非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)課件

1、非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)2022/9/26非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)2022/9/24非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)2012年肺癌發(fā)病率全球年估計(jì)值1160萬(wàn)新病例 （2008年數(shù)據(jù)）美國(guó)年估計(jì)值2226,160 新病例約85%的肺癌是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）3 50%的非小細(xì)胞肺癌是在晚期診斷出的 （淋巴結(jié)受侵或轉(zhuǎn)移）41. Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-902. Siegel et al., CA Cancer J Clin 2012;62:10293. American Cancer Society, Cancer Facts &

2、 Figures 20124. . Accessed Oct 8th , 2012非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)2012年肺癌發(fā)病率全球年估計(jì)值11. Jemal et a肺癌是最常見(jiàn)癌癥的死因，全球每年有138萬(wàn)人死于肺癌 （占癌癥總死亡人數(shù)的18.2% ）1美國(guó)2012年的估計(jì)值2160,340人死于肺癌，多于乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌合計(jì)的死亡人數(shù)。1. Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-902. Siegel et al., CA Cancer J Clin 2012;62:1029肺癌居于致死癌癥首位肺癌結(jié)直腸癌乳腺癌前列腺癌非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)

3、知識(shí)肺癌是最常見(jiàn)癌癥的死因，全球每年有138萬(wàn)人死于肺癌 （占癌統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，肺癌的存活率因診斷癌癥的不同階段不同。 IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌 的5年存活率很低。 根據(jù)2001-2007年間對(duì)美國(guó)患者的統(tǒng)計(jì)，診斷為非小細(xì)胞肺癌晚期階段（已轉(zhuǎn)移的癌癥）的患者相對(duì)5年存活率為3.8%。. Accessed Oct 4th, 2012肺癌的死亡所有階段局部區(qū)域遠(yuǎn)處無(wú)分期非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，肺癌的存活率因診斷癌癥的不同階段不同。 htt估計(jì)的全球新癌癥病例和死亡人數(shù)(GLOBOCAN)Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90發(fā)達(dá)國(guó)家全

4、球新病例死亡人數(shù)非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)估計(jì)的全球新癌癥病例和死亡人數(shù)(GLOBOCAN)Jema主動(dòng)吸煙被動(dòng) 煙量、年限、開始年齡 戒煙時(shí)間 紙煙風(fēng)險(xiǎn)比雪茄/煙斗高50%18歲以前關(guān)系密切肺癌的病因空氣污染油煙，汽車廢氣，工業(yè)廢氣等職業(yè)致癌因子石棉，無(wú)機(jī)砷，氡，鉻，煤煙電離輻射自然界，醫(yī)療儀器產(chǎn)生的射線飲食與營(yíng)養(yǎng)維生素A，胡蘿卜素等抑制致癌物質(zhì)攝入不足遺傳因素原癌基因突變，抑癌基因失活其它因素病毒感染，慢性肺部疾病如：肺結(jié)核,慢支炎等美國(guó)人口肺癌發(fā)生率與吸煙率的關(guān)系：20年的間隔非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)主動(dòng)吸煙被動(dòng)50%18歲以前關(guān)系密切肺癌的病因美國(guó)人口肺癌發(fā)肺的解剖結(jié)構(gòu)大體結(jié)構(gòu)左肺2葉，右肺3葉

5、非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)肺的解剖結(jié)構(gòu)大體結(jié)構(gòu)左肺2葉，右肺3葉非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知肺的解剖結(jié)構(gòu)支氣管分級(jí)和淋巴結(jié)分組頸下、鎖骨上、胸骨頸靜脈切跡淋巴結(jié)（右）上氣管旁組（左）上氣管旁組血管前組氣管后組（右）下氣管旁組（左）下氣管旁組主動(dòng)脈弓下組主動(dòng)脈弓旁組隆突下組食管旁組肺韌帶組肺門組肺葉間組肺葉內(nèi)組肺段內(nèi)組肺亞段組Detterbeck FC, et al. Chest. 2009,136: 260非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)肺的解剖結(jié)構(gòu)支氣管分級(jí)和淋巴結(jié)分組頸下、鎖骨上、胸骨頸靜肺癌的病理學(xué)分類大體類型中央型，主支氣管或葉支氣管，肺門處腫塊周圍型，近周邊部，與支氣管關(guān)系不明顯彌漫型，多個(gè)粟粒狀結(jié)節(jié)，較少見(jiàn)非

6、小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)肺癌的病理學(xué)分類大體類型中央型，主支氣管或葉支氣管，肺門小細(xì)胞肺癌(SCLC )約占肺癌的1/5，惡性度高發(fā)病年齡較輕（4050歲）多位于肺門附近的大支氣管生長(zhǎng)快，侵襲力強(qiáng)轉(zhuǎn)移早對(duì)放療和化療較敏感非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)鱗狀細(xì)胞癌squamous腺癌adeno（包括細(xì)支氣管肺泡癌BAC）腺鱗癌 (腺癌混雜亞型)大細(xì)胞肺癌large cell依不同組織學(xué)類型，表現(xiàn)不同對(duì)放化療敏感性較差肺癌的組織學(xué)分型小細(xì)胞肺癌 正常肺組織 肺腺癌 正常肺組織 肺鱗癌 大細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)小細(xì)胞肺癌(SCLC )非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)肺癌的組織* 因?yàn)樵\斷標(biāo)準(zhǔn)的差異，總和不等于

7、100%。Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.dui30%鱗狀細(xì)胞癌18%小細(xì)胞肺癌40%腺癌15%大細(xì)胞癌肺癌的組織學(xué)分型非鱗癌非小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)* 因?yàn)樵\斷標(biāo)準(zhǔn)的差異，總和不等于 100%。Ginsber 鱗癌多發(fā)于大支氣管，中央型多見(jiàn)發(fā)病年齡較大根據(jù)分化程度可分為高、中、低分化高分化者可見(jiàn)角化珠、細(xì)胞間橋等鱗狀上皮特征預(yù)后差，化療較不敏感腺癌女性多見(jiàn)多發(fā)生于較小支氣管上皮，周圍型多見(jiàn)分化程度不等，分化最好的為細(xì)支氣管肺泡癌歷史上術(shù)后療效較

8、鱗癌差，目前隨著新化療藥物的出現(xiàn)，預(yù)后提高大細(xì)胞癌：分化差的腺癌或鱗癌，惡性程度較高肺癌主要組織學(xué)類型的特征非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí) 鱗癌腺癌大細(xì)胞癌：分化差的腺癌或鱗癌，惡性程度較高肺癌主要2012UnknownKRAS mutationEGFR mutationBRAF mutationALK rearrangementMEK mutationPIK3CA mutationHER2 mutationROS1 fusionRET translocationMET amplification個(gè)體化治療是指以標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)記物來(lái)識(shí)別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長(zhǎng)的基因或基因譜，以此確定針對(duì)特異性

9、靶點(diǎn)的治療方法 。非小細(xì)胞肺癌以前被認(rèn)為是單一的疾病，目前研究其為一系列導(dǎo)致致癌作用的不同分子畸變形成的分散性惡性腫瘤。Mok et al., Expert Rev. Anticancer Ther. 2010; 10:16011611Figures adapted from Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580and Heist and Engelman, Cancer Cell 2012; 21:448.e2非小細(xì)胞肺癌的個(gè)體化治療:一種新思路腺癌鱗癌大細(xì)胞癌未知傳統(tǒng)觀點(diǎn)未知KRAS突變EGFR突變BRAF突變ALK重排MEK突變PIK3C

10、A突變HER2突變ROS1融合RET易位MET擴(kuò)增非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)2012Unknown個(gè)體化治療是指以標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)記物來(lái)識(shí)早期肺癌癥狀隱匿，早期診斷困難，大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)病變已進(jìn)展臨床表現(xiàn)與部位、大小、 類型、發(fā)展階段、有無(wú)并發(fā)癥有關(guān)肺癌四大癥狀：原發(fā)腫瘤引起的癥狀 咳嗽，痰中帶血，胸痛，喘鳴，胸悶，氣急，體重下降，發(fā)熱等腫瘤局部擴(kuò)展引起的癥狀 呼吸困難，聲音嘶啞，吞咽困難，上腔靜脈綜合征，上腫疼痛等癌腫遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移引起的癥狀 頭痛、嘔吐、骨痛，病理性骨折，厭食、肝區(qū)疼痛等肺外表現(xiàn) 激素、抗原、酶肺癌的診斷：臨床表現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)早期肺癌癥狀隱匿，早期診斷困難，大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)病變已

11、進(jìn)展肺影像學(xué)檢查胸部X線檢查，胸部CT檢查； PET；磁共振（MRI），支氣管造影組織細(xì)胞學(xué)檢查痰脫落細(xì)胞檢查胸腔積液者：胸水癌細(xì)胞，胸膜活檢CT引導(dǎo)下細(xì)胞學(xué)檢查組織活檢經(jīng)氣管鏡肺活檢CT導(dǎo)向下，行經(jīng)皮肺穿刺活檢胸腔鏡，縱隔鏡，開胸探查頸部、鎖骨上、腋下淋巴結(jié)活檢肺癌的診斷：客觀檢查非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)肺癌的診斷：客觀檢查非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)支氣管鏡 & 細(xì)針活檢標(biāo)本標(biāo)本小可用于分子病理診斷的組織有限手術(shù)切除標(biāo)本標(biāo)本充足非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)支氣管鏡 & 細(xì)針活檢標(biāo)本手術(shù)切除標(biāo)本非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)肺癌的分期：TNM臨床分期修訂時(shí)間所依據(jù)病例病例的來(lái)源時(shí)間

12、治療方式特點(diǎn)第六版19975319例（其中4351例來(lái)自MD Anderson)1975-1988手術(shù)為主缺乏內(nèi)部和外部評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)第七版200967725 例非小細(xì)胞肺癌（19個(gè)國(guó)家46個(gè)中心）1990-2000多種模式病例信息更全面，內(nèi)部和外部評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)更統(tǒng)一UICC最新TNM分期標(biāo)準(zhǔn)第七版2010年1月1日開始實(shí)施是全球腫瘤研究和治療領(lǐng)域的一件大事，是推動(dòng)新一輪腫瘤診斷和治療技術(shù)發(fā)展的重要指導(dǎo)性文件非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)肺癌的分期：TNM臨床分期修訂時(shí)間所依據(jù)病例病例的來(lái)源時(shí)間治肺癌的分期：TNM臨床分期原發(fā)腫瘤（T）分期區(qū)域淋巴結(jié)（N）分期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）分期Tx原發(fā)腫瘤大小無(wú)法測(cè)量；或痰脫落細(xì)

13、胞、支氣管沖洗液中找到癌細(xì)胞，但影像學(xué)檢查和支氣管鏡檢查未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤Nx淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況無(wú)法判斷Mx無(wú)法評(píng)價(jià)有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移T0沒(méi)有原發(fā)腫瘤的證據(jù)；N0無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M0無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Tis原位癌T1a原發(fā)腫瘤最大經(jīng)2cm，局限于肺和臟層胸膜內(nèi)，未累及主支氣管；或局限于管壁的腫瘤，不論大小，不論是否累及主支氣管N1同側(cè)支氣管或肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M1a胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結(jié)節(jié)）T1b原發(fā)腫瘤最大經(jīng)2cm， 3cm，其他同T1aM1b原發(fā)腫瘤對(duì)側(cè)肺葉出現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)；有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（肺/胸膜外）T2a原發(fā)腫瘤最大徑3cm，5cm；或具有以下任一種情況：累及主支氣管但距隆突2cm；累及臟層胸膜；產(chǎn)生

14、肺段或肺葉不張或阻塞性肺炎N2同側(cè)縱隔和/或隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移T2b腫瘤最大徑5cm， 7cm,其他同T2aT3原發(fā)腫瘤最大徑7cm，或具有以下任一種情況：累及胸壁、橫膈、縱隔胸膜、心包；距隆突2cm但未及隆突；產(chǎn)生全肺不張或阻塞性肺炎；原發(fā)腫瘤同一肺葉出現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)N3對(duì)側(cè)縱隔和/或?qū)?cè)肺門，和/或同側(cè)或?qū)?cè)前斜角肌或鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移T4任何大小腫瘤，或侵及：心臟、食管、氣管、縱隔、隆突或椎體；原發(fā)腫瘤同側(cè)不同肺葉出現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)N0N1N2N3T1aIAIIAIIIAIIIBT1bIAIIAIIIAIIIBT2aIBIIAIIIAIIIBT2bIIAIIBIIIAIIIBT3IIBIIIAIII

15、AIIIBT4IIIAIIIAIIIBIIIBM1aIVIVIVIVM1bIVIVIVIV根據(jù)相應(yīng)的TNM組合分為I、II、III、IV共4期其中I、II、III期各自再分為A和B期非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)肺癌的分期：TNM臨床分期原發(fā)腫瘤（T）分期區(qū)域淋巴結(jié)（N）肺癌的分期：TNM臨床分期I 期腫瘤?。?cm），不累及其他部位II 期腫瘤較?。?cm），僅累及附近的區(qū)域淋巴結(jié)Detterbeck FC, et al. Chest. 2009,136: 260非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)肺癌的分期：TNM臨床分期I 期腫瘤小（3cm），不累及其肺癌的分期：TNM臨床分期腫瘤大（3cm）但僅限于一側(cè)肺，但可

16、累及縱隔或?qū)?cè)的區(qū)域淋巴結(jié)腫瘤大小不限但累及了對(duì)側(cè)肺或縱隔重要器官，或發(fā)生全身其他部位的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移III 期IV 期非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)肺癌的分期：TNM臨床分期腫瘤大（3cm）但僅限于一側(cè)肺，31%III期38%IV期24%I期7%II期Fry WA, et al. Cancer. 1996;77:1949-1995.肺癌的分期：臨床診斷時(shí)的肺癌分期非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)31%38%24%7%Fry WA, et al. Canc最重要的預(yù)后因素之一：體力狀態(tài)評(píng)分ECOG(WHO)評(píng)分評(píng)分卡氏評(píng)分正常活動(dòng)0100正常、無(wú)癥狀和體征有癥狀，但幾乎完全可自由行動(dòng)190能進(jìn)行正?；顒?dòng)，有輕微癥狀和體征

17、80勉強(qiáng)可進(jìn)行正常生活，有一些癥狀或體征70生活可自理，但不能維持正?；顒?dòng)或工作有時(shí)臥床，但白天臥床時(shí)間不超過(guò)50260偶爾需要扶助，但大多數(shù)時(shí)間可自理50常需人幫助或醫(yī)療護(hù)理需要臥床，臥床時(shí)間白天超過(guò)50340生活不能自理，需要特別護(hù)理和幫助30生活嚴(yán)重不能自理，須住院，但無(wú)死亡危險(xiǎn)臥床不起420危重，需住院積極支持治療10病危，臨近死亡死亡50死亡非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)最重要的預(yù)后因素之一：體力狀態(tài)評(píng)分ECOG(WHO)評(píng)分評(píng)分活檢病理報(bào)告非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)活檢病理報(bào)告非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)樣式右肺上葉腺癌T3N2M1（骨） IV期c右肺上葉腺癌T3N2M1（骨） IV期

18、p右肺上葉腺癌T2N1M0 IIb期非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)樣式右肺上葉腺癌T3N2M1（骨） 總結(jié)非小細(xì)胞肺癌占肺癌患者的大部分，65%左右確診時(shí)已是晚期中早期患者首選手術(shù)切除，但大部分患者均會(huì)復(fù)發(fā)，一旦復(fù)發(fā)即為晚期患者個(gè)體化治療的前提是獲取NSCLC患者的腫瘤組織小活檢：氣管鏡、肺穿刺（細(xì)胞學(xué) NO）大活檢：手術(shù)切除、鎖骨上淋巴結(jié)活檢非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)總結(jié)非小細(xì)胞肺癌占肺癌患者的大部分，65%左右確診時(shí)已是晚期非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)（治療部分）Derek Yan非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)（治療部分）非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)肺癌是一種花費(fèi)很高的疾病，不論是直接費(fèi)用（

19、比如治療和資源使用）還是間接費(fèi)用（比如生產(chǎn)力的損失）。住院治療是肺癌直接費(fèi)用的主要原因。早期治療失敗會(huì)造成治療費(fèi)用的顯著增加。肺癌每月平均總治療費(fèi)用分布（美國(guó)）Kutikova et al., Lung Cancer 2005; 50:143-54肺癌的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)門診化療9%門診化驗(yàn)2%門診就診35%住院49%門診處方4%急診就診1%非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)肺癌是一種花費(fèi)很高的疾病，不論是直接費(fèi)用（比如治療和資源使用早期NSCLC治愈為目標(biāo)防止復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移促進(jìn)恢復(fù)避免治療的長(zhǎng)期不良健康影響 選擇獲益的患者目標(biāo)通過(guò)治愈或延緩病變進(jìn)展來(lái)延長(zhǎng)生存期緩解癥狀改善生活質(zhì)量最大限度地減少治療所帶來(lái)的不良反應(yīng)晚期N

20、SCLC提高生存為目標(biāo)緩解癥狀預(yù)防并發(fā)癥提高生活質(zhì)量延長(zhǎng)生存期治療目標(biāo)非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)早期NSCLC目標(biāo)晚期NSCLC治療目標(biāo)非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)多學(xué)科綜合治療原則：根據(jù)病人的機(jī)體狀況、腫瘤的病理類型、侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨勢(shì)，有計(jì)劃地、合理地應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段，以期較大幅度提高治愈率。規(guī)范化治療原則：由權(quán)威學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)組織多學(xué)科專家顧問(wèn)團(tuán)經(jīng)討論，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則，結(jié)合臨床實(shí)踐和最新的臨床研究進(jìn)展，對(duì)某種腫瘤的診斷和治療提出標(biāo)準(zhǔn)化診治策略和手段。權(quán)威性：權(quán)威專家推薦，得到廣泛的認(rèn)可和證實(shí)，能有效指導(dǎo)臨床實(shí)踐實(shí)用性：符合臨床實(shí)踐的需要并具有可操作性時(shí)效性：定期更新，根據(jù)最新的醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展和研

21、究進(jìn)展不斷修改完善適用性：臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)需要根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況進(jìn)行討論修改參考性：需要臨床醫(yī)生根據(jù)病人的實(shí)際情況進(jìn)行綜合的判斷個(gè)體化治療原則：腫瘤治療的發(fā)展方向。治療原則非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)多學(xué)科綜合治療原則：根據(jù)病人的機(jī)體狀況、腫瘤的病理類型、侵犯NSCLC多學(xué)科綜合治療中應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)治療方式主要包括：治療方法手術(shù)治療放射治療化學(xué)治療生物靶向治療支持治療非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)NSCLC多學(xué)科綜合治療中應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)治療方式主要包括：治療方全肺切除術(shù)（20世紀(jì)4050年代） 1933年Graham施行全肺切除術(shù)治療肺癌，創(chuàng)立肺癌外科里程碑 肺葉切除術(shù)(60年代) 開始認(rèn)識(shí)到全肺切除術(shù)并不是理想術(shù)式，肺葉切

22、除術(shù)更為優(yōu)越多種改進(jìn)術(shù)式（70年代） 以最大限度切除肺癌和最大限度保留肺功能為指導(dǎo)思想，創(chuàng)立了各種支氣管、隆突切除成形術(shù)式區(qū)域淋巴結(jié)清掃（80年代） 完成了國(guó)際統(tǒng)一的肺癌胸腔淋巴結(jié)分區(qū)和分組的劃定心血管外科技術(shù)（90年代） 用于局部晚期肺癌的擴(kuò)大切除和心臟大血管的重建21世紀(jì)：手術(shù)治療成為多學(xué)科綜合治療的有機(jī)組成部分NSCLC的手術(shù)治療并發(fā)癥減少針對(duì)性提高非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)全肺切除術(shù)（20世紀(jì)4050年代）NSCLC的手術(shù)治療并發(fā)較敏感，作為綜合方法之一不適宜手術(shù)或拒絕手術(shù)的各期NSCLC早期NSCLC術(shù)后放療晚期NSCLC局部姑息性放療轉(zhuǎn)移灶的姑息性放療放療的副作用近期副作用：放療部位的皮

23、膚灼傷/潰瘍脫發(fā)疲勞惡心、嘔吐骨髓抑制遠(yuǎn)期副作用：第二原發(fā)瘤放療的方式傳統(tǒng)放療三維適形放療（3DCRT）調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）化放療質(zhì)子/重離子放療NSCLC的放射治療非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)較敏感，作為綜合方法之一放療的副作用放療的方式NSCLC的放化療的目的是根除腫瘤細(xì)胞肺癌病人在診斷時(shí)大部分（2/3）超越了手術(shù)切除的范圍，1/2已經(jīng)有了臨床或潛在的播散，因此化療在NSCLC的治療中占有重要的地位NSCLC的化學(xué)治療類別作用機(jī)制代表藥物鉑類與DNA雙鏈結(jié)合，破壞生理功能，阻止細(xì)胞的生存和增殖順鉑卡鉑抗代謝藥核苷酸、葉酸等代謝途徑中酶的競(jìng)爭(zhēng)性底物或抑制劑，抑制DNA合成吉西他濱培美曲塞紫杉類抑制微

24、管功能，阻止細(xì)胞分裂紫杉醇多西他賽長(zhǎng)春堿類抑制微管功能，組織細(xì)胞分裂長(zhǎng)春瑞濱喜樹堿類DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑伊立替康鬼臼脂類DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑依托泊苷NSCLC主要化療藥物非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)化療的目的是根除腫瘤細(xì)胞NSCLC的化學(xué)治療類別作用機(jī)制代表類別化療方案給藥計(jì)劃已發(fā)表的含鉑雙藥方案順鉑 75 mg/m2，d1（或總量分3天給予）長(zhǎng)春瑞濱 25 mg/m2，d1、8每28天重復(fù)，共化療4周期順鉑 7580 mg/m2，d1長(zhǎng)春瑞濱 2530mg/m2，d18每21天重復(fù)，共化療4周期順鉑 100 mg/m2，d1依托泊苷100 mg/m2，d13每28天重復(fù)，共化療4周期順鉑

25、80 mg/m2，d1、22、43、64長(zhǎng)春花堿 4 mg/m2，d1、8、15、22每21天重復(fù)，共化療4周期其他可接受的含鉑化療方案順鉑 80 mg/m2，d1吉西他濱 1000 mg/m2，d1，8每21天重復(fù)順鉑 75 mg/m2多西他賽 75 mg/m2每21天重復(fù)存在其他合并癥或不能耐受順鉑的患者的化療方案卡鉑 AUC 5，d1吉西他濱 1000 mg/m2，d1、8、15每28天重復(fù)，共化療4周期卡鉑 AUC 6，d1紫杉醇 200 mg/m2，d1每21天重復(fù)卡鉑 AUC 6，d1多西他賽 75 mg/m2每21天重復(fù)吉西他濱 1000 mg/m2，d1、8多西他賽 85 mg

26、/m2每21天重復(fù)，共化療8周期體力狀態(tài)可耐受的患者首選含鉑雙藥方案為標(biāo)準(zhǔn)化療方案含鉑化療方案共46周期不能耐受的患者可考慮不含鉑的聯(lián)合雙藥方案或單藥化療方案NSCLC的化學(xué)治療非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)類別化療方案給藥計(jì)劃已發(fā)表的含鉑雙藥方案順鉑 75 mg/mNSCLC的化放療類別化療方案同步化放療方案順鉑 50 mg/m2，d1、8、29、36依托泊苷 50 mg/m2，d15、2933同期胸部放療（總量61Gy）（首選）順鉑 100 mg/m2，d1、29長(zhǎng)春花堿 5 mg/m2，每周一次X5同期胸部放療60Gy （首選）紫杉醇 4550mg/m2，輸注1小時(shí)，每周1次卡鉑 AUC 2，輸注

27、半小時(shí)同期胸部放療63Gy/7周/分34次同步化放療序貫化療順鉑 50 mg/m2， d1、8、29、36依托泊苷 50 mg/m2，d15、2933同期胸部放療（總量61Gy）化放療完成46周后給予多西他賽治療，起始劑量為75 mg/m2紫杉醇 4550mg/m2，每周1次卡鉑 AUC 2，同期胸部放療63Gy序貫2個(gè)周期的紫杉醇200 mg/m2和卡鉑卡鉑 AUC 6序貫化放療方案順鉑 100 mg/m2，d1、29長(zhǎng)春花堿 5 mg/m2，每周一次X5序貫放療60Gy，自d50開始，分30次給予紫杉醇 200 mg/m2，輸注3小時(shí)，每3周1次，2個(gè)周期卡鉑 AUC 6，2個(gè)周期序貫胸部

28、放療63Gy，自d42開始含鉑/不含鉑雙藥聯(lián)合同步或序貫放療用于早期或局部晚期NSCLC同步化放療療效由于序貫，但副反應(yīng)較大化療藥物的放射增敏作用（5-Fu、鉑類、紫杉醇、吉西他濱）非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)NSCLC的化放療類別化療方案同步化放療方案順鉑 50 mg各種抗癌藥共有的不良反應(yīng)：出現(xiàn)較早，大多發(fā)生于增殖迅速的組織骨髓抑制胃腸道反應(yīng)脫發(fā)局部刺激過(guò)敏反應(yīng)部分抗癌藥的特殊不良反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：MTX，Ara-C呼吸系統(tǒng)反應(yīng)：MTX心臟反應(yīng)：蒽環(huán)類肝臟反應(yīng)： Ara-C泌尿系統(tǒng)反應(yīng)：大劑量CTX皮膚反應(yīng)：CTX化療的不良反應(yīng)和優(yōu)化原則化療的優(yōu)化原則：劑量強(qiáng)度/時(shí)間強(qiáng)度劑量提高: 治療間歇期不變

29、，增加每次用藥劑量用藥密度增加:每次用藥劑量不變而縮短用藥間歇時(shí)間提高耐受性運(yùn)用耐受性好的藥物，以增加劑量強(qiáng)度運(yùn)用支持療法減少骨髓抑制等副作用后期出現(xiàn)的不良反應(yīng)不育第二原發(fā)腫瘤白血?。狠飙h(huán)類非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)各種抗癌藥共有的不良反應(yīng)：出現(xiàn)較早，大多發(fā)生于增殖迅速的組織分子靶向治療的定義： 腫瘤分子靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或其他殺傷腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫瘤部位，把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi)，而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。NSCLC治療中的分子靶向治療藥物： 貝伐單抗 Bevacizumab/A

30、vastin西妥昔單抗 Cetuximab/Erbitux/愛(ài)必妥吉非替尼 Gifitinib/Iressa/易瑞沙厄洛替尼 Erlotinib/Tarceva/特羅凱NSCLC的分子靶向治療非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)分子靶向治療的定義：NSCLC的分子靶向治療非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)作用于受體細(xì)胞外區(qū)的單克隆抗體：愛(ài)比妥作用于受體細(xì)胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI): 特羅凱、易瑞沙特羅凱易瑞沙EGFR突變狀態(tài)對(duì)EGFR-TKI的親和力的影響EGFR突變狀態(tài)對(duì)EGFR-TKI療效的預(yù)測(cè)作用NSCLC的分子靶向治療：靶向EGFR的分子靶向藥物非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)作用于受體細(xì)胞外區(qū)的單克隆抗體：愛(ài)比妥特

31、羅凱易瑞沙EGFR突止痛藥：阿司匹林、醋氨酚、非甾體類抗炎藥（NSAIDs)、可的松、鴉片類、類固醇止吐藥：滅吐靈、氟呱丁苯、氯丙嗪5HT3拮抗劑針對(duì)骨轉(zhuǎn)移的治療：雙膦酸鹽抗瀉藥：Lomotil, Imodium抗抑郁藥/抗焦慮藥：Tricyclics輸血/紅細(xì)胞生成素醫(yī)學(xué)知識(shí)/心理咨詢營(yíng)養(yǎng)/惡液質(zhì)：營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)支持NSCLC的支持治療和其他治療非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)NSCLC的支持治療和其他治療非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)準(zhǔn)確的臨床分期是決定治療策略的前提關(guān)鍵：病史和體格檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查，縱隔鏡檢查、胸腔鏡檢查、術(shù)中冰凍檢查、術(shù)后病理報(bào)告等。治療前、中、后動(dòng)態(tài)評(píng)估。早期NSCLC局部晚期NSCLC晚期NS

32、CLC每個(gè)病人的條件不同，可能會(huì)具有很多復(fù)雜因素，且會(huì)隨著治療和疾病的進(jìn)展發(fā)生轉(zhuǎn)化，需要進(jìn)行個(gè)體化、動(dòng)態(tài)的治療策略分析不同治療策略NSCLC的治療策略NSCLC的分期和治療與預(yù)后密切相關(guān)非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)準(zhǔn)確的臨床分期是決定治療策略的前提關(guān)鍵：病史和體格檢查，實(shí)驗(yàn)早期NSCLCI期II期手術(shù)治療為主，結(jié)合放療或輔助化療；若不能行手術(shù)則行根治性放療術(shù)前新輔助化療地位尚有爭(zhēng)議手術(shù)治療為主，結(jié)合放療和輔助化療；若不能行手術(shù)則行根治性放療早期NSCLC治療策略非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)早期NSCLCI期II期手術(shù)治療為主，結(jié)合放療或輔助化療；若早期NSCLC治療策略非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)早期NSCLC治療策

33、略非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)早期NSCLC治療策略非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)早期NSCLC治療策略非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)早期NSCLC治療策略疾病復(fù)發(fā)限制了外科手術(shù)的治愈率主要的復(fù)發(fā)方式為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移只有小部分患者為局部復(fù)發(fā)影響生存的主要因素為隱藏的微小轉(zhuǎn)移灶的存在PET在常規(guī)檢查認(rèn)為可手術(shù)的患者中可發(fā)現(xiàn)1114存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移48的根治術(shù)后的I、II期患者，免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)骨髓內(nèi)存在微轉(zhuǎn)移灶，這部分患者的生存期下降輔助治療的重要性非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)早期NSCLC治療策略疾病復(fù)發(fā)限制了外科手術(shù)的治愈率非小細(xì)胞IALT: 關(guān)于早期NSCLC手術(shù)后輔助化療的期隨機(jī)對(duì)照臨床研究 早期NSCLC治療策略：輔助治療已經(jīng)根治

34、性手術(shù)切除并經(jīng)病理確認(rèn)的I、II或III期NSCLC (n=1867)對(duì)照組（n=932）：不做化療輔助化療組（n=935）：順鉑依托泊苷/長(zhǎng)春瑞濱等輔助化療后續(xù)治療后續(xù)治療主要研究終點(diǎn)：OS次要研究終點(diǎn)：無(wú)病生存期、第二原發(fā)腫瘤、安全性非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)IALT: 關(guān)于早期NSCLC手術(shù)后輔助化療的期隨機(jī)對(duì)照臨總生存期HR0.86 0.76-0.98, P0.03無(wú)病生存期HR0.83 0.74-0.94, P0.003早期NSCLC輔助治療的IALT研究非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)總生存期無(wú)病生存期早期NSCLC輔助治療的IALT研究非小細(xì)早期手術(shù)患者大部分在5年之內(nèi)復(fù)發(fā)27%42%58%83%

35、非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)早期手術(shù)患者大部分在5年之內(nèi)復(fù)發(fā)27%42%58%83%非小局部晚期NSCLC治療策略局部晚期NSCLC的概念：伴有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N2）和鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N3），侵犯肺尖部和縱隔重要結(jié)構(gòu)（T4），但用現(xiàn)有的檢查方法未發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC 主要包括 IIIA 和 IIIB 期從臨床角度，可分為“可切除”和“不可切除”兩大類可切除的局部晚期NSCLC：新輔助化療手術(shù)術(shù)后輔助化放療不可切除的局部晚期NSCLC：約占 NSCLC的2030傳統(tǒng)治療是局部放射治療平均中位生存期 8-10月平均3年生存率 10%現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)治療：化放療非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)局部晚期NSCLC治療策略

36、新輔助化療手術(shù)術(shù)后輔助化放療非小細(xì)晚期NSCLC治療策略晚期NSCLC治療現(xiàn)狀：以化療為基礎(chǔ)：含鉑雙藥標(biāo)準(zhǔn)方案生物靶向治療嶄露頭角預(yù)后較差中位生存期810個(gè)月1年生存率 30352年生存率 1015非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)晚期NSCLC治療策略非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)一線治療最為關(guān)鍵二線治療三線治療進(jìn)展進(jìn)展晚期NSCLC治療策略晚期NSCLC: 不能手術(shù)的 IV 期（TNM7版以前包括濕性 IIIB期）根據(jù)患者體力狀態(tài)選擇治療方法PS 0-2：化療分子靶向藥物PS 3-4：最佳支持治療多線治療的概念：針對(duì)未進(jìn)行針對(duì)晚期NSCLC的全身性治療而言非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)一線治療二線治療三線治療進(jìn)展進(jìn)展晚期N

37、SCLC治療策略非小細(xì)分組ORR客觀緩解率OS總生存期CALGB 97301P17%6.7 個(gè)月PCb30%8.8個(gè)月ECOG 15942PC21%7.8個(gè)月GC22%8.1個(gè)月DC17%7.4個(gè)月PCb17%8.1個(gè)月ECOG 45993*PCb15%10.3個(gè)月貝伐單抗/ PCb35%12.3個(gè)月*Nonsquamous NSCLCC = cisplatin; Cb = carboplatinD = docetaxel; G = gemcitabineP = paclitaxel標(biāo)準(zhǔn)療法和不作分子選擇（1線）的治療進(jìn)展緩慢1. Lilenbaum et al., J Clin Oncol

38、2005; 23:190-1962. Schiller et al., New Engl J Med 2002; 346:92-983. Sandler et al., New Engl J Med 2006; 355:2542-2550*非鱗狀非小細(xì)胞肺癌C = 順鉑; Cb = 卡鉑D = 多西他賽; G = 吉西他濱P = 紫杉醇非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)分組ORROSCALGB 97301P17%6.7 個(gè)月PC分組ORR客觀緩解率OS總生存期TAX 3171最佳支持療法BSC-4.6個(gè)月多西他賽 755.5%7.5個(gè)月多西他賽 1006%5.9個(gè)月TAX 3202長(zhǎng)春瑞濱或異環(huán)磷酰胺1%5

39、.6個(gè)月多西他賽 757%5.7個(gè)月多西他賽 10011%5.5個(gè)月JMEI3多西他賽9%7.9個(gè)月培美曲塞9%8.3個(gè)月BR.214安慰劑2,000,000例化療所致不良反應(yīng)， 其中約100,000名腫瘤患者因此而死亡非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)傳統(tǒng)的化療療效已達(dá)到平臺(tái)在美國(guó)非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)Lung Cancer Mutation Consortium(Adenocarcinomas)2Alterations in targetable pathways(Squamous Cell Carcinoma; N=178)3PI(3)K/RTK/RAS signalling69% alteredEGF

40、RERBB2ERBB3FGFR1FGFR2FGFR3RASA1NF1NRASHRASKRASAKT3AKT2AKT1STK11AMPKTSC1TSC2MTORPTENPIK3CABRAF4%3%3%1%4%11%2%3%7%2%4%9%16%15%2%1%4%16%3%3%Cases (%)活化滅活50500Proliferation, cell survival, translationActivationInhibition某些腫瘤是由于單一致癌基因的異常激活而形成并依賴于該異常基因的激活。這種現(xiàn)象稱為致癌基因依賴。1識(shí)別可用藥的致癌驅(qū)動(dòng)因子創(chuàng)造了可使用高效治療性干預(yù)的可能性。已經(jīng)有識(shí)別可

41、能致癌驅(qū)動(dòng)因子的初步結(jié)果2,31. Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580; 2. Kris et al., ASCO 2011; Abs #75063. Cancer Genome Atlas Research Network, Nature 2012; 489:51925非小細(xì)胞肺癌的致癌驅(qū)動(dòng)因子肺癌突變聯(lián)盟（腺癌）2靶向路徑（鱗狀細(xì)胞癌；N=178）3PI(3)K/RTK/RAS發(fā)出信號(hào)69%改變?cè)鲋常?細(xì)胞存活， 轉(zhuǎn)譯活化抑制未檢測(cè)到突變非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)Lung Cancer Mutation Consortiu證實(shí)驅(qū)動(dòng)基因的經(jīng)典流程

42、1. Soda M et al. Nature 2007;448:5615672. Zhang et al. Mol Cancer 2010; 9:188Inhibition of ALK leads to dramatic in-vivo tumor regression1Other fusion partners for ALK have also been identified, including NPM, EML4, TPM3, ATIC, TFG, CARS, and CLTC23T3Nudemicetumor/ injection0/80/80/88/80/88/82/2Vect

43、orEML4ALK EML4ALKK589MNPMALKv-RasNPM = nucleophosmin 非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)證實(shí)驅(qū)動(dòng)基因的經(jīng)典流程1. Soda M et al. NaEGFR-突變型非小細(xì)胞肺癌中的酪氨酸激酶活性Maemondo et al., New Engl J Med 2010; 362:23802388; Yang et al., J Clin Oncol 2012; 30 (suppl):Abstract LBA7500Mitsudmoi et al., Lancet Oncol 2010; 11:121128; Rosell at al., Lancet Onc

44、ol 2012; 13:2392461008060402000369121518212427無(wú)進(jìn)展生存期 (%)100806040200月無(wú)進(jìn)展生存期 (%)100806040200010203040無(wú)進(jìn)展比例 (%)1008060402000369121518212427無(wú)進(jìn)展生存期 (%)中位數(shù) (95% CI) 無(wú)進(jìn)展生存期吉非替尼(n=86)9.2 個(gè)月(8.013.0)順鉑和(n=86)6.3 個(gè)月多西他賽(5.87.8)吉非替尼 (n=114)標(biāo)準(zhǔn)化療 (n=110)p0.001p0.001厄洛替尼 (n=86)化療 (n=87)HR 0.37 (95% CI 0.250.54)A

45、fatinib (n=230)Cis/pem (n=115)PFS事件, n (%)152 (66)69 (60)中位 PFS (月)11.16.9HR (95% CI)0.58 (0.430.78)p=0.000422%47%月月月0369121518212427非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)EGFR-突變型非小細(xì)胞肺癌中的酪氨酸激酶活性Maemond根據(jù)研究者評(píng)估與基線相比靶病變的最佳百分變化Camidge DR et al., Lancet Oncol 2012; 13:1011-1019*不包括重新影像檢查前早期死亡，不可測(cè)量的疾病、非靶病變或緩解情況不能確定的患者。5例最佳總體緩解為“不能確定

46、”的患 者，獲得了不能評(píng)估的研究期間的掃描或者在獲得充分的掃描以評(píng)估緩解情況前中斷研究。3例患者在首次用藥后的42天內(nèi)死亡，2例患者僅有非靶病變。利用Kaplan-Meier法進(jìn)行初步估計(jì)。范圍包括截尾值。10080100806040200604020與基線相比下降或增加 (%)疾病進(jìn)展病情穩(wěn)定部分緩解完全緩解N=133* 可評(píng)估患者非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識(shí)根據(jù)研究者評(píng)估與基線相比靶病變的最佳百分變化Camidge NCCN非小細(xì)胞肺癌指南 2013第二版EGFR = 表皮生長(zhǎng)因子受體； NOS = 未確定組織學(xué)類型； PS = 體能狀態(tài)評(píng)分a參見(jiàn)病理評(píng)審原則（NSCL-A）。b.鱗狀細(xì)胞癌患者中

47、，觀察到的突變發(fā)生率是2.7%，鱗狀細(xì)胞癌患者中真實(shí)突變發(fā)生率的置信度3.6%。EGFR突變的頻率不能證明需要對(duì)所有腫瘤標(biāo)本進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)。Forbes et al. Curr Protoc Hum Genet 2008;chapter 10:unit 10.11. c Maemondo et al. N Engl J Med 2010;362(25):2380-2388. Mitsudomi et al. Lancet Oncol 2010;11(2):121-128. d For PS 0-4.e.世界范圍吉非替尼可用的地區(qū)，可用于替代厄洛替尼。f Janne et al. J Clin Oncol 2010;28(Suppl