變藥物 性情一個選項，可以用來嘗試識別 運輸是負責減少間隙管理非常特殊的轉運蛋白的底物或抑制劑。使用此 的方法，Goralski等人。結論：肝功能下調 小管mdr1a而不是正弦Oatp2負責減少膽汁排泄地高辛vivofollowing炎癥在中樞 神經系統(tǒng)。十三然而，這些作者沒有確定的吸收轉運下調的可 能性比其他膜可能在觀察到的反應中起作用。最近的體內研究支持的建議，

24、炎癥 侮辱可以在膽道間隙通過一個組合的影響 減少肝臟攝取和外排機制。22、23結果目前的研究證實，炎癥損傷可導致 降低膽道清除轉運底物。此外， IPL模型有許多優(yōu)點，有助于闡明 這可能會受到各種因素的貢獻作用。雖然 IPL比使用肝細胞模型研究轉運蛋白活性變化 更具生理意義，它具有優(yōu)勢。在vivomodels，它是不太可能的因素的影響 降低血壓和心率，這可能導致大大減少一些藥物的清除率，特別是高提取率 的藥物。同樣，在血漿蛋白是典型的急性時相反應。 血漿蛋白水平的改變可以導致總的變化 這是高度結合的藥物清除，甚至在沒有任何 影響藥物代謝酶和轉運體。與IPL 技術，每個肝灌注在一個恒定的30毫升/

25、分鐘的 速度，這大大減少了 LPS或細胞因子誘導的心血管改 變對肝清除率的影響，而且沒有蛋白質。在灌流液可能對間隙的影響。在 此外，分布容積（Vd）,因此，可以 由血管通透性變化的影響，流體的變化和改變 蛋白結合使用在vivomodel。使用IPL等因素 大大減少。肝外間隙的影響， 水合狀態(tài)和炎癥介質或其他水平 可能競爭轉運蛋白的內源性物質 也避免與IPL。因此，使用IPL,肝外 條件是規(guī)范化治療組和任何之間 在間隙的變化更可能是由于改建 在轉運蛋白的活性，而不是其他生理因素。 進行IPL時，肝存活率的監(jiān)測 通過各種手段很重要。特別是低膽汁流量（即V 5pL/mi n）可以是一些潛在的指示 的

26、問題，包括不充分的灌注，肝臟損害時 手術（如通過缺氧）或膽汁位置不正確 套管。然而，它也被稱為內毒素血癥可降低 膽汁流量，已被歸因于膽鹽的作用 轉運蛋白。二十六這可能會導致問題使用IPL時 探討膽道清除內毒素注射后，因為 低膽汁流量可能是LPS的管理結果 與程序相關的技術問題。如果是這樣的話 觀察到初始膽汁流速在肝臟從LPS處理 動物低（特別是在5毫克/公斤，LPS組）。 然而，當肝臟灌注15 min為允許 平衡期，膽汁流量增加5以上p升/分鐘。 一個可能的解釋就是老鼠，因此肝臟， 在手術前進行脫水，從而影響膽汁流量，但 一旦灌注開始肝能補充水分和， 因此，膽汁流量增加。這個假設是符合的。 觀

27、察體重可達10%通常是出現(xiàn)在lpstreated鼠。 另外，在灌注液中的牛磺膽酸鈉 可能刺激膽汁流動。無論什么機制，非索非那 定配置LPS和控制之間的差異 在當時沒有得到動物的差異 組間膽汁流率。這表明減少 非索非那定的間隙是特異性下調的結果 轉運蛋白而不是肝功能的一個更一般的還原。 再次，這提供了一個優(yōu)勢，在vivomodels，哪 里一個動物的一般健康狀況有顯著的潛力 影響氯，使其難以闡明的意義 轉運蛋白表達下調。在L的減少：P和B：我比的測定 作為本研究的一部分建議的下調 淚小管和正弦運輸是負責觀察 間隙減小。l減少P與表面活性的抑制作用一致, 而減少了 B：我是一致的 降低P-gp的活

28、性二十四并與表達降低線 這些轉運蛋白LPS管理報告 其他研究人員。14 - 17從上面的，很明顯，內毒素血癥可以減少肝非索非那定間隙由于減少在淚小管（即P-gp）和正弦（即OATP）運輸。 Fexofenadine被選為模型藥物，因為它是不代謝 在很大程度上，先前證明在肝膽管清除的研究 中是有用的。所獲得的結果 目前的研究對任何藥物或代謝產物，一個是相 關的Oatp和/或P-gp的底物，通過廣泛 膽道途徑。本研究描述了在24小時后在間隙變化 LPS注射。該領域的其他工作多，以上的討論, 報告在轉運蛋白或其在mRNA的變化 發(fā)炎性侮辱的24小時。它還需要確定如何 多久轉運活動后恢復正常 最初的侮

29、辱。同樣的，大部分的工作都集中在 肝臟。進一步的研究，探討炎癥的影響 對器官如小腸藥物轉運，腎臟和大腦 是必要的。影響LPS對非索非那定的性格6892006作者學報編輯2006布萊克威爾出版亞洲有限公司 結論注射LPS引起的非索非那定間隙減少中 注射后24小時IPL。本研究表明 兩淚小管和正弦運輸原因下調 減少非肝膽清除其他可能的OATP與P-gp底物。確認作者承認的大學提供資金南澳大利亞衛(wèi)生科學研究資助計劃師。引用1。摩根等在炎癥和調節(jié)細胞色素P450 感染.藥物代謝。rev.1997； 29： 1129 - 88。2。Davey AK。細胞因子誘導的變化在藥物的臨 床意義代謝。J.藥學。實

30、踐。res.2002； 32： 147 - 52。 三.Dean M,阿蒙，Chimini G.人ATP結合盒（ABC）轉運蛋白超家族。J.脂質res.2001； 42： 1007 - 17。4。ferenci P、Zollner G、Trauner M. Hepatic 運 輸系統(tǒng)。J. Gastroenterol。hepatol.2002； 17 （增 刊）：12-S105。5。廁所，Clarke DM。壬基酚聚氧乙烯醚，但 不是壬基酚，是人類多藥耐藥性P-糖蛋白底物。生化。生物化學與生物物理進展。結果 commun.1998； 247： 478 - 80。6。欣克爾啊。藥物輸送Pglyc

31、oproteins的生理 功能。Semin。癌癥 biol.1997； 8： 161 - 70。7。迪特里希的 CG, De Waart DR, Ottenhoff R, 紹茨 ig, Elferink R.食 物 中 的 致 癌 物 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo 4,5-b吡啶 衍生的MRP2缺陷鼠的生物利用度增加。分子 藥理學。2001； 59： 974 - 80。8。Walle T.，英國運輸熟食誘變劑 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo - 4,5-b卩比啶(PhIP)在人Caco-2細胞單層的外排泵的作用。癌變1999

32、； 20： 2153 - 7。9。Borst P,艾菲任克RO。哺乳動物ABC轉運 蛋白在健康和病。Annu。Rev。biochem.2002； 71 ： 537 - 92。10。Kurelec B.的新類型的化療增敏劑的化學危 險品：多種異型生物質性。環(huán)境。健康perspect.1997； 105： 855 - 60。11。Kalitsky Szirtes J, Shayeganpour, Brocks DR, Piquette Miller M.藥物代謝酶和轉運蛋白的抑制內毒素處理大鼠腸道。藥物代謝。dispos.2004；32：20 - 7。12。博帝森PM, Olsson P,馬科。細

33、胞因子mRNA 表達的影響在腸細胞中的細胞色素P450 3A4和MDR1的表 達。J.制藥。sci.2001； 90： 638 -46。13。Goralski KB, Hartmann G, Piquette Miller M, Renton KW。在中樞神經系統(tǒng)炎癥在腦和肝中多 藥耐藥基因及其表達下調改變在 vivodisposition 地高辛。BR。J. pharmacol.2003 ； 139：35 - 48。14。Cherrington NJ, SLITT Al，李楠，克拉森 的 CD。lipopolysaccharidemediated 肝臟轉運體 mRNA表達水平在大鼠。藥物代謝。dispos.2004； 32： 734 - 41。1