高三酰甘油血癥性胰腺炎的診斷和降脂治療策略

1、高三酰甘油血癥性胰腺炎的診斷和降脂治療策略近10余年來，我國(guó)居民高三酰甘油血癥(hypertr iglycer idemia, HTG)的流行率逐年升高,由此 而引起的胰腺炎(hyper I ipidaemic pancreatitis, HTGP) 發(fā)病率也隨之攀升，已躍升為AP的第二大病因，多個(gè)研究 顯示HTG已占所有AP患者病因的30%o HTGP患者的臨床表 現(xiàn)和其他病因的AP相似，但病情易重癥化和復(fù)發(fā)，持續(xù)性 全身炎癥反響綜合征 (systemic infIammatory response syndrome, SIRS)和持續(xù)性器官功能衰竭的發(fā)生率也高于其 他病因引起的AP,且發(fā)病

2、時(shí)血清三酰甘油(tr iglycer ides, TG)水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。因此，早期降脂治療可 能改善HTGP患者的預(yù)后，臨床醫(yī)師應(yīng)重視早期尋找AP的病 因，診斷HTGP后應(yīng)及時(shí)選擇合理的降脂方案。一、HTG的流行病學(xué)、病因與嚴(yán)重度分級(jí)2 010年中國(guó)一項(xiàng)橫斷面研究調(diào)查了國(guó)內(nèi)不同城市和農(nóng) 村地區(qū)的18歲以上居民，發(fā)現(xiàn)血脂異常的總體流行率為 34. 0%,城市和農(nóng)村地區(qū)分別為35. 1%和26. 3%,男性血脂異 常的患病率高于女性(41.9%比32.5%) o 2014年一項(xiàng)收集 40歲以上人群的橫斷面調(diào)查顯示，中國(guó)農(nóng)村和城市成年人血 脂異常的患病率達(dá)43%,超重、肥胖、中樞性肥胖和

3、糖尿病 是血脂異常的常見危險(xiǎn)因素。2016年中國(guó)東北地區(qū)的橫斷面 調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血脂異常的患病率總體達(dá)62.1%,其中HTG高達(dá) 43.9%O上述調(diào)查說明中國(guó)成人居民的血脂異常和HTG的流 行率逐年升高，已超過美國(guó)和歐洲的HTG流行率。血清TG的水平受多種環(huán)境因素和遺傳因素的影響。環(huán) 境因素和遺傳因素可能通過增強(qiáng)TG合成、增加富含TG的脂 蛋白的產(chǎn)生以及抑制外周TG脂解和(或)脂蛋白的清除導(dǎo) 致HTG。環(huán)境因素包括高脂肪飲食、飲酒、活動(dòng)減少、藥物 和新陳代謝狀態(tài)。常見的非遺傳性HTG病因包括肥胖、糖尿 病或胰島素抵抗和脂肪營(yíng)養(yǎng)不良；肝臟疾病，特別是非酒精 性脂肪肝；腎病綜合征和腎衰竭；內(nèi)分泌疾病，

4、包括甲狀腺 功能減退、庫欣綜合征、肢端肥大、高泌乳素血癥和多囊卵 巢綜合征；妊娠；藥物，如噬嗪類利尿劑、B受體阻滯劑、 非典型抗精神病藥、糖皮質(zhì)激素、雌激素等。遺傳性HTG包 括單基因遺傳性HTG,如家族性異常B脂蛋白血癥、家族性 乳糜微粒(chylomicrons, CM)血癥綜合征;多基因遺傳性HTG, 如多因素CM血癥綜合征、家族性HTG和家族性混合型高脂 血癥。2012年美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)指南將空腹HTG嚴(yán)重度分為正 常(TG1.7mmol/L)、輕度(TG 1.72. 3mmol/L)、中度(TG 2. 322. 4mmo I/L)。單基因遺傳性HTG的血清TG 一般輕度升 高，中度和重

5、度HTG往往是隱性多基因遺傳和環(huán)境因素綜合 影響的結(jié)果。二、HTGP的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和診斷研究說明，血清TG水平11.3mmol/L的人群中HTGP的 患病率約為20%o HTGP發(fā)病機(jī)制的假說是胰脂肪酶進(jìn)入胰血 管床分解血清TG,產(chǎn)生高濃度游離脂肪酸(free fatty acids, FFAs)引起胰腺腺泡細(xì)胞和毛細(xì)血管損傷。血液高濃度的CM 增加了血液黏度，導(dǎo)致的毛細(xì)血管淤積、缺血和酸中毒也損 傷胰腺腺泡細(xì)胞。筆者所在團(tuán)隊(duì)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大顆 粒脂蛋白(主要是CM)升高為主的GPIHBP1一/一小鼠比極 低密度脂蛋白(very low density I ipoprotein,

6、VLDL)升 高為主的apoc3tg小鼠胰腺壞死更嚴(yán)重，原因是前者血液中 的CM比VLDL分解出更多的FFAs，從而引起大面積胰腺壞死。 有學(xué)者提出血CM過多是誘發(fā)HTGP的前提條件，CM持續(xù)增多 的指標(biāo)(TG/載脂蛋白B10.6)對(duì)識(shí)別HTGP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有很 高的靈敏度和特異度。HTGP患者同樣急性起病，以持續(xù)性上腹痛或全腹痛為主 要病癥，伴惡心、嘔吐等消化道病癥。此外血清TG水平越 高越易重癥化，發(fā)生持續(xù)性SIRS和持續(xù)性器官功能衰羯的 風(fēng)險(xiǎn)更高。筆者所在團(tuán)隊(duì)的大樣本研究發(fā)現(xiàn)，HTGP患者的胰 腺壞死發(fā)生率、持續(xù)性器官功能衰竭的發(fā)生率和病死率均高 于其他病因的AP患者。值得注意的是，32%

7、的HTGP患者出 院后會(huì)再次復(fù)發(fā)。筆者所在團(tuán)隊(duì)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，HTG和 酒精病因均是AP復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。此外，50%以上的HTGP 患者的實(shí)驗(yàn)室檢查可出現(xiàn)“假性低鈉血癥”和“假性胰酶正 常”。HTGP的診斷首先需符合AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，然后確定AP 的病因是否為HTG:當(dāng)血清TG水平，11.3mmol/L時(shí)，或血 清TG水平，5.65mmol/L并排除其他病因后，可判定HTG為 病因。三、HTGP的降脂治療策略HTGP的早期治療除了液體復(fù)蘇、鎮(zhèn)痛和營(yíng)養(yǎng)支持等內(nèi)科 綜合治療外，還需快速降脂以阻止HTGP的病情進(jìn)展。筆者 所在團(tuán)隊(duì)研究證明，降低血清TG水平可防止HTGP小鼠發(fā)生 胰腺壞死?？焖偾宄?/p>

8、清TG及過度釋放的FFAs可能是HTGP 早期治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)，目前的共識(shí)是盡快將血清TG降至 5.65mmol/L以下。筆者提出需根據(jù)患者發(fā)病的不同階段，分 別制定HTGP的降脂治療策略，包括緊急降脂治療、維持降 脂治療和長(zhǎng)期調(diào)脂治療。具體實(shí)施策略見圖1。圖高：酰甘油血癥性胰躲炎的降脂治療流程圖.發(fā)病72 h內(nèi)的緊急降脂治療：由于發(fā)病24 h內(nèi)的 血清TG水平與HTGP病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，在發(fā)病72 h 以內(nèi)，特別是24 h以內(nèi)快速降低血清TG水平是阻止病情加 重的關(guān)鍵。緊急降脂方案包括藥物治療（胰島素、肝素等） 和血液凈化治療（血漿置換、血液濾過等）兩大類。由于72 h內(nèi)大局部患者有消化道

9、病癥或需禁食，而口服藥物降脂速 度較慢，故此階段不宜口服降脂藥物。胰島素是所有HTGP患者緊急降脂治療的一線藥物，無 論是否合并糖尿病，它都是有效且安全的方案。胰島素的作 用機(jī)制是通過上調(diào)脂蛋白脂酶（I ipoprotein I ipase, LPL） 的合成及活性，加快LPL分解血清TG為脂肪酸并且被組織 氧化利用。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素促進(jìn)胰腺腺泡細(xì)胞糖酵解產(chǎn)生 ATP,可阻止細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載和細(xì)胞壞死。肝素促進(jìn)血管內(nèi) 皮上的LPL釋放入血，從而加快血清TG分解，它與胰島素 聯(lián)合具有協(xié)同作用。假設(shè)無明顯禁忌證（如活動(dòng)性出血、腎功 能衰竭等），可短期聯(lián)合使用治療重度HTG。低分子肝素比 普通肝素

10、出血風(fēng)險(xiǎn)更小，有研究發(fā)現(xiàn)它能減少胰腺和全身器 官微血栓的形成，改善重癥AP的臨床預(yù)后。筆者所在團(tuán)隊(duì) 在全球首次開展了一項(xiàng)HTGP降脂治療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研 究，發(fā)現(xiàn)胰島素聯(lián)合低分子肝素治療HTGP的降脂速率雖慢 于高容量血液濾過，但持續(xù)性呼吸衰羯的發(fā)生率卻顯著低于 高容量血液濾過，且未發(fā)現(xiàn)顯著的出血風(fēng)險(xiǎn)和TG水平反彈 的不良反響。血液凈化包括治療性血漿置換(therapeutic pIasma exchange, TPE)、雙重濾過血漿置換(doub Ie-f i Itration pIasmapheres i s, DFPP)和持續(xù)血液濾過。兩項(xiàng)病例對(duì)照研 究顯示，使用TPE或DFPP均可以

11、縮短住院時(shí)間，特別是針 對(duì)TG水平56. 5mmoI/L血液凈化包括治療性血漿置換(therapeut ic pIasma exchange, TPE)、雙重濾過血漿置 換(doubIe-f i Itrat ion plasmapheresis, DFPP)和持續(xù)血液 濾過。兩項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，使用TPE或DFPP均可以縮 短住院時(shí)間，特別是針對(duì)TG水平56. 5mmo I /L的HTGP患者。 薈萃分析顯示TPE和DFPP能有效降低血清TG水平，但尚不 確定是否能降低并發(fā)癥和病死率的發(fā)生。最近國(guó)內(nèi)一項(xiàng)傾向 性匹配分析發(fā)現(xiàn)，DFPP治療HTGP患者的血清TG下降率快于 對(duì)照組(使用胰島素等藥

12、物)，但持續(xù)性呼吸衰羯的發(fā)生率 卻高于對(duì)照組。國(guó)外有學(xué)者認(rèn)為，DFPP未降低持續(xù)性呼吸衰 竭發(fā)生率的原因是它不能清除有肺毒性的FFAso血液凈化是 有創(chuàng)操作，美國(guó)血液凈化協(xié)會(huì)(ASFA)建議HTGP患者應(yīng)個(gè)體 化應(yīng)用，而非常規(guī)使用。它的不良反響包括導(dǎo)管相關(guān)反響(如 皮疹、管道堵塞、深靜脈血栓形成)、電解質(zhì)紊亂(如低鈣 血癥、低鉀血癥)、抗凝劑相關(guān)出血和過敏反響。目前建議 將血液凈化作為二線方案用于胰島素或聯(lián)合肝素治療48 h 后血清TG仍持續(xù)升高的患者。此外，以下特殊人群血液凈 化可作為首選方案：TG56.5mmol/L的患者；有遺傳性 HTG （如LPL基因突變）的患者；合并持續(xù)性急性腎功能

13、衰 竭患者；妊娠期合并重癥HTGP的患者。.住院期間的維持降脂治療：在緊急降脂之后，住院 期間仍需持續(xù)維持血清TG在5. 65mmol/L以下。建議HTGP 患者發(fā)病3 d內(nèi)需禁食以加快血清TG水平下降。首次進(jìn)食 或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間推遲至發(fā)病3 d后，輕癥患者可進(jìn)食低脂肪 食物，不能耐受經(jīng)口飲食者可行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)；腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不耐受 的患者，應(yīng)給予腸外營(yíng)養(yǎng)，同時(shí)監(jiān)測(cè)血清TG水平，當(dāng)TG升 至5.65mmol/L時(shí)禁用脂肪乳劑。肝素或低分子肝素使用3 d 需停藥，因長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致LPL耗竭和血清TG水平反彈。72 h之后患者消化道病癥常得到緩解，可口服降脂藥物以維 持降脂目標(biāo)?？诜抵幬锇ㄘ愄仡悺?-3

14、脂肪酸和煙酸 衍生物。貝特類藥物（如苯扎貝特、非諾貝特）通過刺激LPL 的釋放而降低血清TG水平，對(duì)于無LPL基因突變的患者作 用顯著，但需注意貝特類藥物有引起橫紋肌溶解或肌病的風(fēng) 險(xiǎn)。3-3脂肪酸可治療HTG,它聯(lián)合貝特類藥物比單用貝特 類降脂效果更好。3-3脂肪酸不良反響較少，孕婦也可安全 使用。煙酸類藥物如阿昔莫司能使血清TG降低50%,但有皮 膚潮紅、瘙癢等不良反響。他汀類藥物常與貝特類、煙酸或 co-3脂肪酸聯(lián)合治療貝特類藥物不能控制的重度HTG。.出院后的長(zhǎng)期調(diào)脂治療：HTGP患者出院后容易復(fù)發(fā)。 一項(xiàng)大樣本調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，TG25. 65mmol/L的患者發(fā)生胰腺 炎的風(fēng)險(xiǎn)高于V5

15、.65mmol/L的患者。血清TG水平未控制、 血糖控制不佳的糖尿病及酗酒是復(fù)發(fā)常見原因，因此HTGP 患者出院后應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血脂，并需長(zhǎng)期控制血清TG水平在 5.65mmol/L以下，以預(yù)防復(fù)發(fā)。首先改變生活方式，包括限 制碳水化合物攝入、進(jìn)食低脂肪食物、增加體育鍛煉、控制 體重、戒酒、治療糖尿病等基礎(chǔ)疾病。如血清TG仍持續(xù)高 于5.65 mmol/L,應(yīng)服用降脂藥，首選貝特類，其次是3-3 脂肪酸和煙酸衍生物，對(duì)于膽固醇升高者服用他汀類降脂藥 物。如果降脂藥物效果不佳應(yīng)詢問家族史，可檢測(cè)脂質(zhì)代謝 基因以診斷遺傳性H T G。新出現(xiàn)的基因療法為患有遺傳性H T G 患者提供了長(zhǎng)期控制血脂的方案

16、。2012年歐盟批準(zhǔn)Glybera 用于治療家族性脂蛋白脂肪酶缺乏癥，它是由腺相關(guān)病毒載 體亞型1 (AAV1)攜帶增強(qiáng)LPL功能的基因，可有效降低血 清TG水平和發(fā)生AP的風(fēng)險(xiǎn)，但費(fèi)用高昂。2019年歐盟批準(zhǔn) 載脂蛋白C-III反義寡核甘酸volanesorsen用于治療家族性 CM血癥綜合征(FCS),在3期臨床試驗(yàn)中33例患者每周注 射1次voIanesorsen, 3個(gè)月后的TG平均水平下降了 77%。 依維那單抗(Evinacumab)是一種針對(duì)血管生長(zhǎng)素樣蛋白3 的人類單克隆抗體，它于2021年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理 局(FDA)批準(zhǔn)用于治療純合子家族性高膽固醇血癥患者，使 用后血清TG水平可降低76%。目前我國(guó)尚無上述基因藥物， 對(duì)于確診的遺傳性HTG可考慮服用奧利司他減少腸道脂肪酸 吸收來控制血脂。綜上所述，臨床醫(yī)師應(yīng)重視在AP早期尋找病因，當(dāng)血 清TG水平211.3mmol/L時(shí)，或血清TG水平25. 65mmol/L 并排除其他病因后，需考慮HTGP的診斷。HTGP在發(fā)病72h 內(nèi)應(yīng)給予緊急降脂治療，胰島素是一線藥物，短期聯(lián)用低分 子肝素可加快降脂速度，但