07主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子mhc

1、主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子主講人：李雅林免疫學(xué)教研室（辦公樓四樓421）Tel:6222151E-mail： MHC的發(fā)現(xiàn)20世紀(jì)40年代已確定，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個(gè)基因決定。這些基因分布在不同的染色體上，分別稱H-1,H-2,H-3.其中H-2定位在17號(hào)染色體上，在排斥中起主要作用，H-2在結(jié)構(gòu)上為基因復(fù)合體，被稱為主要組織相容性復(fù)合體（ Major patibility Complex, MHC)。各種動(dòng)物都有自己的MHC小鼠的MHC稱H-2復(fù)合體，其編碼產(chǎn)物為H-2抗原/分子。人的MHC稱HLA基因復(fù)合體，其編碼產(chǎn)物為HLA分子/抗原 HLA:

2、human leucocyte antigen表位藍(lán)色：抗原提呈細(xì)胞（APC）；紅色：T細(xì)胞MHC分子處理并提呈抗原肽進(jìn)而激活T淋巴細(xì)胞MHC的概念：即主要組織相容性復(fù)合體。是指脊椎動(dòng)物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制細(xì)胞間相互識(shí)別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群 第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性多基因性：指?jìng)€(gè)體的MHC由緊密連鎖的多個(gè)基因座位（locus）組成。編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。MHC基因分類(lèi)傳統(tǒng)分類(lèi)：I類(lèi)、II類(lèi)和III類(lèi)目前傾向分類(lèi)：經(jīng)典的I類(lèi)和II類(lèi)基因：提呈抗原，具有豐富多態(tài)性，激活T細(xì)胞，參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答。免疫功能相關(guān)基因：包括傳統(tǒng)III類(lèi)基因，參與調(diào)控固有

3、免疫應(yīng)答，不顯示或僅顯示有限多態(tài)性 小鼠H-2：位于小鼠17號(hào)染色體，1500kb 經(jīng)典I類(lèi)基因：K、D、L三個(gè)座位，編碼H-2K、H-2D和H-2L分子 經(jīng)典II類(lèi)基因：Aa, Ab, Ea, Eb四個(gè)座位，編碼A、A、E、E四種肽鏈， A和A形成I-A分子，E和E形成I-E分子。一、經(jīng)典的MHC I類(lèi)基因和II類(lèi)基因著絲粒端粒 人HLA：位于人類(lèi)6號(hào)染色體短臂（6q21.31），全長(zhǎng)3600kb, 含有224個(gè)基因座位，其中128個(gè)為功能性基因。Centromere telomere經(jīng)典I類(lèi)基因：B、C、A三個(gè)座位，均可編碼I類(lèi)分子的鏈，與2微球蛋白組成二聚體經(jīng)典II類(lèi)基因：含DP、DQ和

4、DR三個(gè)亞區(qū)，每個(gè)亞區(qū)包括兩個(gè)或兩個(gè)以上功能基因座位，編碼和鏈，二者形成復(fù)合物。著絲粒端粒二、I類(lèi)和II類(lèi)基因的表達(dá)產(chǎn)物HLA分子（一）分子結(jié)構(gòu)： 1. HLA-I類(lèi)分子：a鏈: a1, a2, a3, 跨膜蛋白;鏈: 2m (15號(hào)染色體編碼)b2mS Sa2a3S Sa1S S a1和a2區(qū)-可結(jié)合病毒(腫瘤)抗原肽。 a3-可結(jié)合T細(xì)胞上CD8分子?？乖璏HC-I類(lèi)分子結(jié)構(gòu) 鏈：43KDa鏈：12KDa 其基因位于15號(hào)染色體 HLA抗原的結(jié)構(gòu)MHC I類(lèi)分子結(jié)構(gòu)由1和2結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、提呈內(nèi)源性抗原肽給CD8+T細(xì)胞由2個(gè)螺旋和8個(gè)片層組成兩端呈封閉狀態(tài)容納811個(gè)氨基酸殘基

5、組成的抗原肽多態(tài)性區(qū)：決定HLA類(lèi)分子多態(tài)性的主要部位 a鏈: a1, a2, 跨膜蛋白 鏈: 1, 2, 跨膜蛋白 1和1區(qū)-可結(jié)合外來(lái)(細(xì)菌)抗原肽。 2-可結(jié)合T細(xì)胞上CD4分子。2. HLA-II類(lèi)分子：S SS Sb1b2a2a1S S抗原MHC-II類(lèi)分子結(jié)構(gòu) 鏈：34KDa鏈：29KDaMHC II類(lèi)分子結(jié)構(gòu)1 和1結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、提呈外源性抗原肽給CD4+T細(xì)胞由2個(gè)螺旋和8個(gè)片層組成兩端呈開(kāi)放結(jié)構(gòu) 容納1317個(gè)氨基酸殘基組成的多肽多態(tài)性區(qū)：決定HLA 類(lèi)分子多態(tài)性的主要部位 HLA-I類(lèi)抗原：分布于所有有核細(xì)胞表面HLA II類(lèi)抗原：專(zhuān)職性APC（巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀

6、細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞）、活化T細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞 等 組織分布 表達(dá)特點(diǎn)共顯性：同源染色體對(duì)應(yīng)座位上的兩個(gè)等位基因皆能夠表達(dá)。HLA類(lèi)和類(lèi)等位基因呈共顯性表達(dá)。同源染色體：人有23對(duì)染色體，每對(duì)均來(lái)自于父親和母親，稱為同源染色體?；蜃唬夯蛟谌旧w上的位置。每個(gè)基因都有其特定的座位。等位基因：在同源染色體相同基因座位上的不同基因。 HLA I類(lèi)分子和II類(lèi)分子區(qū)別HLA抗原類(lèi)別分子結(jié)構(gòu)肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域表達(dá)特點(diǎn)組織分布功能I類(lèi)（A, B, C）鏈和2m1+2共顯性所有有核細(xì)胞表面識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽，與輔助受體CD8結(jié)合，對(duì)CTL的識(shí)別起限制作用II類(lèi)（DR, DQ, DP）鏈和鏈1+1共顯性AP

7、C，活化的T細(xì)胞識(shí)別和提呈外源性抗原肽，與輔助受體CD4結(jié)合，對(duì)Th的識(shí)別起限制作用 抗原肽抗原肽ab TCRHLA- I CD 8 HLA- II CD 4ab TCR三、免疫功能相關(guān)基因（一）血清補(bǔ)體成分編碼基因：C4B、C4A、Bf和C2等（二）抗原加工提呈相關(guān)基因： 蛋白酶體亞單位基因（PSMB基因）：編碼蛋白酶體，蛋白酶體可消化內(nèi)源性抗原 抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物基因（TAP基因）：轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性抗原至內(nèi)質(zhì)網(wǎng) TAP相關(guān)蛋白基因：產(chǎn)物稱為tapasin，參與I類(lèi)分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配，參與內(nèi)源性抗原的加工和提呈 HLA-DM基因：幫助抗原片段進(jìn)入MHC II類(lèi)分子抗原結(jié)合槽 HLA-DO基因：負(fù)

8、向調(diào)節(jié)DM APC加工、處理抗原（三）非經(jīng)典的 I 類(lèi)基因: HLA-E,HLA-G在母胎耐受中發(fā)揮重要作用。（四）炎癥相關(guān)基因: TNF(炎癥、抗腫瘤) HSP(炎癥、應(yīng)激、內(nèi)源性抗原的加工) MIC(MHC類(lèi)相關(guān)基因） I-B（轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因） 第二節(jié) MHC的多態(tài)性 一、 多態(tài)性： 一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因。 -一個(gè)個(gè)體最多只能有兩個(gè)等位基因。 - 對(duì)于整個(gè)人類(lèi)，MHC基因復(fù)合體是多位點(diǎn)、共顯性的復(fù)等位基因系統(tǒng)。群體概念，指群體中不同個(gè)體在MHC等位基因擁有狀態(tài)上存在差別。 多位點(diǎn)：如編碼MHC-I類(lèi)分子的基因座位有3個(gè)，即A、B、C位點(diǎn)。 共顯性：一對(duì)第6染色體上所有A、B、C基因

9、位點(diǎn)上的基因均顯性表達(dá)。最多有6種MHC-I類(lèi)分子。MHC基因的多態(tài)性HLA系統(tǒng)基因的命名：星號(hào)（）前為基因座位，星號(hào)后為等位基因。如HLA-A0103代表HLA I類(lèi)基因A座位第103號(hào)等位基因。不同的等位基因排列組合導(dǎo)致了一個(gè)個(gè)體的HLA基因分型，即個(gè)體的“身份證”，可用于法醫(yī)鑒定。 MHC多態(tài)性的意義：1實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答的遺傳控制 2賦予種群適應(yīng)多變的環(huán)境條件 3使MHC成為個(gè)體的終身遺傳標(biāo)志 4增加了尋找合適同種器官移植供者的難度 二、連鎖不平衡和單元型遺傳 連鎖不平衡 分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。單體（元）型 染色體上MHC

10、不同基因座位等位基因的特定組合。 單元型是將MHC遺傳信息傳給子代的基本單位。人類(lèi)細(xì)胞含兩個(gè)同源單元型，組成兩個(gè)單元型的全部等位基因構(gòu)成MHC基因型(genotype)，其編碼產(chǎn)物為MHC表型(phenotype)。第三節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用MHC I類(lèi)分子抗原結(jié)合槽兩端封閉，結(jié)合8-10個(gè)氨基酸殘基，呈口袋狀；二類(lèi)分子抗原結(jié)合槽兩端開(kāi)放，結(jié)合13-17個(gè)氨基酸殘基，呈構(gòu)槽。一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)*錨定位（ Anchor site， pocket） 抗原肽的兩個(gè)或兩個(gè)以上專(zhuān)司和MHC分子結(jié)合的特定部位稱為錨定位錨定殘基（anchor residue） 錨定位處的氨基

11、酸殘基稱錨定殘基共用膜體或共同基序（Consensus motif）:二、抗原肽和MHC分子相互作用的特點(diǎn)特定MHC分子憑借所需要的共同基序選擇性結(jié)合抗原肽，二者結(jié)合具有一定專(zhuān)一性和包容性。1.相對(duì)選擇性（專(zhuān)一性）：不同MHC分子選擇性結(jié)合具有特定錨定殘基的不同抗原肽2.包容性（flexibility）特定MHC分子可提呈或識(shí)別帶有特定共同基序的一群抗原肽意義：不同個(gè)體MHC等位基因不同，專(zhuān)一性不同，識(shí)別同一抗原分子的表位不同，造成不同個(gè)體免疫應(yīng)答強(qiáng)度不同，即疾病的易感性不同。第四節(jié)MHC的功能一、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答（經(jīng)典I、II類(lèi)分子） T細(xì)胞以其TCR實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原肽和MHC分

12、子的雙重識(shí)別，即抗原提呈的MHC限制性。 內(nèi)源性抗原在靶細(xì)胞內(nèi)降解形成抗原肽，與MHC-I類(lèi)分子結(jié)合 遞呈給CD8+T細(xì)胞。 外源性抗原經(jīng)抗原提呈細(xì)胞（APC）處理形成抗原肽，與MHC-II類(lèi)分子結(jié)合 遞呈給CD4+T細(xì)胞。 參與T細(xì)胞限制性識(shí)別 MHC制約相互作用的細(xì)胞類(lèi)型, 即MHCI類(lèi)分子將抗原肽提呈給CD4+T細(xì)胞，MHCII類(lèi)分子將抗原肽提呈給CD8+T細(xì)胞。 TCR既可識(shí)別抗原肽又可識(shí)別MHC分子* TCR識(shí)別抗原肽和自身MHC分子，即MHC限制遺傳背景一致的細(xì)胞相互作用。 2. MHC分子本身可被TCR識(shí)別，參與移植排斥反應(yīng)。參與T細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化。3. MHC是疾病易感

13、性個(gè)體差異的主要決定者。參與對(duì)免疫應(yīng)答的遺傳控制4. MHC參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性，有助于增強(qiáng)物種的適應(yīng)能力，推動(dòng)生命的進(jìn)化。二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答經(jīng)典的類(lèi)基因?yàn)檠a(bǔ)體成分編碼，參與炎癥 反應(yīng)和免疫性疾病的發(fā)生；非經(jīng)典類(lèi)基因和MHC基因產(chǎn)物可作為配 體分子，以不同的親和力結(jié)合激活性和抑 制性受體，調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和部分殺傷細(xì)胞的 活性；炎癥相關(guān)基因參與啟動(dòng)和調(diào)控炎癥反應(yīng)， 并在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用。第五節(jié) HLA與臨床醫(yī)學(xué)一、HLA與器官移植 器官移植成功與否很大程度上取決于供、受體間HLA型別的差異，即組織相容程度移植術(shù)前必須進(jìn)行HLA配型和交叉配合實(shí)驗(yàn)建立造血干細(xì)胞捐獻(xiàn)者資料庫(kù)或臍帶血細(xì)胞庫(kù)供者的選擇-HLA配型混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)供者的選擇-交叉配合實(shí)驗(yàn)二、HLA分子的異常表達(dá)與臨床疾病 1、MHC-I類(lèi)分子表達(dá)異常： 腫瘤細(xì)胞低或不表達(dá)MHC-I類(lèi)分子，如60%大腸癌細(xì)胞無(wú)I類(lèi)分子表達(dá)。從而逃避機(jī)體的殺傷并促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。 2、MHC-II類(lèi)分子表達(dá)異常： 正常胰島細(xì)胞無(wú)MHC-II類(lèi)分子表達(dá)，經(jīng)-干擾素或病毒刺激而表達(dá)，提呈自身抗原，活化自身反應(yīng)性T細(xì)胞-I型糖尿?。ㄗ陨砻庖卟。?。攜帶某型HLA的個(gè)體易患（陽(yáng)性關(guān)聯(lián)）或不易患特定疾?。幮躁P(guān)聯(lián)）: 強(qiáng)直