埃茲蛋白與腫瘤轉(zhuǎn)移

1、埃茲卵黑取腫瘤轉(zhuǎn)移【摘要】埃茲(Ezrin)卵黑是一種膜-細(xì)胞骨架毗鄰卵黑，正在人類(lèi)多種腫瘤中表達(dá)上調(diào)，經(jīng)由過(guò)程取細(xì)胞粘附份子的互相做用，調(diào)節(jié)細(xì)胞-細(xì)胞戰(zhàn)細(xì)胞-細(xì)胞中基量的粘附，參減腫瘤疑號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路子戰(zhàn)腫瘤細(xì)胞吞噬等機(jī)制，影響腫瘤轉(zhuǎn)移。本文便Ezrin卵黑取腫瘤的閉連做一綜述?！鹃]鍵詞】埃茲卵黑；腫瘤；轉(zhuǎn)移約80的惡性腫瘤患者逝世于腫瘤轉(zhuǎn)移。Yu等1正在兩個(gè)自力的研討中，共同創(chuàng)制黑埃茲(Ezrin)卵黑取腫瘤轉(zhuǎn)移下度相閉，讓我們對(duì)癌癥的轉(zhuǎn)移又有了進(jìn)一步的理解?，F(xiàn)便Ezrin卵黑取腫瘤的閉連做一綜述。1Ezrin卵黑概述Ezrin卵黑是埃茲卵黑-根卵黑-膜突卵黑(ER卵黑)家眷中起尾被創(chuàng)制的，包含

2、3個(gè)主要局部介導(dǎo)ER卵黑取量膜卵黑結(jié)開(kāi)的下度保守的球狀氨基酸終了FER(fr-fur-ne-prtEinandER)區(qū)，F(xiàn)ER規(guī)劃有3個(gè)亞規(guī)劃(F1,F2,F3)組成三葉草形規(guī)劃；真?zhèn)€-ERAD(-ER-assiatindains)，包含了由34個(gè)氨基酸組成的肌動(dòng)卵黑結(jié)開(kāi)位面，該規(guī)劃伸背細(xì)胞漿可以取F-肌動(dòng)卵黑毗鄰；FER取端成效域之間由7個(gè)反復(fù)的螺旋卷直組成的螺旋規(guī)劃，取FER成效域廣泛毗鄰，Tyr353的磷酸化可以大概引誘FER釋放出-螺旋規(guī)劃域，參減Ezrin卵黑的活化2。Ezrin卵黑表達(dá)于局部的多細(xì)胞植物，但正在單細(xì)胞植物中卻沒(méi)有表達(dá)。ER卵黑共同表達(dá)于脊椎植物，而正在其中多細(xì)胞植物

3、只表達(dá)其中一種，ER3種基果仿佛正在脊椎植物存正在基果反復(fù)現(xiàn)象3。ER正在成人機(jī)閉中分布于腦、腎、腸、肺、周?chē)窠?jīng)細(xì)胞等，亞細(xì)胞定位于肌動(dòng)卵黑富散的細(xì)胞外表規(guī)劃，如膜皺褶、微管戰(zhàn)真足，取細(xì)胞的舉動(dòng)有閉4。Ezrin卵黑具有調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架肌動(dòng)卵黑，調(diào)整細(xì)胞中形、粘附戰(zhàn)活性，參減疑號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路子等成效。比去經(jīng)由過(guò)程基果闡收創(chuàng)制，Ezrin卵黑借有調(diào)節(jié)細(xì)胞形狀的收逝世、保持上皮細(xì)胞完好性、穩(wěn)定細(xì)胞間毗鄰戰(zhàn)參減肌球卵黑的收縮等成效5。Sate等6創(chuàng)制極化了的腸上皮細(xì)胞Ezrin表達(dá)的缺得，招致微絨毛形狀的非常戰(zhàn)終終網(wǎng)的斷裂，以致重逝世小鼠逝世少窒礙，以致活沒(méi)有過(guò)斷乳期。借有人創(chuàng)制胃壁細(xì)胞排鼓小管只要Ezri

4、n表達(dá)，它的缺得招致鹽酸缺少，那一研討結(jié)果說(shuō)明Ezrin正在囊泡運(yùn)輸過(guò)程中起了慌張做用7。Ezrin的氨基端戰(zhàn)羧基端規(guī)劃域可以大概間接舉止自果素子內(nèi)交聯(lián)，收逝世一個(gè)閉開(kāi)靜止的構(gòu)象，粉飾了Ezrin取膜卵黑及肌動(dòng)卵黑的結(jié)開(kāi)部位，需要活化才華收逝世開(kāi)放構(gòu)象。取磷脂酰肌醇4，5兩磷酸PI(4,5)P2的結(jié)開(kāi)戰(zhàn)后絕羧基終了蘇氨酸殘基的磷酸化被覺(jué)得是Ezrin卵黑的活化閉鍵，它們能斷開(kāi)份子內(nèi)的互相毗鄰，暴露取其中卵黑結(jié)開(kāi)的位面。2Ezrin卵黑取腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)非常龐年夜的過(guò)程，惡性腫瘤細(xì)胞成功組成轉(zhuǎn)移灶需經(jīng)由過(guò)程一系列步伐分開(kāi)本收腫瘤灶；侵進(jìn)周?chē)鷻C(jī)閉；進(jìn)進(jìn)血管淋巴管年夜要體腔；遁防止疫系統(tǒng)沖擊戰(zhàn)

5、抗御離巢凋亡；勞出血管淋巴管平息正在靶器民；正在新的情況中刪殖組成轉(zhuǎn)移灶。Yu等1分別采取了基果芯片那種最新的年夜通量篩查好別基果表達(dá)的要收，選用了兩種間葉根源腫瘤的、凸凸轉(zhuǎn)移本領(lǐng)各沒(méi)有沒(méi)有同的細(xì)胞系做為真止東西。經(jīng)由過(guò)程利用好別的數(shù)據(jù)處理要收，共同創(chuàng)制黑Ezrin卵黑那種取腫瘤轉(zhuǎn)移下度相閉的卵黑。Yu等將Vil2基果(Ezrin編碼基果)轉(zhuǎn)進(jìn)低轉(zhuǎn)移本領(lǐng)的細(xì)胞系，創(chuàng)制本沒(méi)有能轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移本領(lǐng)年夜年夜前進(jìn)，很隨意組成肺轉(zhuǎn)移灶，分析Ezrin卵黑的過(guò)表達(dá)可賜取腫瘤細(xì)胞下轉(zhuǎn)移活性。更慌張的是正在那兩個(gè)研討中，皆采取了諸如RNA干擾、收夾RNA、反義RNA等抑制Ezrin卵黑表達(dá)的要收，兩組研討

6、均表示，抑制了Ezrin卵黑的表達(dá)后，下轉(zhuǎn)移本領(lǐng)的細(xì)胞系轉(zhuǎn)移本領(lǐng)年夜年夜降降，沒(méi)有能組成肉眼轉(zhuǎn)移灶。結(jié)果說(shuō)明，Ezrin卵黑對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移是必沒(méi)有成少的。利用4張AffyetrixenehipU133A芯片篩查了3個(gè)骨肉瘤細(xì)胞株取1個(gè)成骨細(xì)胞株的好別基果表達(dá)情況的研討中創(chuàng)制，骨肉瘤細(xì)胞株Ezrin的表達(dá)均隱著下于成骨細(xì)胞株8。另對(duì)食管癌細(xì)胞系的研討創(chuàng)制，正在可以大概收逝世惡性轉(zhuǎn)移的SHEET細(xì)胞系，Ezrin表達(dá)程度較著下于沒(méi)有能收逝世近處轉(zhuǎn)移的SHEEI細(xì)胞系，將SHEET細(xì)胞系接種到裸鼠體內(nèi)，40d內(nèi)便可以正在內(nèi)凈組成腫瘤團(tuán)塊，而SHEEI細(xì)胞系沒(méi)有管正在體內(nèi)、中真止中均已創(chuàng)制組成近處轉(zhuǎn)移9

7、，那一正在食管癌細(xì)胞系的研討也闡年夜黑Ezrin卵黑下表達(dá)于轉(zhuǎn)移本領(lǐng)強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞系。3Ezrin卵黑正在腫瘤轉(zhuǎn)移中的機(jī)制Ezrin卵黑是如何幫手腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的詳細(xì)機(jī)制借沒(méi)有明晰，如古廣泛覺(jué)得它經(jīng)由過(guò)程取D44,E-鈣黏素(E-adherin)、整開(kāi)素等細(xì)胞外表份子組成復(fù)開(kāi)體，調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附，參減腫瘤細(xì)胞疑號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)戰(zhàn)腫瘤細(xì)胞吞噬等機(jī)制，增進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。D44是一個(gè)多成效的細(xì)胞外表粘附份子，它參減腫瘤轉(zhuǎn)移早已被證實(shí)。Ezrin卵黑取D44可組成復(fù)開(kāi)體，共同參減腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。肝細(xì)胞逝世少果子(HGF)刺激D44過(guò)表達(dá)，招致Ezrin卵黑會(huì)散，改動(dòng)D44的胞量尾區(qū)并結(jié)開(kāi)后取細(xì)胞骨架卵黑做用,是腫瘤轉(zhuǎn)移

8、的前提早提。肝細(xì)胞逝世少果子受體(ET)可以大概調(diào)整腫瘤侵襲戰(zhàn)轉(zhuǎn)移，HGF-ET-D44組成的絡(luò)開(kāi)物是ET激活的前提早提，D44-6v的胞量尾區(qū)靠攏Ezrin是疑號(hào)從ET轉(zhuǎn)移給細(xì)胞中疑號(hào)調(diào)節(jié)酶(ERK)所必需的。Ezrin取ET/HGF、D44互相做用組成復(fù)開(kāi)物增進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。Harrisn等10創(chuàng)制火線(xiàn)腺癌細(xì)胞系DU2145戰(zhàn)P23均表達(dá)多種D44同構(gòu)體且存正在共表達(dá)。腫瘤細(xì)胞取內(nèi)皮細(xì)胞互相做用時(shí)正在HGF刺激下，D44取Ezrin正在細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)同步遷移，而且腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移本領(lǐng)隱著增強(qiáng)。以上結(jié)果分析D44取Ezrin互相做用，共同表達(dá)于腫瘤細(xì)胞取內(nèi)皮細(xì)胞兵戈處，D44/Ezrin復(fù)開(kāi)體正在

9、腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著慌張的做用。E-adherin正在一般情況下可以大概對(duì)D44的活性起背調(diào)控做用，也可抑制D44介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞侵襲做用及組成細(xì)胞外表崛起的本領(lǐng)11。E-adherin的喪得和成效下調(diào)，皆年夜要增進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。Pujuguel等12創(chuàng)制Ezrin表達(dá)增強(qiáng)，以致腫瘤細(xì)胞舉動(dòng)本領(lǐng)增強(qiáng)，同時(shí)E-adherin遭破壞，正在細(xì)胞取細(xì)胞之間的表達(dá)本領(lǐng)降降，招致腫瘤細(xì)胞從瘤機(jī)閉中脫降，惹起腫瘤轉(zhuǎn)移。Ezrin闡揚(yáng)做用主要經(jīng)由過(guò)程胞內(nèi)E-adherin積累的方法，激活的Ezrin使E-adherin正在細(xì)胞內(nèi)靠攏而細(xì)胞外表E-adherin裁減，使得依托后者組成的毗鄰破壞，Ezrin也可以

10、使細(xì)胞靠攏裁減而別離刪減，細(xì)胞間隙刪寬，真足組成，舉動(dòng)力增強(qiáng)，侵襲力增強(qiáng)。ER卵黑的活性由磷酸化和取磷脂結(jié)開(kāi)共同調(diào)節(jié)，而詳細(xì)激活路子是由Rh介導(dǎo)。幽默的是，ER卵黑一樣可以以正反響環(huán)的方法正調(diào)控Rh成效。ER卵黑可以戰(zhàn)Rh果子鳥(niǎo)苷酸解離抑制卵黑(RhGDP-dissiatininhibitr，RhGDI)相結(jié)開(kāi)，此后者是做為Rh的背調(diào)控果子闡揚(yáng)做用的。果而，ER卵黑戰(zhàn)RhGDI的結(jié)開(kāi)招致得活形狀的Rh果子釋放，進(jìn)而容許GDP轉(zhuǎn)化成小三磷酸鳥(niǎo)苷，從而激活Rh。Ezrin及ER家眷卵黑的過(guò)表達(dá)，必然會(huì)招致更多的RhGDI取之相結(jié)開(kāi)，從而使響應(yīng)的Rh疑號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)收逝世放年夜效應(yīng)。果而，ER卵黑取RhGT

11、P酶可互為上鄙俚疑號(hào)份子，經(jīng)由過(guò)程對(duì)Rh的激活，ER卵黑參減更廣泛的細(xì)胞成效調(diào)節(jié)。rft等13報(bào)導(dǎo)，RhA,Rh,RkI(Rh的效應(yīng)卵黑),RkII的前進(jìn)增進(jìn)上皮細(xì)胞戰(zhàn)重逝世血管的組成，增進(jìn)腫瘤逝世少戰(zhàn)腫瘤細(xì)胞的舉動(dòng)戰(zhàn)分散，所以抑制Rk的成效是一種有效的化療計(jì)策。Rssy等14創(chuàng)制降低一種沒(méi)有同于單核細(xì)胞樣的鼠腫瘤細(xì)胞株上ER的表達(dá)，其真沒(méi)有影響其細(xì)胞極性，但能較著降低轉(zhuǎn)移細(xì)胞數(shù)量。他覺(jué)得那個(gè)結(jié)論沒(méi)有能被Rh實(shí)際所說(shuō)明，因?yàn)镽h的活性其真沒(méi)有因?yàn)镋R的低表達(dá)遭到毀傷，由此推出ER卵黑有細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)依托性，即正在好別標(biāo)準(zhǔn)腫瘤細(xì)胞上成效是好別的，那個(gè)取ER正在好別腫瘤中凸凸表達(dá)好別等相契開(kāi)。ER卵黑借

12、參減了Ras疑號(hào)路子，降空操做的Ras由ER卵黑激活，最終招致腫瘤侵襲取轉(zhuǎn)移15。早正在100多年前便創(chuàng)制腫瘤細(xì)胞具有吞噬本領(lǐng)。如具有下度轉(zhuǎn)移本領(lǐng)的人類(lèi)黑色素瘤便具有很強(qiáng)的吞噬本領(lǐng)，那種吞噬本領(lǐng)以致取巨嗜細(xì)胞相等16。更減慌張的是，Ezrin取溶酶體抗本一同靠攏正在黑色素瘤細(xì)胞吞噬空泡周?chē)?，呈現(xiàn)鱗散表達(dá)形狀；特同性抑制Ezrin表達(dá)后，轉(zhuǎn)移性瘤細(xì)胞吞噬本領(lǐng)消散。但轉(zhuǎn)移瘤取非轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞的Ezrin表達(dá)程度卻相等，分析借有其他物量參減腫瘤的吞噬。4小結(jié)Ezrin過(guò)表達(dá)早已被證實(shí)取腫瘤轉(zhuǎn)移有閉?？墒遣](méi)有是局部腫瘤均如此，正在婦科腫瘤的研討中創(chuàng)制，卵巢漿液性癌Ezrin卵黑的強(qiáng)表達(dá)或陽(yáng)性表達(dá)提醒患者預(yù)后好。有人創(chuàng)制Ezrin的表達(dá)程度正在食管癌機(jī)閉中降低且取腫瘤細(xì)胞的刪殖本領(lǐng)呈背相閉，提醒Ezrin正在食管癌逝世少過(guò)程中年夜要起著某種抑制性做用，可是那一結(jié)果卻取她們課題組