多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病

1、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病主講人：文仙仙主 講 內(nèi) 容定義、流行病學(xué)、病因?qū)W臨 床 表 現(xiàn)診斷 治療 病 例definition多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤病（multiple endocrine neoplasia，MEN）：是在同一個人身上同時或先后出現(xiàn)2個或2個以上的內(nèi)分泌腺體腫瘤或增生而產(chǎn)生的一種臨床綜合征。它是一種常染色體顯性遺傳病，可呈家族型發(fā)病。分為MEN-1型、MEN-2A型、MEN-2B型、MEN-1和MEN-2混合型四型。Aetiology 1 遺傳變異學(xué)說 2 3 與胺前體攝取有關(guān)其他EpidemiologyMEN-1型的患病率為1/10 0001/100 000，平均約1/30 000。多

2、見于西方國家，亞洲的中國、日本、韓國呈散在報道。多數(shù)MEN-1者初診時只涉及單一內(nèi)分泌器官病變，其發(fā)病率可能被低估。MEN-2型的患病率大約為1/35 000，男女比例約1:15。國外已報道500多個家系3， 國內(nèi)多為散在報道6。pathology甲狀腺髓樣癌 甲狀旁腺增生、腺瘤， 腎上腺髓質(zhì)增生、及多發(fā)性嗜鉻細(xì)胞瘤腺垂體腺瘤為主 甲狀旁腺增生、腺瘤、腺癌 胰島細(xì)胞腺瘤、腺癌1-MEN -2classificationMEN1MEN2B甲狀旁腺功能亢進(jìn)腸胰內(nèi)分泌瘤垂體瘤腎上腺瘤及其他病變甲狀腺髓樣癌（100%）嗜鉻細(xì)胞瘤（50%）甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（20%）甲狀腺髓樣癌（100%）嗜鉻細(xì)胞瘤(

3、50%) 多發(fā)性黏膜神經(jīng)瘤、Marfan綜合征MEN2AClinical Feature（MEN1）aoxuet胰島細(xì)胞瘤（A、B、G、PP）垂體瘤123甲狀旁腺功能亢進(jìn)常見而首發(fā)。4個甲狀旁腺均受累。切除一個腺瘤仍有高鈣血癥，臨床表現(xiàn)與原發(fā)性甲旁亢相同。高鈣血癥，骨骼系統(tǒng)癥狀泌尿系統(tǒng)癥狀腫瘤分類:A細(xì)胞(胰高血糖素瘤) ；B細(xì)胞（胰島素瘤）；G細(xì)胞（胃泌素瘤）；PP細(xì)胞（胰多肽瘤）1.良性或多發(fā)性微腺瘤或大腺瘤。2.腫瘤分泌一種或2種以上的腺垂體激素。3.泌乳素瘤和無功能腺瘤多見。 胰島素瘤：多灶性，切除一個瘤體后易復(fù)發(fā)，多為良性，反復(fù)發(fā)作低血糖為特征Clinical Feature（MEN

4、2A） 甲狀旁腺功能亢進(jìn) 4個甲狀旁腺均受累。切除一個腺瘤后血鈣仍升高。臨床表現(xiàn)與原發(fā)性甲旁亢相同。高鈣血癥，骨骼系統(tǒng)癥狀，泌尿系癥狀。嗜鉻細(xì)胞瘤雙側(cè)腎上腺均受累。臨床表現(xiàn)與散-發(fā)性形似。尿VMA、腎上腺素、間甲-去甲腎上腺素升高甲狀腺髓樣癌雙側(cè)甲狀腺均受累。甲狀腺結(jié)節(jié)（堅實、質(zhì)硬，無壓痛、無包膜、形狀不規(guī)則，冷結(jié)節(jié)）。血降鈣素明顯升高(CT)。分泌其他激素（腹瀉，腹痛，顏面潮紅）。Clinical Feature（MEN2B） 其他多發(fā)性黏膜神經(jīng)瘤。Manfan綜合征。嗜鉻細(xì)胞瘤雙側(cè)腎上腺均受累，腎上腺髓質(zhì)外不發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤。臨床表現(xiàn)與散-發(fā)性形似。尿VMA（香草基杏仁酸）、腎上腺素、間甲-

5、去甲腎上腺素升高甲狀腺髓樣癌雙側(cè)甲狀腺均受累。甲狀腺結(jié)節(jié)（堅實、質(zhì)硬，無壓痛、無包膜、形狀不規(guī)則，冷結(jié)節(jié)）。血降鈣素明顯升高。分泌其他激素（腹瀉，腹痛，顏面潮紅）。Laboratory testingMEN1 MEN2AMEN2B對于有家族史的對象應(yīng)從15歲開始檢查以下項目：1.血鈣、磷、堿性磷酸酶，血PTH，空腹低血糖，空腹胰島素。血GH，血PRL及ACTH測定。2.甲狀腺彩超或CT，胰腺彩超或CT，垂體CT或MRI。1.甲狀腺觸診及血降鈣素檢查。2.嗜鉻細(xì)胞瘤可以無癥狀，很難排除，建議現(xiàn)查腎上腺彩超，有線索再查腎上腺CT或MRI，24小時尿游離兒茶酚胺測定。3.甲旁亢：高血鈣、低血磷，PT

6、H增高。1.更強(qiáng)調(diào)早期篩查降鈣素，主要是甲狀腺髓樣癌侵襲性更強(qiáng)進(jìn)展更快。2.主張在嬰兒期及兒童早期對基因攜帶者進(jìn)行預(yù)防性甲狀腺切除。和一旦確診，所有病人應(yīng)做甲狀腺切除。DiagnosisMEN 診斷的關(guān)鍵之一在于臨床醫(yī)生要對本病高度警惕，發(fā)現(xiàn)某一內(nèi)分泌腺腫瘤時，應(yīng)考慮MEN的可能性，并篩查。 Diagnosis (MEN1)一般認(rèn)為如在3個最常見的內(nèi)分泌器官腫瘤（甲狀旁腺、胰腸內(nèi)分泌腺和垂體）中患有2個即可診斷為MEN-1型11。如一級親屬中至少一人患有1個上述腫瘤就可診斷為MEN-1型家系45。有條件的單位可選擇檢測MEN1基因突變。診斷標(biāo)準(zhǔn)見表 3。Diagnostic critera f

7、or(MEN1)有2個或更多的下列體征，即可確診為MEN-1：1. PHPT伴多腺體增生和/或腫瘤，或復(fù)發(fā)性HPT2. 十二指腸和/或胰腺內(nèi)分泌腫瘤：功能性（胃泌素瘤，胰島素瘤，高血糖素瘤）和無功能性或多分泌腫瘤，并已用免疫組化方法證實，胃的腸嗜鉻樣腫瘤3. 垂體前葉瘤 功能性（生長激素腫瘤或肢端肥大癥，泌乳素瘤）和無功能性或多分泌（生長激素、泌乳激素、黃體生成素-卵泡刺激素，促甲狀腺激素）病變，已用免疫組化證實4. 腎上腺皮質(zhì)腫瘤 功能性和無功能性5. 胸腺和/或支氣管內(nèi)分泌腫瘤（前腸類癌）6. 根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，伴MEN-1的一級親屬（父母，兄弟姐妹，或后代）Diagnostic criter

8、a for(MEN2)表4 MEN-2各亞型的診斷標(biāo)準(zhǔn)亞型 MTC PHEOPHPT家系中患病人數(shù)MEN2A *100%50%20%任意MEN2B #100%50%0任意FMTC100%004注:* 需有PHEO和/或HPT的診斷；# 需有舌、唇、結(jié)膜下區(qū)或消化道粘膜神經(jīng)瘤的特征。 MTCMTC是MEN-2的臨床基本特征和診斷的關(guān)鍵。家族中有同時罹患MTC、PHEO和PHPT等3種病變的以MTC為基礎(chǔ)的任意2種以上組合即可診斷為家族性MEN-2A。Differential diagnosis主要是與散發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤鑒別。Therapy總體原則：貫徹以基因攜帶篩查為主，盡早全面診斷，謹(jǐn)慎有序道德

9、手術(shù)治療方針。key points of treatmentMEN1：甲狀旁腺和垂體病主要以外科治療為主，胰島細(xì)胞瘤較難發(fā)現(xiàn)，盡可能找見病灶盡早切除。MEN2A：主要是識別基因攜帶者，對嬰兒和兒童早期進(jìn)行預(yù)防性甲狀腺切除。病人有嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀腺髓樣癌或甲旁亢時，應(yīng)先作嗜鉻細(xì)胞瘤切除。MEN 2B ：同樣對已識別基因攜帶者，主張在嬰兒期或兒童期進(jìn)行預(yù)防性甲狀腺切除。case患者 ，張燕，女，28歲主訴：發(fā)作性頭痛、心慌、出汗4年，口渴、多飲、乏力3年，乏力加重2月入院?，F(xiàn)病史：患者4年前因飽食或疲勞后易出現(xiàn)發(fā)作性頭痛、伴心慌、胸悶不適，未診治。上述癥狀每1-2月發(fā)作一次。3年前出現(xiàn)口渴、多飲，

10、乏力，測空腹血糖16mmol/l，餐后2小時血糖23mmol/l，診斷糖尿病，口服降糖藥物治療，血糖控制不好，半年前改用胰島素治療。近2月來感乏力加重，伴陣發(fā)性頭痛加重入院。既往史：患高血壓5年余，血壓最高達(dá)190/100mmHg。家族史:父親及一弟一妹體健，母親年輕時因頸部包快行手術(shù)切除，病理報告:甲狀腺髓樣癌，曾行5-FU化療，1年前母親確診雙側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤。Laboratory testing項目實測值參考值PTH83.4pg/mL 15.0-68.3pg/mLCT525.00pg/mL 0.1-10pg/mLMN4963pg/mL 14.0-90.0pg/mLNMN1388.9pg/mL

11、 19.0-121.0pg/mL尿MN3277.0ug/24h 330ug/24h尿NMN642.3ug/24h 460ug/24h注：MN（3-甲氧基腎上腺素）NMN（3-甲氧基去腎上腺素）血兒茶酚胺升高甲狀腺超聲：右側(cè)甲狀腺內(nèi)可見一實質(zhì)不均勻回聲，大小15.1mm15.3mm13.4mm。左側(cè)甲狀腺內(nèi)可見一低回聲結(jié)節(jié)，大小約9mm7mm6.4mm。提示：雙側(cè)甲狀腺實質(zhì)性占位(伴粗大鈣化)。甲狀腺ECT：左側(cè)甲狀腺中部外側(cè)及右側(cè)甲狀腺上級“冷”結(jié)節(jié)。腎上腺CT：雙側(cè)腎上腺占位，MRBG（放射性核素標(biāo)記的間碘芐胍）:雙側(cè)腎上腺異常放射性濃聚。甲狀腺髓樣癌超聲、病理嗜鉻細(xì)胞瘤CTDiagnosi

12、s同時發(fā)現(xiàn)雙側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺髓樣癌，明確診斷MEN2A。Therapy予受體阻滯劑藥物控制血壓術(shù)前準(zhǔn)備，先行雙側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)，術(shù)后給予醋酸可的松25mg/d補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，身體恢復(fù)良好后擇期行甲狀腺髓樣癌手術(shù)，術(shù)后口服左旋甲狀腺素片，定期隨訪血降鈣素水平。術(shù)后證實為嗜鉻細(xì)胞瘤及甲狀腺髓樣癌，該病例經(jīng)病理證實為MEN2A。case2患者女，19歲，因典型的“Whipple 三聯(lián)征”癥狀入院。臨床診斷胰島細(xì)胞瘤。既往有垂體微腺瘤病史，有骨質(zhì)疏松病史。血清PTH明顯增高，甲狀旁腺腺瘤超聲、CT胰島細(xì)胞瘤CT、超聲、DSA垂體瘤References1 Hoff AO, Cote GJ, Gag

13、el RF. Multiple endocrine neoplasias. Annu Rev Physiol, 2000,62:377-411.2 Shepherd JJ. The natural history of multiple endocrine neoplasia type 1. Highly uncommon or highly unrecognized. Arch Surg, 1991,126(8):935-52.3 DeLellis RA LRV, Heitz PU ea. Pathology and genetics of tumours of endocrine orga

14、ns. World Health Organization classification of tumors :Lyon: IARC Press,2004.4 陳曦, 蔡偉耀, 寧光, 等. 多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型的診斷和外科處理. 中華普通外科雜志, 2006,(07):514-516.5 寧志偉, 王鷗, 裴育, 等. RET基因Cys634 Trp突變致多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A型. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報, 2006,(06):799-802.垂體瘤謝謝報告人：文仙仙9/21/202234常用急救藥品的作用一 腎上腺素(Adrenaline )1mg/ml作用：腎上腺素受體興奮劑，能直接興奮和受體

15、，其作用與交感神經(jīng)興奮時所產(chǎn)生的癥狀極其相似。 臨床應(yīng)用： (1) 心肺復(fù)蘇中的應(yīng)用：可以靜脈注射或氣管內(nèi)給藥，偶爾也可以心內(nèi)注射。靜脈注射時劑量是1mg ，每23分鐘一次。亦可1mg 、3mg、5mg間隔23分鐘給入。大劑量給藥方案能提高心肺復(fù)蘇的成功率，但不能降低死亡率，現(xiàn)不主張常規(guī)應(yīng)用。9/21/202235(2) 搶救過敏性休克： 能收縮血管，興奮心肌，升高血壓，松馳支氣管平滑肌。可以緩解過敏性休克所致的心跳微弱，血壓下降和呼吸困難等癥狀。 用法：0.51mg 皮下注射或小劑量靜 脈滴注。9/21/202236（3）解除支氣管哮喘： 能興奮 受體，使支氣管平滑肌松弛，緩解哮喘。同時，能

16、收縮肺血管，改善其它支氣管擴(kuò)張劑引起的通氣血流比例失調(diào)。 用法： 皮下注射，每次0.25mg 0.5mg， 極量1mg 。9/21/202237（4）與局麻藥物配伍應(yīng)用。（5）治療某些過敏性疾病。（6）青光眼的治療。9/21/2022383 不良反應(yīng)： 心悸、煩燥、頭痛、血壓升高及室 心律失不常。4 注意事項： (1) 器質(zhì)性心臟病、高血壓、動脈硬化、 糖尿病、甲亢及妊娠等禁用。 (2) 不可與氯仿、氟烷、洋地黃、銻劑 等合用。 (3) 酸性環(huán)境中作用降低，與堿性藥物 混合后失效。9/21/202239二 多巴胺(Dopamine )20mg/2ml 1 作用： 屬兒茶酚胺類藥物，是去甲腎上腺

17、素的化學(xué)前體，既有受體激動作用，又有受體激動作用，此外還有特異性受體多巴胺受體1和受體2的作用，生理條件下具有血管擴(kuò)張作用。9/21/202240臨床應(yīng)用中，其作用是濃度依賴性的。(1) 2-5ug/kg/min起多巴胺樣激動作用， 擴(kuò)張腎血管和利尿作用。(2) 5-10ug/kg/min主要興奮受體， 興奮心肌，起正性肌力作用， 同時也具有血管擴(kuò)張作用。(3) 大于10ug/kg/min，受體興奮， 內(nèi)臟血管收縮，血壓升高。9/21/2022412 應(yīng)用： (1) 治療各種原因引起的休克。 (以中、大劑量為主。) (2) 治療心功能不全。 (以中、小劑量為主。) (3) 因腎動脈血流減少相關(guān)

18、的水腫。 (小劑量。) (4) 治療腎功能不全。 (以小劑量為主，現(xiàn)不主張用于 急性腎功不全的少尿期。)9/21/2022423 不良反應(yīng)： 主要是劑量過大或注射速度過快引起的心動過速、心律失常以及腎動脈收縮所致腎功能不全。4 注意事項：(1) 周圍血管性疾病應(yīng)用時應(yīng)注意周 圍循環(huán)，以免缺血、壞死。(2) 注射部位血管的刺激。(3) 不能與堿性藥物混合應(yīng)用。(4) 注意藥物間的相互作用。三 多巴酚丁胺(Dobutamine )20mg/2ml 1 作用：是人工合成的兒茶酚胺類藥物，9/21/202243通過激動受體，具有很強(qiáng)的正性肌力作用，在增加心肌收縮力的同時，伴有左室充盈壓的下降，其作用具

19、有劑量依賴性。常用劑量是5-20ug/kg/min。2 臨床應(yīng)用：(1)急慢性心力衰竭。(2) 心源性休克。(3) 術(shù)后低排血量綜合征。9/21/2022443 不良反應(yīng)： 過量時引起血壓升高或心動過速。4 注意事項：(1) 特發(fā)性肥厚性心肌病、高血壓、妊娠(2) 房顫病人，應(yīng)先用洋地黃制劑。(3) 忌與受體阻滯合用。(4) 忌與堿性藥物混用。9/21/202245四 間羥胺(Metaraminol )10mg/ml 阿拉明(Aramine )1 作用：興奮受體，使外周血管收縮， 對受體有弱的興奮作用。2 應(yīng)用：用于休克的治療，有效治療劑量 是5-10ug/kg/min。 (常與多巴胺合用，其

20、比例是3：2)。3 不良反應(yīng)： 頭痛、惡心、嘔吐、高血壓、心動過速。9/21/2022464 不良反應(yīng)：(1)用藥10分鐘再調(diào)節(jié)速度。(2)器質(zhì)性心臟病、高血壓、甲亢、 糖尿病忌用。(3)不宜與單氧化酶抑制劑合用。(4)不宜與洋地黃或其他擬腎上腺素藥合用。(5)可出現(xiàn)快速耐藥現(xiàn)象。9/21/202247五 阿托品(Atropine )0.5mg/ml1 作用：阻斷M-膽堿能受體。2 應(yīng)用：(1)心肺復(fù)蘇： 用予迷走反射和阿斯綜合征 所致心臟驟停。亦可用于電復(fù)律后的 心動過緩。 (2)治療各種緩慢性心律失常。 (3)搶救感染性休克。9/21/202248(4)有機(jī)磷中毒的急救，達(dá)阿托品化后 維持

21、給藥。(5)治療各種內(nèi)臟絞痛。(6)治療眼科疾病，散瞳孔。3 不良反應(yīng)：(1) 口干，興奮。(2) 不宜與堿性藥物合用。(3) 青光眼和前列腺肥大病人忌用。9/21/202249六 利多卡因(Lidocaine 0.1g/5ml1 作用：B 抗心律失常藥物?？梢种菩呐K自律性，降低心肌應(yīng)激性，提高心室致顫閾，不延長Q-T間期。2 應(yīng)用：用于各種室性心律失常的治療。應(yīng)用時先以1-2mg/kg于1分鐘內(nèi)給入，可重復(fù)給藥，總量達(dá)4mg/kg，每次間隔15-20分鐘，有效后1-4mg/min靜推。3 不良反應(yīng)：(1) 低血壓，嗜睡或抽搐。(2) 特異質(zhì)病人可能會出現(xiàn)心率加快，血壓升高等反應(yīng)。9/21/2

22、022504 注意事項：有特異反應(yīng)者、高度房室傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重肝病、休克或嚴(yán)重心力衰竭禁用。七 碘胺酮 (Amiodarone )0.15g/3ml1 作用：屬類抗心律失常藥物，延長心肌的不應(yīng)期，用于治療室上性和室性心律失常。因其副作用小，作用可靠而被認(rèn)為是藥物治療嚴(yán)重室性心律失常的最后手段。2 應(yīng)用：治療嚴(yán)重的室性及室上性心律失常。方法：靜脈注射，150mg 加入100ml液體中10分鐘給入，然后1mg/kg應(yīng)用6小時，9/21/2022510.5mg/kg維持，必要時可追加150mg?？诜ǎ河糜谛枰S持給藥或單獨(dú)口服給藥的患者。常于第一天或靜注的同時給600mg7天或1200mg4天，然后100-400mg維持。3 副作用：(1)靜脈注射的副作用是：低血壓和靜脈炎， 與濃度及速度有關(guān)，與劑量無關(guān)。(2)長期口服的副作用是：甲亢或甲低最常見 肺間質(zhì)纖維化最嚴(yán)重，此外尚有肝功損害 及周圍神經(jīng)病變。 9/21/2022524 注意事項： (1)不宜用于尖端扭轉(zhuǎn)性室速。 (2)竇性心動過緩和QT間期延長 是其治療作用，不應(yīng)視為停藥的指征。9/21/202253八 硝酸甘油類 5mg/ml/片1 作用：作用于血管平滑肌，主要擴(kuò)張小靜脈，此外對冠狀動脈有選擇性擴(kuò)張作用，大劑量有擴(kuò)張小動脈的作用。2 應(yīng)用：(1)心絞痛、心肌梗死。(2)急性充血性心力衰竭。(3)高血壓危象。