肝臟移植后的中長期管理

1、肝臟移植后的中長期管理1963年Starzl等首先為一先天性膽管閉鎖癥患兒施行原位肝移植(OrthotopicLiverTransplantation,OLC),從而揭開了人類肝移植的序幕。1983年美國國家衛(wèi)生研究院正式批準(zhǔn)肝移植是終末期肝病的一種治療方法，應(yīng)予以推廣。截止2002年10月底統(tǒng)計，全球肝移植已超過10萬例。目前在國外發(fā)達國家，肝移植手術(shù)病死率低于6%，1年生存率達到90%，5年生存率達75%80%，長期生存者近半數(shù)可做部分或全日工作。國內(nèi)肝移植在近幾年得到了廣泛開展，截至2002年，國內(nèi)肝移植已達2000例，其中2002年全年超過1000例。由于手術(shù)技術(shù)已基本成熟，國內(nèi)肝移植

2、后近期生存率已基本接近國外水平，但對肝臟移植的中長期管理尚缺乏足夠的經(jīng)驗，也沒有引起足夠的重視，造成的突出問題是肝移植的長期療效較國外發(fā)達國家有較大的差距。一、中長期管理的概念肝臟移植術(shù)后的中長期管理是指受體出院后的門診管理和患者的自行管理。但多數(shù)文獻將移植術(shù)后1年以上的患者才納入中長期管理的范疇，而長期存活一般是指移植術(shù)后5年以上。在這期間應(yīng)當(dāng)強調(diào)保持肝臟移植受體與移植中心的密切聯(lián)系，保證受體出現(xiàn)異常表現(xiàn)時能隨時與移植中心進行咨詢，必要時要回到移植中心進行檢查、會診。另外應(yīng)強調(diào)肝臟移植受體應(yīng)定期到醫(yī)院進行檢查。二、中長期管理中門診管理的內(nèi)容肝臟移植術(shù)后的中長期管理一個重要內(nèi)容就是定期的門診復(fù)

3、查及健康咨詢，這其中的內(nèi)容相當(dāng)繁雜，歸納起來大致有以下幾方面：1一般醫(yī)療檢查：常規(guī)檢查應(yīng)包括有體重、血壓的監(jiān)測，血常規(guī)檢查，血電解質(zhì)檢查，肝、腎功能檢查以及血藥濃度檢查，這些檢查應(yīng)至少每月檢查一次。另外還要進行健康咨詢等。2惡性腫瘤的篩選、普查：肝移植后由于多種致癌因素的共同作用，有可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。長期的免疫抑制可能導(dǎo)致皮膚癌、非霍杰金氏淋巴瘤、Kaposi肉瘤、子宮頸癌、生殖器腫瘤及肛管癌等。因此對受體進行隨訪時應(yīng)留意這些腫瘤的早期表現(xiàn)，如無法解釋的體重減輕等。對大于40歲的男性患者應(yīng)每年行經(jīng)直腸超聲以排除前列腺腫瘤，對40歲以上的患者應(yīng)每年行結(jié)腸鏡檢查及大便潛血檢查以排除結(jié)直腸腫瘤。對

4、一些高危人群，如術(shù)前有腫瘤史、有家族腫瘤史、患有長期感染性腸疾病等，應(yīng)在更短的時間進行普查。3常見醫(yī)學(xué)問題的健康咨詢及用藥指導(dǎo)：常見的醫(yī)學(xué)問題主要是指長期生存的肝移植受體可能發(fā)生的一些慢性系統(tǒng)性疾病，包括：腎功能不全、高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖、神經(jīng)精神癥狀及骨性疾病。在隨訪中，除注意以上問題外，還應(yīng)對患者出現(xiàn)的一些臨床癥狀，如發(fā)熱、黃疸等進行健康咨詢及相關(guān)的體檢及實驗室檢查。在隨訪中還應(yīng)對患者進行用藥指導(dǎo)，包括免疫抑制劑的使用及調(diào)整指導(dǎo)，預(yù)防性抗生素的應(yīng)用指導(dǎo)，不同藥物間相互作用的指導(dǎo)。另外，肝移植病人都等應(yīng)接受與其年齡相一致的預(yù)防接種，但活性疫苗應(yīng)限制使用。三、中長期管理中常見并發(fā)癥及

5、處理1慢性移植物失功：現(xiàn)在認為慢性排斥反應(yīng)不僅與特異性的免疫攻擊有關(guān)，而且與非特異性的組織損傷關(guān)系更為密切，因此稱之為慢性移植物失功。有作者認為慢性移植物失功是移植物對損傷的一組綜合性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為膽管消失綜合征，其發(fā)生機理目前尚未闡明，更沒有有效的藥物治療對策。作為臨床醫(yī)師目前只能是以預(yù)防為主。目前認為下列因素可能與慢性移植物失功有關(guān)，包括有：頻發(fā)的急性排斥反應(yīng)，免疫抑制用藥的副作用，邊緣性供者器官，缺血再灌注損傷，CMV感染，因此應(yīng)盡量預(yù)防以上這些情況的發(fā)生，一旦發(fā)生應(yīng)盡早治療。2復(fù)發(fā)性疾病：在肝移植的病人中，一部分受體的肝臟疾病屬于代謝障礙性疾病，通過肝移植手術(shù)一般均可達到治愈的目的，

6、不再出現(xiàn)舊病復(fù)發(fā)。而患有病毒性肝炎、自身免疫性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化以及原發(fā)性硬化性膽管炎等疾病進行肝移植的病人均存在舊病復(fù)發(fā)的可能。乙型及丙型肝炎復(fù)發(fā)會導(dǎo)致移植肝失功能。肝硬化移植肝發(fā)生乙型肝炎嚴(yán)重感染是移植失敗的重要原因。HBeAg陰性/HBVDNA陰性者，術(shù)后約有58%出現(xiàn)乙型肝炎復(fù)發(fā)，而HbeAg陽性/HBVDNA陽性者，術(shù)后幾乎100%的病例復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)常發(fā)生在肝移植術(shù)后1年，并可在2-3年內(nèi)發(fā)展為肝硬化，甚至發(fā)展為肝癌。肝移植后乙型肝炎復(fù)發(fā)的病人其預(yù)后尚難令人滿意。目前認為，乙型肝炎病毒免疫球蛋白、干擾素以及抗乙型肝炎病毒藥Famciclovir,Lamivudine可抑制HBV的

7、復(fù)制、降低其復(fù)發(fā)或?qū)BVDNA轉(zhuǎn)陰。乙型肝炎病毒免疫球蛋白使HBV再感染率和病死率下降?，F(xiàn)長期聯(lián)合應(yīng)用乙型肝炎免疫球蛋白和拉米夫定可明顯地提高移植物的功能和病人的長期生存率。另外影響乙型肝炎肝移植病人治療效果的其它因素包括：復(fù)合性感染、交叉性感染以及移植前的HBVDNA陽性且HBeAg陽性等因素。有報道早期撤除激素可減少乙型肝炎病毒的復(fù)發(fā)。對于丙型肝炎所致終末期肝病，肝移植是唯一有效的治療措施。丙型肝炎失代償性肝硬化5年生存率為50%，肝移植術(shù)后可提高到70%80%。但術(shù)后復(fù)發(fā)率大于95%，主要為病毒血癥，并不影響移植后5年生存率。目前尚無有效抗病毒療法消除它的復(fù)發(fā)，雖有資料顯示干擾素可能在

8、某些病人中能抑制其活性，但治療前景尚不樂觀。其它的復(fù)發(fā)性疾病還包括惡性腫瘤的復(fù)發(fā)和酒精性肝病的復(fù)發(fā)等。在肝移植的早期階段，人們對利用移植來治療肝臟的惡性腫瘤抱以巨大的熱情，但目前認為原位肝移植對無法手術(shù)切除的肝臟腫瘤療效并不好，整體效果令人失望。有報道，肝移植后肝細胞癌的復(fù)發(fā)率為39%-67%，移植后3年存活率為15%-38%，造成生存不佳的主要原因是肝癌的復(fù)發(fā)。大部分肝癌的復(fù)發(fā)在肝臟移植后1年-2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)。常見的復(fù)發(fā)部位在肝及肺。但小肝癌行肝移植后復(fù)發(fā)少，生存率也高。在西方國家，酒精性肝病是常見的終末期肝病，也是肝移植最主要的適應(yīng)證，與其他非酒精性良性肝病相比移植效果較好。但酒精性肝病的復(fù)發(fā)

9、也是一大問題，據(jù)推測有10%-15%的病人會重新沉溺于酗酒。3腎功能不全：長期存活的肝移植受體常有腎小球濾過能力的降低，血清肌酐水平的輕度升高，這種腎功下降常在術(shù)后不久即可出現(xiàn)，但常?？删S持多年，而且很少發(fā)展到終末期腎病。腎功下降的具體病因尚未明確，但很可能與免疫抑制劑的應(yīng)用有關(guān)。肝移植術(shù)后應(yīng)每月復(fù)查血清肌酐水平，在血清肌酐水平發(fā)生變化時，多數(shù)移植中心常調(diào)整免疫抑制劑的血藥濃度，以減輕免疫抑制劑的腎毒性。同時對一些可能產(chǎn)生腎毒性的藥物應(yīng)盡可能避免。包括氨基糖甙類和非類固醇抗炎制劑可增加環(huán)孢素A、FK506的腎毒性，應(yīng)避免使用。其它藥物的如萬古霉素、兩性霉素B也應(yīng)慎重使用。4.高脂血癥及其它心血

10、管疾病：許多受體都有心血管疾病的高危因素，如45歲的男性55歲的女性、高脂飲食、吸煙、肥胖、高血壓和家族史等，約40%的受體術(shù)后可能產(chǎn)生高脂血癥。應(yīng)定期進行常規(guī)性血脂檢測，當(dāng)發(fā)現(xiàn)血脂升高時，首先采取非藥物治療，包括加強體育鍛煉、控制飲食、戒煙等。當(dāng)病人出現(xiàn)較嚴(yán)重的高脂血癥時普伐它汀可能是最佳的選擇，但它可能會引起食欲的改變和生活的習(xí)慣的變化。移植術(shù)后高血壓治療的一線藥物為鈣通道陰滯劑如伊地平或硝苯地平。5營養(yǎng)問題：40%-70%的肝移植患者術(shù)后1年后會出現(xiàn)超重或肥胖。在肝移植后應(yīng)連續(xù)進行飲食測量及健康模式監(jiān)測，對過度肥胖者應(yīng)減少皮質(zhì)激素的血藥濃度，甚至撤除激素。還有些患者移植術(shù)后會出現(xiàn)營養(yǎng)不良

11、，尤其是使用FK506的患者，因為FK506會引起食欲下降。但對體重下降的患者，首先應(yīng)排除是否有惡性腫瘤的發(fā)生。6抑郁及其它精神問題：有一些受體，尤其在術(shù)后多次出現(xiàn)并發(fā)癥的患者，有可能出現(xiàn)抑郁癥。另外有些患者由于過于憂慮術(shù)后復(fù)發(fā)性肝病（如病毒性肝炎），而產(chǎn)生抑郁。抑郁癥的產(chǎn)生常會導(dǎo)致酗酒及藥物依賴。對懷疑患有抑郁癥的患者，一旦排除器質(zhì)性病變，應(yīng)進行相關(guān)的抗抑郁治療，包括定期隨訪，進行心理引導(dǎo)，有自殺傾向者應(yīng)進行心理咨詢，并應(yīng)用抗抑郁藥物，但應(yīng)注意藥物間的相互作用。7其它：肝移植術(shù)后常出現(xiàn)骨質(zhì)減少及其并發(fā)癥，尤其酒精性肝病和膽汁淤積性肝病肝移植病人術(shù)后為多發(fā)。肝移植術(shù)后發(fā)生骨性疾病最好的預(yù)測指標(biāo)為移植前骨量減少的嚴(yán)重程度，肝移植術(shù)后6個月內(nèi)骨總量持續(xù)減少而隨后卻逐漸改善。對這類病人，激素的用量應(yīng)盡可能小，而鈣元素和維生素D的及時補充卻是非常必要的，尤