創(chuàng)新藥產業(yè)鏈深度研究報告

1、創(chuàng)新藥產業(yè)鏈深度研究報告1 創(chuàng)新藥基礎知識創(chuàng)新藥的定義：相對于仿制藥定義相較于仿制藥，創(chuàng)新藥強調結構首創(chuàng)和臨床開發(fā)評價創(chuàng)新藥的研發(fā)是一個嚴格的篩選及療效、安全性評價的過程，需要經歷完整、可靠的大規(guī)模臨床試驗。而仿 制藥僅需要做生物等效性評價，不需要大規(guī)模臨床試驗。 創(chuàng)新藥的申報有嚴格的國際標準，仿制藥則相對寬松。 創(chuàng)新藥具有自主知識產權和專利保護期，仿制藥則是等待原研專利過期后進行仿制。創(chuàng)新藥研發(fā)、生產全流程和臨床開發(fā)流程創(chuàng)新藥的研發(fā)和生產流程包括藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床申報、臨床試驗、生產申報和規(guī)?；a等環(huán)節(jié)。動物實驗只能部分反應藥物的療效和不良反應，人體臨床試驗才是檢驗藥物安全性和有效

2、性的金標準。創(chuàng)新藥的類型：生物創(chuàng)新藥和化學創(chuàng)新藥從化學藥到生物藥，分子結構復雜程度大幅提升。 一般認為，化學創(chuàng)新藥更靈活，生物創(chuàng)新藥療效更持久?；?學創(chuàng)新藥生產成本低，生物創(chuàng)新藥生產成本高。生物創(chuàng)新藥主要是指抗體藥：單抗、雙抗、ADC藥物生物創(chuàng)新藥又可以分為重組蛋白藥物和抗體藥物，其中抗體藥物成為目前生物創(chuàng)新藥的主流。 抗體藥物又可以按照抗體形式分為單抗、融合蛋白、抗體毒素偶聯(lián)藥物（ADC）和雙抗。 單抗可以實現(xiàn)單靶向治療，融合蛋白則可以對天然抗體進行重組，抗體毒素偶聯(lián)藥物則在抗體結構基礎上實 現(xiàn)殺傷增強，雙抗可以實現(xiàn)雙靶向。2 政策推動下，騰籠換鳥效應明顯醫(yī)院用藥結構不斷優(yōu)化,創(chuàng)新藥滲透率有

3、望提升創(chuàng)新產品銷售額逐步增大：貝伐單抗、奧希替尼、曲妥珠單抗進入銷售前十名；抗腫瘤產品逐步進入前十大：曲妥珠單抗2018年開始進入前十，貝伐單抗、奧希替尼2020年首次進入前十 （其中赫賽汀2017年通過談判進入醫(yī)保目錄，貝伐單抗、奧希替尼2018年通過談判進入國家醫(yī)保）。用藥結構優(yōu)化仍有較大空間：目前前十大用藥中仍有輔助類用藥，且有五個專利到期原研藥，仍有較大空間 進行替代。供給端藥政改革：提速新藥審批，推動國內新藥研發(fā)2011年到2014年,我國1.1類新藥申報上市的平均審評時間從26個月增加到42個月,中國藥企的等待時間是美國的3倍以 上。藥物審批速度緩慢引致多重積弊，推動中國藥政改革。

4、2015年7月，原國家食藥監(jiān)總局印發(fā)關于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告，嚴查臨床試驗數(shù)據(jù)；2015年 8月，2015年8月，原國家食藥監(jiān)總局公開承諾：三年內消化完近10年的新藥申請積壓存量，后順利實現(xiàn)；2017年6月， 中國正式成為全球ICH的成員國，不僅能讓中國新藥直接登陸歐美市場，也使全球新藥引入中國的速度大大加快。2018年，默沙東9價HPV疫苗從4月20日提交上市申請到4月28日獲批，僅用時8天；梯瓦制藥的氘代丁苯那嗪片在2020年 上半年的新藥審評中僅用139天便獲批上市；拜耳的拜瑞妥、艾伯維的修美樂的多款適應癥幾乎與全球同步獲批。2020 年，來自全球的至少40款新藥在中國

5、獲批上市，同時，還有大約有30款藥品獲批了新適應癥。需求端：仿制藥集中采購，為創(chuàng)新藥騰籠換鳥2018年，醫(yī)保局開始組織通過一致性評價的仿制藥集中采購，大幅降低仿制藥的價格，使更多醫(yī)保資金用于創(chuàng)新藥。 多管齊下，創(chuàng)新藥市場份額占比大幅提升，行業(yè)加速發(fā)展。國家層面規(guī)則不斷優(yōu)化，未來集采將常態(tài)化。三輪帶量采購規(guī)則不斷改進：從最低價中標到淘汰賽，政策漏洞被不 斷修補；帶量采購模式基本固化，約定用量、約定周期延長，帶量采購模式基本固化；采購頻率取決于CDE過評企 業(yè)數(shù)量，注射劑即將啟動；企業(yè)的選擇：加快核心品種過評速度，加快創(chuàng)新轉型。3 港股、科創(chuàng)板未盈利生物制藥企業(yè)為創(chuàng)新藥投資提供更多選擇2018年4

6、月，港交所修訂主板上市規(guī)則，新增第18A章生物科技公司（下稱“新規(guī)”），允許未有收入、未有利潤的 生物科技公司提交上市申請。2019年1月30日，證監(jiān)會發(fā)布關于在上海證券交易所設立科創(chuàng)板并試點注冊制的實施意 見，允許符合科創(chuàng)板定位、尚未盈利或存在累計未彌補虧損的企業(yè)在科創(chuàng)板上市。 據(jù)統(tǒng)計，港股18A、上交所科創(chuàng)板開閘至今，均有29家生物醫(yī)藥企業(yè)登陸資本市場，2020年IPO募資額更高達669億元。 資本市場改革賦予VC、PE更靈活的退出機制，國內一級市場創(chuàng)新藥融資額持續(xù)增長。資本項：港股18A、科創(chuàng)版助力創(chuàng)新藥發(fā)展2018年港股放開未盈利生物制藥企業(yè)上市，從歌禮制藥到加科思，當前共有20余家未

7、盈利的創(chuàng)新藥企業(yè)上市，其中康希 諾、信達生物、康方生物、開拓藥業(yè)、諾誠健華等受到投資者的廣泛認可?？苿?chuàng)板為創(chuàng)新藥公司提供新選擇2019年科創(chuàng)板推出以來，創(chuàng)新藥公司多了新的上市途徑，且目前來看科創(chuàng)板投資者對創(chuàng)新藥公司的認可度較 高，微芯生物、百奧泰等已經上市的企業(yè)股價表現(xiàn)良好。其中百奧泰、澤璟為未盈利的企業(yè)。其中君實生物、復 宏漢霖、復旦張江通過科創(chuàng)板上市實現(xiàn)“A+H”布局。4 產業(yè)鏈上游：賣水人CXO景氣度保持高位全球CRO與CDMO市場規(guī)模根據(jù)Frost & Sullivan ，CRO行業(yè)市場規(guī)模由2014年的約400億美元增加至2018年的579億美元，CAGR達到9.6%，滲 透率由20

8、14年的28%增至2018年的33%；預計2023年CRO市場規(guī)模將達到952億美元，2019-2023年CAGR為10.5%， 滲透率增至44%，實現(xiàn)持續(xù)快速的增長。中國CRO與CDMO市場規(guī)模根據(jù)Frost & Sullivan ，中國CRO的規(guī)模由2014年的21億美元增至2018年的55億美元，預計到2023年將增至191億美 元，預計2018年至2023年期間的復合年增長率為28.3%；中國CDMO市場規(guī)模由2014年的11億美元增至2018年的24 億美元，CAGR=21.5%，預計2023年市場規(guī)模為85億美元，2018-2023年CAGR=28.8%CRO: 行業(yè)景氣度整體保持

9、高位，2021年國內臨床CRO有望恢復數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，2020年國內處于IND階段的數(shù)量仍有顯著提升，預示CXO的需求程度較高。2017年-2020 年，CDE共受理化藥和治療性生物制品1類分別共274、290、455、585個。其中1類化藥的IND數(shù)量2017- 2020年分別為144、149、239、371個，1類治療性生物制品IND數(shù)量分別為130、141、214、214個。預計2021年國內臨床CRO有望恢復2021年國內臨床CRO有望恢復。2020年受疫情影響，臨床試驗數(shù)量可能持平或有所下降。但根據(jù) 2020年IND數(shù)量來推測，2021年的臨床試驗數(shù)量可能會有較大增長。同時，國內臨床試

10、驗的成本提 升、臨床試驗的復雜性提高，均會加大臨床試驗市場空間。再考慮到2021年疫情得到控制，我們預 計2021年國內臨床CRO有望恢復。CDMO：全球產業(yè)轉移+MAH雙輪驅動，持續(xù)強勢增長大型藥企的產能剝離將進一步加強CDMO行業(yè)的滲透率。當前藥品的生產制造行業(yè)外包的比例大約在26% 左右，未來仍有較大的提升空間。當前醫(yī)藥行業(yè)中中小型藥企的外包滲透率高于大型藥企，而隨著大型藥 企不斷剝離自己的非核心制造設施，預計CDMO行業(yè)的未來滲透率仍將進一步加大。不同生產環(huán)節(jié)的外包率呈多樣性，產業(yè)鏈精確分工有望推動滲透率提升。藥品的生產環(huán)節(jié)存在多樣性，臨 床研發(fā)階段、商業(yè)化生產階段均需要藥物供給，同時

11、生產所需的原料、中間體、API、制劑生產條件和要 求不同。對于制藥企業(yè)而言，建造全套完善的生產體系需要較大的成本。同時自建產能的利用效率對公司5 整體創(chuàng)新熱情高漲，綜合研發(fā)、臨床、商業(yè)化、國際化選股行業(yè)研發(fā)整體研發(fā)投入上升明顯，創(chuàng)新轉型趨勢延續(xù)2020年，化學制藥板塊中，大部分龍頭企業(yè)的研發(fā)費用均持續(xù)增高，研發(fā)費用增速顯著高于行業(yè)整體收入增速。 從化學藥板塊研發(fā)投入前10名的企業(yè)來看，恒瑞、麗珠、健康元、科倫、人福等均制藥板塊的龍頭企業(yè)，也為創(chuàng)新 轉型相對較快的公司。2020年這些公司的研發(fā)費用率均有上升，企業(yè)向創(chuàng)新轉型的投入需求強烈，預計行業(yè)的分化 也將持續(xù)。港股生物科技公司研發(fā)維持高投入，

12、創(chuàng)新藥景氣度持續(xù)Biotech公司的核心價值成長在于自身管線的推進，港股生物科技公司的研發(fā)投入持續(xù)高企，以百濟神州、信達生物、 君實生物、再鼎醫(yī)藥、基石藥業(yè)為代表的創(chuàng)新型生物制藥公司2020年研發(fā)費用支出維持高增長。創(chuàng)新藥企長期成功的要素是前端研發(fā)、臨床能力、商業(yè)化能力和國際化癌癥前端研發(fā)又可以細分為靶點/適應癥預判和選擇能力及研發(fā)風險管理體系，前端研發(fā)決定了方向選擇和在研產 品的前景； 臨床能力又可以分為臨床方案設計、臨床資源和運營能力 ； 商業(yè)化能力是很多biotech藥企到成熟藥企的重要障礙，又可以細分為中央及區(qū)域市場準入能力、市場及醫(yī)學、渠 道和銷售團隊。 國際化則需要有值得國際化的品

13、種，國際化的臨床（管理）團隊和商業(yè)團隊。6 估值邏輯：DCF廣泛應用，注意中美差異中美創(chuàng)新藥估值體系差異藥品生命周期1996-2015年，美國新藥，從上市到專利到期平均時間在135個月-189個月之間，中國創(chuàng)新藥新 分子實體較少，渠道壁壘相對較高，目前缺乏藥品專利周期數(shù)據(jù)，我們認為考慮渠道壁壘，中國 創(chuàng)新藥生命周期或更長。新藥上市到專利到期時長存地區(qū)差異，美國地區(qū)相對較長，日本地區(qū)相對較短，或與各地專利 保護規(guī)定、新藥審評效率相關； 此外，年銷售額超10億美元的藥物、生物藥平均專利到期時間更長。銷售達峰時間2000-2002年在美國上市的61個藥品達 峰時間平均在6年左右，其中新藥平均達 峰時

14、間平均為5年，Me-too類藥物平均 達峰時間6年，非生物藥達峰時間6年， 生物藥達峰時間5年。 至于在中國，區(qū)別于美國即時納入醫(yī)保 的形式，過去需要3-4年時間納入醫(yī)保， 國家醫(yī)保局成立后，效率大幅提升，但 仍需要等待1-2年時間納入醫(yī)保，因此中 國上市新藥銷售達峰時間預計將高于6年。7 其他看好的方向腫瘤免疫PD-1競爭進入下半場，機會在不應答人群。腫瘤免疫方案針對腫瘤細胞“免疫逃逸”的特征設計，使得人體免疫系統(tǒng)重新識別腫瘤。精準治療時代正在到來。腫瘤免疫的精準治療目標是實現(xiàn)腫瘤免疫分型的精準治療，給不同免疫分型的腫瘤尋求最有效的治療方案。免疫疾病全球市場：腫瘤之后的下一個金礦過去10年免

15、疫病藥品占比快速提升。免疫疾病類藥物在2019Top100藥品中占比27%，僅次于腫瘤藥物。 從2009年至2019年，免疫疾病藥物在2019Top100中占比由8%提升至27%，Top100中免疫疾病藥物銷售額總和從 90.09億美元增加到894.85億美元。 臨床需求方面，免疫疾病的發(fā)病率隨著時間而增加，同時檢測技術的進步和對疾病認識的深入使更多患者能夠確診。隨著基礎研究的深入和合成篩選技術的發(fā)展，新靶點不斷增加，更多的臨床需求被滿足，生物制劑類藥物占比大幅提 升。免疫升級靶點層出不窮，適應癥相互滲透自身免疫新靶點藥物適應癥相互滲透。JAK、IL17、IL12/23均已獲得至少3個適應癥，目前仍在 拓寬適應癥。以AAV為載體的基因療法臨床試驗推進風頭正盛AAV作為載體開展基因療法的策略基因過表達：目標是遞送表達正常蛋白的基因來彌補功能喪失性突變的影響。它適用于治療隱性單基因疾病，已經臨床試 驗中獲得極大成功。基因沉默：目標是治療由于功能獲得性基因突變導致的單基因疾病，例如亨廷頓?。℉untington disease）。RNAi