移植免疫精品課件

1、關(guān)于移植免疫第一張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月供者（donor）受者（recipient）或宿主（host）移植類型： a 自體移植（autograft） b 同種同基因移植（syngraft / isograft） c 同種異基因移植（allograft） d 異種移植（xenograft) 第二張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第三張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月移植種類：器官移植組織移植細(xì)胞移植基因移植（基因治療）第四張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月移植類型：原位移植（orthotopic）異位移植（heterotopic）或輔助移植 第五張，PP

2、T共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月移植排斥反應(yīng)同種異基因移植同種異型反應(yīng) 異種移植異種反應(yīng) 同種異型抗原異種抗原第六張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月小鼠 MHC = H-2人 MHC = HLAJean Dausset 1916-Nobel Prize 1980第七張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月組織相容性（移植）抗原 Histocompatibility (transplantation) antigens : 兩個(gè)遺傳背景不同的個(gè)體之間進(jìn)行移植（grafted）時(shí)，存在于組織或細(xì)胞上的決定排斥反應(yīng)（rejection）的抗原。主要組織相容性抗原 （Major histo

3、compatibility (MHC) antigens）：能夠引起急性移植排斥反應(yīng)的同種異型抗原稱為主要組織相容性抗原， 在排斥反應(yīng)中是最重要的。第八張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月主要組織相容性復(fù)合體 （ MHC complex）：單一染色體上編碼MHC抗原的一組基因 。人白細(xì)胞抗原 HLA (human leukocyte antigens)：人的MHC 抗原 （MHC antigens of man） 首先上在白細(xì)胞表面檢測到 。H-2 抗原 （H-2 antigens）：小鼠的MHC 抗原。MHC (Major histocompatibility) 第九張，PPT共五十八

4、頁，創(chuàng)作于2022年6月第十張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第十一張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月LMP-2， LMP-7第十二張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月MHC-I MHC-II TCRs第十三張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月同種異型排斥反應(yīng)的識(shí)別機(jī)制（一）特點(diǎn)：抗原特異性免疫記憶性區(qū)分“自我”與“非我”（二）靶抗原：MHC抗原第一節(jié)一、同種異型移植排斥反應(yīng)的特點(diǎn)第十四張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)第十五張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月二、識(shí)別機(jī)制(一) TCR對同種異型MHC抗原的直接識(shí)別 CTL CTL T

5、h受者T細(xì)胞 供者細(xì)胞第十六張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受者APC移植細(xì)胞被受者的巨噬細(xì)胞吞噬抗原處理與呈遞受者Th細(xì)胞識(shí)別被自身APC所呈遞的同種異型抗原肽 Th Th Th受者 T 細(xì)胞(二)TCR對同種異型MHC分子的間接識(shí)別第十七張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受第十八張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第十九張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié)同種異基因移植排斥的類型及其效應(yīng)機(jī)制（一）宿主抗移植物反應(yīng)（Host versus graft reaction，HVGR）宿主免疫細(xì)胞識(shí)別供者組織相容性抗原并被激活，從而產(chǎn)生針對移植物的排斥反應(yīng)。第二

6、十張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月1.超急性排斥反應(yīng) （Hyperacute rejection）發(fā)生于術(shù)后幾分鐘至幾個(gè)小時(shí)內(nèi)由天然抗體介導(dǎo)（ABO血型不合、術(shù)前反復(fù)輸血、再次移植) 宿主體內(nèi)的天然抗體與被移植物中血管內(nèi)皮細(xì)胞表面抗原結(jié)合后激活補(bǔ)體，很快引起出血、水腫、凝血與血管栓塞，造成移植器官壞死。可預(yù)防，無有效治療方法第二十一張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2.急性排斥反應(yīng)（acute rejection )出現(xiàn)于器官移植后數(shù)天至兩周左右主要由T細(xì)胞介導(dǎo)被排斥的移植物周圍有大量單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞浸潤增加免疫抑制劑用量可緩解第二十二張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年

7、6月Figure Kidney Transplantation Graft Rejection 第二十三張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月3. 慢性排斥反應(yīng)（chronic rejection)手術(shù)后數(shù)月甚至數(shù)年內(nèi)出現(xiàn)移植物組織結(jié)構(gòu)損傷、纖維增生和血管平滑肌細(xì)胞增生。免疫學(xué)機(jī)制：特異性抗體或效應(yīng)細(xì)胞對微血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致血管損傷；巨噬細(xì)胞分泌平滑肌細(xì)胞生長因子，血管壁增生，間質(zhì)纖維化。第二十四張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月移植排斥反應(yīng)的分類及特點(diǎn) 類型反應(yīng)時(shí)間反應(yīng)機(jī)制超急性術(shù)后數(shù)分鐘至幾小時(shí)受者體內(nèi)事先存在的天然抗體急性7-14天T淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子慢性數(shù)月至數(shù)

8、年抗體、補(bǔ)體、內(nèi)皮細(xì)胞增生等第二十五張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）移植物抗宿主反應(yīng)（Graft-versus-host reaction，GVHR）是由移植物中同種異型反應(yīng)性淋巴細(xì)胞識(shí)別宿主同種異型組織抗原而發(fā)生的一種排斥反應(yīng)。第二十六張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月前提條件：宿主與移植物之間組織相容性不合移植物中含有足夠數(shù)量的免疫細(xì)胞宿主處于免疫無能或免疫功能嚴(yán)重缺陷狀態(tài)第二十七張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月常發(fā)生于骨髓移植患者脾、胸腺、小腸、肝臟移植及新生兒輸血。GVHR第二十八張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Graft versus ho

9、st disease 第二十九張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Acute graft-versus-host reaction with vivid palmar erythema第三十張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月GVHR發(fā)生機(jī)制：移植物中的成熟T細(xì)胞被宿主同種異型組織抗原激活，增殖分化為效應(yīng)T細(xì)胞，隨血流游走至受者全身，對宿主組織或器官發(fā)動(dòng)免疫攻擊。第三十一張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié) 同種異型移植排斥的防治配型使用免疫抑制劑誘導(dǎo)受者產(chǎn)生針對供者移植抗原的免疫耐受第三十二張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月一、供者的選擇1 直系親屬供者（fa

10、milial grafting）：減少HLA配伍的差異；同胞兄妹：四分之一非血緣：四百萬分之一第三十三張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 配型：ABO血型抗原配型HLA抗原配型（HLA typing） HLA 類基因（抗原）配型： HLA-A和HLA-B HLA 類基因（抗原）配型： 同種腎臟移植時(shí)，HLA-DR配型最為重要，HLA-B、A次之。第三十四張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月3 交叉細(xì)胞毒試驗(yàn) ：受者的血清與供者白細(xì)胞混合后做間接免疫熒光試驗(yàn)以排除受者體內(nèi)有事先產(chǎn)生的抗供者HLA抗體的可能性；受者的血清供者白細(xì)胞熒光標(biāo)記的兔（羊）抗人抗血清間接免疫熒光試驗(yàn)第三十

11、五張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月熒光顯微鏡下觀察第三十六張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月4 天3H-胸腺嘧啶混合淋巴細(xì)胞4小時(shí)計(jì)量放射性混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)g-射線 混 合 淋 巴 細(xì) 胞 反 應(yīng)PBLPBL4 交叉配型（cross-matching）第三十七張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月移植物和受者預(yù)處理 1 去除移植物中的過路細(xì)胞； 2 血漿置換術(shù)去除天然抗體、受者脾臟切除、免疫抑制第三十八張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月二、免疫抑制藥物的應(yīng)用免疫抑制劑：（1）環(huán)孢素A（CsA）：抑制IL-2基因轉(zhuǎn)錄（2）FK506（3）雷帕霉素：抑制細(xì)胞周期（4）

12、麥考酚酸酯：選擇性阻斷T、B增殖 2. 生物制劑：抗CD3、抗CD4、抗CD8、抗CD25、抗TCR抗體等。 3. 抗炎藥物：可的松、抗細(xì)胞因子抗體第三十九張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月三、誘導(dǎo)移植耐受移植耐受：不使用免疫抑制劑的情況下，誘導(dǎo)機(jī)體免疫系統(tǒng)對同種異型移植抗原產(chǎn)生特異性無應(yīng)答。第四十張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十一張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十二張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十三張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床試驗(yàn)階段：供者M(jìn)HC分子多態(tài)區(qū)順序合成多肽或可溶性MHC分子，大劑量輸入受者。受者大劑量注射可溶

13、性CTLA-4,可與受者T細(xì)胞表面CD28分子結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞無能。阻斷CD40-CD40L等共刺激信息的傳遞，誘導(dǎo)T細(xì)胞無能。第四十四張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第四節(jié) 與移植免疫學(xué)相關(guān)的其他領(lǐng)域（一）異種移植第四十五張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月1. 異種移植過程中的超急排斥反應(yīng) HAR是異種移植的首要障礙，是人體內(nèi)一些天然抗體所介導(dǎo)的。這些天然抗體識(shí)別豬組織細(xì)胞表面的異種抗原，尤其是表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的半乳糖成分 a-1,3-半乳糖苷 (Gala-1,3Gal)。天然抗體與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合后激活補(bǔ)體，手術(shù)后幾分鐘至數(shù)小時(shí)之內(nèi)就可導(dǎo)致移植器官血管栓塞、壞死。第

14、四十六張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月手術(shù)后幾分鐘至數(shù)小時(shí)之內(nèi)就可導(dǎo)致移植器官血管栓塞、壞死。天然抗體 人激活補(bǔ)體人半乳糖成分 a-1,3-半乳糖苷 (Gala-1,3Gal) 豬血管內(nèi)皮細(xì)胞第四十七張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2.異種移植的急性排斥受者T細(xì)胞針對異種抗原所產(chǎn)生的應(yīng)答。 直接識(shí)別和間接識(shí)別第四十八張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月3.異種移植排斥反應(yīng)的防治用含有蔗糖轉(zhuǎn)移酶的緩沖液術(shù)前對器官進(jìn)行灌流，對Gala-1,3Gal加以修飾使其在結(jié)構(gòu)上與人的糖基十分類似，不再被人天然抗體所識(shí)別；在術(shù)前用帶有 Gala-1,3Gal 糖基的微球柱吸附清除宿主

15、血清中的天然抗體;抑制補(bǔ)體在被移植組織細(xì)胞表面的活化；將豬的a-1,3半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因敲除。 第四十九張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月由于補(bǔ)體調(diào)節(jié)機(jī)制具有同源限制性（homologous restriction），豬組織細(xì)胞表面的補(bǔ)體調(diào)節(jié)和補(bǔ)體抑制因子難以對人體內(nèi)的補(bǔ)體發(fā)揮作用。表達(dá)人膜型補(bǔ)體抑制因子（CD46、CD55和CD59等）的轉(zhuǎn)基因豬。表達(dá)于豬組織細(xì)胞表面的人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白能夠有效地抑制人補(bǔ)體的活化，從而阻斷HAR的發(fā)生。第五十張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受精卵DNA敲除a-1,3半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因表達(dá)人CD46、CD55和CD59等“基因工程豬”的制備第五十

16、一張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 敲除a-1,3半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因基因敲除 ( knock out ) 半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因mutationtransfectionHomo-recombination半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因缺陷細(xì)胞株screening胚胎干細(xì)胞（Embryonic stem cells,ES）第五十二張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月表達(dá)人CD46、CD55和CD59轉(zhuǎn)基因動(dòng)物半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因缺陷細(xì)胞株*Engineering animalsTransgenic pigCD46(CD55,CD59)第五十三張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月ovum第五十四張，PPT共五十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Transgenic pig (animals)半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因缺陷人CD4