藥劑學(xué)：藥物微粒分散體系的基礎(chǔ)理論課件

1、藥物微粒分散體系的基礎(chǔ)理論 藥 劑 學(xué) pharmaceutics藥物微粒分散體系的基礎(chǔ)理論 藥 劑 學(xué) 第一節(jié) 概述分散體系(disperse system)是一種或幾種物質(zhì)高度分散在某種介質(zhì)中形成的體系。被分散的物質(zhì)稱為分散相(disperse phase)，連續(xù)的介質(zhì)稱為分散介質(zhì)(disperse medium)。分散體系按分散相粒子大小分為: P49 表4-1小分子真溶液（10-9m;10-7m;100nm）微粒：直徑在10-910-4m的微粒，其構(gòu)成的分散體系統(tǒng)稱為微粒分散體系。如微米與納米級(jí)大小的各種給藥載體/系統(tǒng)。第一節(jié) 概述分散體系(disperse system)是一微粒分散

2、體系的特殊性能：多相體系：分散相與分散介質(zhì)之間存在著相界面，因而會(huì)出現(xiàn)大量的表面現(xiàn)象；熱力學(xué)/動(dòng)力學(xué) 不穩(wěn)定體系：（聚結(jié)不穩(wěn)定性）隨分散相微粒的減小，微粒比表面積顯著增大，使微粒具有較高的表面自由能。因此，微粒分散系具有易絮凝、聚結(jié)、沉降的趨勢(shì)。膠體分散體系：還具有明顯的布朗運(yùn)動(dòng)、丁鐸爾現(xiàn)象、電泳 等性質(zhì)。微粒分散體系的特殊性能：多相體系：微粒分散系在藥劑學(xué)的重要作用生物利用度：難溶性藥物減小粒徑，有助于提高藥物的溶解速度及溶解度，有利于提高生物利用度；靶向性：大小不同的微粒在體內(nèi)分布上具有一定的選擇性；緩釋性：微囊、微球等微粒具有明顯的緩釋作用，可延長(zhǎng)藥物體內(nèi)的作用時(shí)間，減少劑量，降低毒副作

3、用；穩(wěn)定性：有利于提高藥物微粒在分散介質(zhì)中的分散性與穩(wěn)定性；還可以改善藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性。微粒分散系在藥劑學(xué)的重要作用生物利用度：難溶性藥物減小粒徑50nm的微粒能夠穿透肝臟內(nèi)皮，通過(guò)毛細(xì)血管末梢或淋巴傳遞進(jìn)入骨髓組織。靜脈注射、腹腔注射0.13.0m的微粒能很快被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬，濃集于巨噬細(xì)胞豐富的肝臟和脾臟等部位。人肺毛細(xì)血管直徑為2m，2m的粒子被肺毛細(xì)血管滯留下來(lái)，2m的微粒則通過(guò)肺而到達(dá)肝、脾等部位。 。注射50m的微粒，可使微粒分別被截留在腸、腎等相應(yīng)部位。微粒大小與體內(nèi)分布50nm的微粒能夠穿透肝臟內(nèi)皮，通過(guò)毛細(xì)血管末梢或淋巴傳遞水溶性藥物脂質(zhì)體靶向給藥系統(tǒng)親水基團(tuán)親油基

4、團(tuán)類脂質(zhì)雙分子層脂溶性藥物水溶性藥物脂質(zhì)體靶向給藥系統(tǒng)親水基團(tuán)類脂質(zhì)雙分子層脂溶性藥物微粒大小與測(cè)定方法單分散體系：微粒大小完全均一的體系；多分散體系：微粒大小不均一的體系。絕大多數(shù)微粒分散體系為多分散體系。常用平均粒徑來(lái)描述粒子大小。常用的粒徑表示方法：幾何學(xué)粒徑、比表面粒徑、有效粒徑等。微粒大小的測(cè)定方法：光學(xué)顯微鏡法、電子顯微鏡法（SEM;TEM）、激光散射法、庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法、Stokes沉降法、吸附法等。微粒大小與測(cè)定方法單分散體系：微粒大小完全均一的體系； 1電子顯微鏡法 測(cè)定原理：電子束射到樣品上，如果能量足夠大就能穿過(guò)樣品而無(wú)相互作用，形成透射電子，用于透射電鏡（TEM）的成像和衍

5、射；當(dāng)入射電子穿透到離核很近的地方被反射，而沒有能量損失，則在任何方向都有散射，即形成背景散射；如果入射電子撞擊樣品表面原子外層電子，把它激發(fā)出來(lái)，就形成低能量的二次電子，在電場(chǎng)作用下可呈曲線運(yùn)動(dòng)，翻越障礙進(jìn)入檢測(cè)器，使表面凸凹的各個(gè)部分都能清晰成像。二次電子和背景散射電子共同用于掃描電鏡（SEM）的成像。 1電子顯微鏡法 微球表面形態(tài) Scanning electron micrography of ADM-GMS（阿霉素明膠微球） 微球橙紅色，形態(tài)圓整、均勻，微球表面可見孔隙，部分微球表面有藥物或載體材料結(jié)晶。微球表面形態(tài) 2激光散射法動(dòng)態(tài)光散射法對(duì)于溶液，散射光強(qiáng)度、散射角大小與溶液的性

6、質(zhì)、溶質(zhì)分子量、分子尺寸及分子形態(tài)、入射光的波長(zhǎng)等有關(guān)，對(duì)于直徑很小的微粒，雷利（瑞利）散射公式： I-散射光強(qiáng)度；I0-入射光的強(qiáng)度；n -分散相折射率；n0-分散介質(zhì)折射率；-入射光波長(zhǎng)；V-單個(gè)粒子體積；-單位體積溶液中粒子數(shù)目。由上式，散射光強(qiáng)度與粒子體積V的平方成正比，利用這一特性可測(cè)定粒子大小及分布。2激光散射法動(dòng)態(tài)光散射法第二節(jié) 微粒分散系的物化性質(zhì) （熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)、電學(xué)、光學(xué)） 微粒分散體系是典型的多相分散體系。隨著微粒粒徑的變小，表面積A不斷增加，表面自由能的增加G為： G = A 表面張力； A表面積的增加。對(duì)于常見的不溶性微粒的水分散體系，為正值，而且數(shù)值也比較大。微粒

7、越小聚結(jié)趨勢(shì)越強(qiáng)烈。 一、微粒分散體系的熱力學(xué)性質(zhì)第二節(jié) 微粒分散系的物化性質(zhì) （熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)、電學(xué)、二、微粒分散系的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)微粒分散體系的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面：當(dāng)微粒較小時(shí)，主要是分子熱運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的布朗運(yùn)動(dòng)；提高微粒分散體系的物理穩(wěn)定性.當(dāng)微粒較大時(shí)，主要是重力作用產(chǎn)生的沉降。降低微粒分散體系的物理穩(wěn)定性.二、微粒分散系的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)微粒分散體系的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性主要表現(xiàn)布朗運(yùn)動(dòng)是液體分子熱運(yùn)動(dòng)撞擊微粒的結(jié)果。 布朗運(yùn)動(dòng)是微粒擴(kuò)散的微觀基礎(chǔ)，而擴(kuò)散現(xiàn)象又是布朗運(yùn)動(dòng)的宏觀表現(xiàn)。布朗運(yùn)動(dòng)使很小的微粒具有了動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。微粒運(yùn)動(dòng)的平均位移可用布朗運(yùn)動(dòng)方程表示：（一）Brown運(yùn)動(dòng) r愈小，介

8、質(zhì)粘度愈小，溫度愈高，粒子的平均位移愈大，布朗運(yùn)動(dòng)愈明顯。(4-1)t-時(shí)間；T-熱力學(xué)溫度；-介質(zhì)粘度；r-微粒半徑；NA-介質(zhì)微粒數(shù)目布朗運(yùn)動(dòng)是液體分子熱運(yùn)動(dòng)撞擊微粒的結(jié)果。 （一）Brown運(yùn)布朗運(yùn)動(dòng)：粒子永不停息的無(wú)規(guī)則的直線運(yùn)動(dòng)布朗運(yùn)動(dòng)是粒子在每一瞬間受介質(zhì)分子碰撞的合力方向不斷改變的結(jié)果。由于膠粒不停運(yùn)動(dòng)，從其周圍分子不斷獲得動(dòng)能，從而可抗衡重力作用而不發(fā)生聚沉。布朗運(yùn)動(dòng)：粒子永不停息的無(wú)規(guī)則的直線運(yùn)動(dòng)粒徑較大的微粒受重力作用，靜置時(shí)會(huì)自然沉降，其沉降速度服從Stokes定律： (4-11) V-微粒沉降速度；r-微粒半徑；1、2-分別為微粒和分散介質(zhì)密度；-分散介質(zhì)粘度；g-重力

9、加速度常數(shù)。 （二）沉降Stokes定律r愈大，微粒和分散介質(zhì)的密度差愈大，分散介質(zhì)的粘度愈小，粒子的沉降速度愈大。粒徑較大的微粒受重力作用，靜置時(shí)會(huì)自然沉降，其沉降速度服從S當(dāng)一束光照射到微粒分散系時(shí)，可以出現(xiàn)光的吸收、反射和散射等。光的吸收主要由微粒的化學(xué)組成與結(jié)構(gòu)所決定；而光的反射與散射主要取決于微粒的大小。當(dāng)一束光線在暗室通過(guò)膠粒分散系，在其側(cè)面可看到明顯的乳光，即Tyndall現(xiàn)象。丁鐸爾現(xiàn)象是（膠體）微粒散射光的宏觀表現(xiàn)。低分子溶液透射光；粗分散體系反射光；膠體分散系散射光。三、微粒分散系的光學(xué)性質(zhì)當(dāng)一束光照射到微粒分散系時(shí)，可以出現(xiàn)光的吸收、反射和散射等。 丁達(dá)爾現(xiàn)象丁達(dá)爾現(xiàn)象（

10、Tyndall phenomena）在暗室中，將一束光通過(guò)溶膠時(shí)，在側(cè)面可看到一個(gè)發(fā)亮的光柱，稱為乳光，即丁達(dá)爾（Tyndall）現(xiàn)象。 丁達(dá)爾現(xiàn)象丁達(dá)爾現(xiàn)象（Tyndall phenomena（一）電泳在電場(chǎng)的作用下微粒發(fā)生定向移動(dòng)電泳，且其移動(dòng)速度與粒徑大小成反比，微粒越小，移動(dòng)越快。（二）微粒的雙電層結(jié)構(gòu)在微粒分散系溶液中，微粒表面的離子與近表面的反離子構(gòu)成【吸附層】；同時(shí)由于擴(kuò)散作用，反離子在微粒周圍呈現(xiàn)漸遠(yuǎn)漸稀的梯度分布【擴(kuò)散層】【吸附層+擴(kuò)散層】= 雙電層結(jié)構(gòu) 四、微粒分散系的電學(xué)性質(zhì)（一）電泳四、微粒分散系的電學(xué)性質(zhì)注：溶膠粒子表面電荷的來(lái)源電離作用：膠粒的基團(tuán)解離；硅膠粒子表面

11、的SiO2分子與水生成H2SiO3，若解離生成SiO32-，使硅溶膠帶負(fù)電，介質(zhì)含有H+離子而帶正電。吸附作用：膠粒優(yōu)先吸附與自身有相同成分的離子。如AgNO3與KIAgI，可吸附Ag+或I-帶電。摩擦帶電：非導(dǎo)體構(gòu)成的體系中，介電常數(shù)較大的一相易帶正電，另一相帶負(fù)電。如玻璃(15)在水中(81)帶負(fù)電，苯中(2)帶正電。注：溶膠粒子表面電荷的來(lái)源微粒的雙電層結(jié)構(gòu)-Stern擴(kuò)散雙電模型吸附層：微粒表面切動(dòng)面 由定位離子+反離子+溶劑分子組成。擴(kuò)散層：切動(dòng)面電勢(shì)為零 由反離子組成。電位：切動(dòng)面電勢(shì)為零處的電位差，也叫動(dòng)電位。電位是衡量膠粒帶電荷多少的指標(biāo); 與介質(zhì)中電解質(zhì)濃度、反離子的水化程度

12、、微粒的大小均有關(guān)微粒表面 切動(dòng)面吸附層 擴(kuò)散層 x微粒的雙電層結(jié)構(gòu)-Stern擴(kuò)散雙電模型吸附層：微粒表面斯特恩吸附擴(kuò)散雙電層 雙電層分為吸附層和擴(kuò)散層。吸附層由定位離子和反離子組成。定位離子決定表面電荷符號(hào)和表面電勢(shì)大小， 反離子排列在定位離子附近。反離子中心稱為斯特恩面，從斯特恩面到粒子表面之間為斯特恩層。該層0直線下降到d 。 斯特恩層外有一切動(dòng)面，該處電勢(shì)即電勢(shì)，它是衡量膠粒帶電荷多少的指標(biāo)。當(dāng)一些大的反離子進(jìn)入緊密層，則可能使d反號(hào)。 Stern面 切動(dòng)面斯特恩層o dx斯特恩吸附擴(kuò)散雙電層 雙電層分第三節(jié) 微粒分散體系的物理穩(wěn)定性微粒分散系的物理穩(wěn)定性直接關(guān)系到微粒給藥系統(tǒng)的應(yīng)用

13、。其物理穩(wěn)定性表現(xiàn)：微粒粒徑變化、微粒絮凝、聚結(jié)、沉降、乳析和分層等。 第三節(jié) 微粒分散體系的物理穩(wěn)定性微粒表面電學(xué)特性會(huì)影響微粒分散系物理穩(wěn)定性。擴(kuò)散雙電層：使微粒表面帶有同種電荷，互相排斥而穩(wěn)定。雙電層厚度越大，斥力越大，微粒越穩(wěn)定。加入一定量的電解質(zhì)，降低厚度而降低電位(至2025mV)出現(xiàn)絮凝狀態(tài)，微粒形成疏松纖維體，但振搖可重新分散均勻 。該作用即絮凝(flocculation),加入的電解質(zhì)叫絮凝劑。若加入電解質(zhì)，升高電位，靜電排斥力阻礙了微粒間的聚集，稱為反絮凝，加入的電解質(zhì)稱為反絮凝劑（de)。同一電解質(zhì)因加入量的不同，起絮凝作用或反絮凝作用。如枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽和一些

14、氯化物(如三氯化鋁)2、3價(jià)離子化合物等。一、絮凝與反絮凝微粒表面電學(xué)特性會(huì)影響微粒分散系物理穩(wěn)定性。一、絮凝與反絮凝離子價(jià)數(shù)越高，絮凝作用越強(qiáng)。當(dāng)絮凝劑的加入使電位降至2025mv時(shí)，形成的絮凝物疏松、不易結(jié)塊，而且易于分散；增加離子濃度，降低雙電層厚度，可促進(jìn)絮凝；高分子電解質(zhì)（膠體），如羧甲基纖維素等帶負(fù)電荷，低濃度時(shí)具有絮凝劑作用；若同時(shí)使用帶正電荷物質(zhì)會(huì)發(fā)生聚集，促進(jìn)體系絮凝。加入高分子物質(zhì)可在微粒周圍形成機(jī)械屏障或保護(hù)膜，阻止絮凝發(fā)生；有時(shí)加入帶有某種電荷的表面活性劑可避免或減少由相反電荷造成的絮凝。 藥劑學(xué)：藥物微粒分散體系的基礎(chǔ)理論課件增加微粒分散體系的物理穩(wěn)定性方法：加入絮凝

15、劑；加入親水性高分子物質(zhì)作為結(jié)構(gòu)化載體體系；加入絮凝劑和親水性高分子物質(zhì)。增加微粒分散體系的物理穩(wěn)定性方法： 二、DLVO理論DLVO理論是關(guān)于微粒穩(wěn)定性的理論：（一）微粒間的Vander Waals吸引能（A）（二）雙電層的排斥作用能（ R）（三）微粒間總相互作用能（ T）（四）臨界聚沉濃度 二、DLVO理論DLVO理論是關(guān)于微粒穩(wěn)定性的理論（一）微粒間的Vander Waals吸引能微粒之間的Vander Waals引力，是其組成分子間Vander Waals引力的總和。粒子之間的引力與距離的2次方成反比；分子之間的引力與距離的6次方成反比。粒子之間的引力距離比分子間要遠(yuǎn)的多，被稱為遠(yuǎn)程的

16、Vander Waals引力。（一）微粒間的Vander Waals吸引能Hamaker假設(shè)：微粒間的相互作用等于各分子之間的相互作用的加和。對(duì)兩個(gè)平行的平板微粒，單位面積上相互作用能： A= - A/121/H2對(duì)同一物質(zhì)，半徑為a的兩個(gè)球形微粒間的相互作用能為： A= - Aa/12H 同物質(zhì)微粒間的Vander Waals作用永遠(yuǎn)是相互吸引，介質(zhì)的存在能減弱吸引作用，而且介質(zhì)與微粒的性質(zhì)越接近，微粒間的相互吸引就越弱。Hamaker假設(shè)：微粒間的相互作用等于各分子之間的相互作用（二）雙電層的排斥作用能當(dāng)微粒接近到雙電層發(fā)生重疊，并改變了雙電層電勢(shì)與電荷分布時(shí)，才產(chǎn)生排斥作用。計(jì)算雙電層排

17、斥作用的最簡(jiǎn)便方法是Langmuir的方程：R =64a0 k Tr20exH上式表明：微粒之間的排斥能隨微粒表面電勢(shì)0和粒子半徑的增加而升高，隨兩粒間最短距離H0的增加呈指數(shù)下降。（二）雙電層的排斥作用能當(dāng)微粒接近到雙電層發(fā)生重疊，并改變了（三）微粒間總相互作用能 根據(jù)DLVO理論膠粒間吸引力和排斥力的相互作用可用勢(shì)能曲線V 來(lái)描述： V = VA + VR勢(shì)能曲線表示粒子間的總勢(shì)能與其距離之間的關(guān)系。（三）微粒間總相互作用能 根據(jù)DLVO理論圖4-6兩微粒的吸引位能，斥力位能及總位能曲線VT=VR+VA：斥力勢(shì)能為正(穩(wěn)定作用)，引力勢(shì)能為負(fù)，總的勢(shì)能曲線決定于膠粒間引力和斥力相互作用的結(jié)

18、果。而微粒的物理穩(wěn)定性取決于總勢(shì)能曲線上勢(shì)壘的大小。當(dāng)兩個(gè)粒子間的距離為 S點(diǎn)時(shí)，引力稍大于斥力，即VA略 VR，粒子處于絮凝狀態(tài)，形成疏松的聚集體，振搖時(shí)容易重新分散。這是混懸劑中粒子間應(yīng)保持的最佳距離 。SPM圖4-6兩微粒的吸引位能，斥力位能及總位能曲線VT=VR當(dāng)兩個(gè)粒子間的距離為 S點(diǎn)時(shí)，引力稍大于斥力，即VA略 VR，粒子處于絮凝狀態(tài)，形成疏松的聚集體，振搖時(shí)容易重新分散。這是混懸劑中粒子間應(yīng)保持的最佳距離。因?yàn)楫?dāng)粒子間的距離進(jìn)一步縮小時(shí)，引力減小，斥力逐漸上升，粒子呈穩(wěn)定趨勢(shì)。 當(dāng)兩個(gè)粒子間的距離為 M點(diǎn)時(shí)，斥力上升為最大，即達(dá)到 (VT)max ，這時(shí)VR VA，粒子間很難聚集

19、。這是粒子的最穩(wěn)定狀態(tài)，但這種穩(wěn)定性難以持久。一旦受到外界的某種影響而使粒子間距離縮小時(shí)，斥力就會(huì)急劇下降，引力迅速上升，粒子發(fā)生聚集。因而對(duì)于混懸劑來(lái)說(shuō)，這不是最佳狀態(tài)。 如果(VT)max數(shù)值較大，形成較大的能壘，粒子所具有的能量難以克服這種能壘而不發(fā)生聚集，則混懸劑穩(wěn)定。(VT)max的大小取決于粒子的大小和表面位能，增加(VT)max，有利于系統(tǒng)的穩(wěn)定。當(dāng)表面位能 20 mV時(shí)，粒子之間的斥力逐漸增大，VT 開始為正值。表面位能在25 mV以上，就可制備較穩(wěn)定的混懸劑。 當(dāng)(VT)max很低時(shí)，粒子具有足夠的能量越過(guò)能壘，則斥力和引力都發(fā)生急劇變化。當(dāng)兩個(gè)粒子間的距離為 P點(diǎn)時(shí)，引力上

20、升為最大值。這時(shí)粒子間相互強(qiáng)烈吸引而結(jié)成硬塊，無(wú)法再分散，混懸劑遭到徹底破壞。藥劑學(xué)：藥物微粒分散體系的基礎(chǔ)理論課件總勢(shì)能曲線上勢(shì)壘的高度隨溶液中電解質(zhì)濃度的增加而降低，當(dāng)電解質(zhì)濃度達(dá)到某一數(shù)值時(shí)，勢(shì)能曲線的最高點(diǎn)恰好為零，勢(shì)壘消失，體系由穩(wěn)定轉(zhuǎn)為聚沉，這就是臨界聚沉狀態(tài)，這時(shí)的電解質(zhì)濃度即為該微粒分散體系的聚沉值。第一極小處發(fā)生的聚結(jié)：聚沉 (coagulation) 第二極小處發(fā)生的聚結(jié)：絮凝 (flocculation)（四）臨界聚沉濃度總勢(shì)能曲線上勢(shì)壘的高度隨溶液中電解質(zhì)濃度的增加而降低，當(dāng)電解聚沉值與聚沉能力 聚沉值：一定時(shí)間內(nèi)，電解質(zhì)使一定量的溶膠完全聚沉?xí)r所需的最小濃度為該電解質(zhì)的聚沉值。聚沉能力：聚沉值的倒數(shù)為聚沉能力。電解質(zhì)的聚沉值越小，其聚沉能力越大。舒-哈規(guī)則：使溶膠聚沉的主要是反離子，反離子價(jià)數(shù)越高，聚沉值越小，聚沉能力越大。聚沉值與聚沉能力 聚沉值：一定時(shí)間內(nèi)，電解質(zhì)使一定