結(jié)晶原理與結(jié)晶器講座

1、結(jié)晶原理與結(jié)晶器講座第1頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三工業(yè)結(jié)晶的基本概念主要內(nèi)容：結(jié)晶的動(dòng)力學(xué)、熱力學(xué)原理結(jié)晶過(guò)程以及晶體形貌、粒度的影響因素晶體相關(guān)數(shù)據(jù)的測(cè)定、分析結(jié)晶罐、攪拌器的介紹等電點(diǎn)結(jié)晶、共沸結(jié)晶技術(shù)第2頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三一、工業(yè)結(jié)晶的基本概念1、結(jié)晶：固體物質(zhì)呈晶態(tài)從蒸汽、溶液或熔融物質(zhì)中析出的過(guò)程。工業(yè)結(jié)晶過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜的多相傳熱、傳質(zhì)過(guò)程，最大生產(chǎn)能力由熱力學(xué)相平衡數(shù)據(jù)確定。結(jié)晶是一個(gè)可逆的相變過(guò)程，可分為溶液結(jié)晶、熔融結(jié)晶、升華結(jié)晶及沉淀結(jié)晶四大類(lèi)，其中溶液結(jié)晶是化學(xué)工業(yè)中最常采用的結(jié)晶方法。過(guò)飽和度是溶液結(jié)

2、晶的推動(dòng)力。第3頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三2、溶液結(jié)晶的基本類(lèi)型：結(jié)晶類(lèi)型產(chǎn)生過(guò)飽和度的方法1、冷卻結(jié)晶2、蒸發(fā)結(jié)晶3、真空結(jié)晶4、反應(yīng)結(jié)晶5、沉淀結(jié)晶6、加壓結(jié)晶 7、等電點(diǎn)結(jié)晶 降低溫度 溶劑的蒸發(fā) 溶劑的閃蒸由于放熱效應(yīng)移去溶劑外加物質(zhì)以降低溶解度改變壓力，降低溶解度控制pH值，降低溶解度第4頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三、結(jié)晶過(guò)程的特點(diǎn)：（2）、能從雜質(zhì)含量相當(dāng)多的溶液或多組元的熔融混和物中，分離出高純或超純的晶體。（3）、對(duì)于許多難分離的混和物系，例如同分異構(gòu)體混和物，共沸物系，結(jié)晶方法效果較好。（1）、作為一個(gè)分離過(guò)程，結(jié)

3、晶與蒸餾及其它常用的分離方法相比較，能量消耗低。第5頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三（4）、結(jié)晶是一個(gè)很復(fù)雜的單元操作，是多相、多組分的傳熱傳質(zhì)過(guò)程，涉及到表面反應(yīng)過(guò)程。（5）、結(jié)晶產(chǎn)品，無(wú)論包裝、運(yùn)輸、貯存或使用都比較方便。第6頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三二、結(jié)晶熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)原理1、結(jié)晶熱力學(xué)、溶液的性質(zhì)溶解度是狀態(tài)函數(shù)、隨溫度和壓力而改變。壓力恒定時(shí)，溶解度的經(jīng)驗(yàn)表達(dá)式：當(dāng)溶質(zhì)粒子小到微米級(jí)時(shí)，溶解度不僅是溫度的函數(shù)，而且是粒度的函數(shù)：第7頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三 粒徑為r的溶質(zhì)溶解度 正常平衡溶解

4、度 溶質(zhì)分子質(zhì)量 結(jié)晶界面張力 固體密度 每摩爾電解質(zhì)形成離子摩爾數(shù) 粒子半徑第8頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三溶液的過(guò)飽和、超溶解度曲線(xiàn)、介穩(wěn)區(qū)過(guò)飽和：溶液含有超過(guò)飽和量的溶質(zhì)。超溶解度：標(biāo)志溶液過(guò)飽和而欲自發(fā)產(chǎn)生晶核的極限濃度。介穩(wěn)區(qū)：超溶解度曲線(xiàn)與溶解度平衡曲線(xiàn)之間的區(qū)域。第9頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三測(cè)定過(guò)飽和度的方法測(cè)量技術(shù)測(cè)量方法測(cè)量的量聲學(xué)超聲波聲速化學(xué)滴定濃度指示劑顏色電導(dǎo)Kohelrausch池、感應(yīng)電導(dǎo)率電位測(cè)量Ionspecific離子電極、膜離子電導(dǎo)率光學(xué)折射儀、干涉儀折射率、干涉旋光計(jì)、濁度計(jì)偏振面旋轉(zhuǎn)、濁度

5、光譜分光光度計(jì)、紅外光譜吸收譜輻射線(xiàn)測(cè)定核放射吸收譜重力密度計(jì)密度粒子分析粒度分布儀粒度分布、粒子密度第10頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三溶解度溫度介穩(wěn)溶液（介穩(wěn)區(qū)）超溶解度曲線(xiàn)（過(guò)飽和曲線(xiàn)）不穩(wěn)區(qū)穩(wěn)態(tài)溶液Fig.1 溫度-溶解度圖 第11頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三2、結(jié)晶動(dòng)力學(xué)晶核的生成：在過(guò)飽和溶液中形成的新相（固相）的結(jié)晶微粒稱(chēng)為晶核。初級(jí)成核：無(wú)晶體存在下的成核二次成核：有晶體存在下的成核初級(jí)成核可分為：均相初級(jí)成核非均相初級(jí)成核第12頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三均相初級(jí)成核速率：均相初級(jí)成核：是

6、指在完全潔凈的過(guò)飽和溶液中，溶質(zhì)分子、原子或離子構(gòu)成的運(yùn)動(dòng)單元，互相碰撞結(jié)合形成晶胚線(xiàn)體，晶胚線(xiàn)體可逆的解離或生長(zhǎng)。非均相初級(jí)成核速率： 表觀界面能Es晶體的表面能第13頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三 B 0成核速率；Z c頻率因子； 每個(gè)溶質(zhì)分子中的粒子數(shù)目；N a阿弗加德羅常數(shù)；R 氣體常數(shù)；Es晶體的表面能；Vm晶體的摩爾體積。第14頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三結(jié)晶過(guò)程成核與生長(zhǎng)推動(dòng)力： 玻爾茲曼常數(shù)； 溶液中溶質(zhì)的活度； 平衡狀態(tài)時(shí)溶質(zhì)的活度。第15頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三 在工業(yè)結(jié)晶中，一般使

7、用如下簡(jiǎn)單的經(jīng)驗(yàn)關(guān)聯(lián)式： 速率常數(shù) 過(guò)飽和度初級(jí)成核速率：第16頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三二次成核速率： 能量輸入項(xiàng) 二次成核速率常數(shù) 懸浮密度 絕對(duì)過(guò)飽和度第17頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三總成核速率： 總成核速率常數(shù)第18頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三晶核的生長(zhǎng)： 一旦晶核在溶液中生成,溶質(zhì)分子或離子會(huì)一層層排列上去形成晶粒。 晶習(xí)、晶體粒度、純度、強(qiáng)度、完美性等，都源于晶體的生長(zhǎng)過(guò)程。第19頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三 經(jīng)典的擴(kuò)散理論認(rèn)為溶液中晶體的生長(zhǎng)主要由三步組成：

8、（1）、溶質(zhì)分子從溶液主體到結(jié)晶表面的擴(kuò)散；（2）、溶質(zhì)分子嵌入晶格中的表面反應(yīng)；（3）、結(jié)晶熱從結(jié)晶表面到溶液主體的傳遞。第20頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三Fig.2 溶液結(jié)晶的濃度推動(dòng)力晶體吸附層晶體與溶液界面靜止液層擴(kuò)散推動(dòng)力表面反應(yīng)推動(dòng)力CCiCj第21頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三晶體生長(zhǎng)速率： 生長(zhǎng)速率常數(shù)第22頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三晶體的粒度(size of crystal)：是指晶體的粒徑大小。晶體的晶習(xí)（habit of crystal）：是指晶體的生長(zhǎng)習(xí)性，是指一種晶體在一定物理、

9、化學(xué)條件下的結(jié)晶形態(tài)特征，也就是說(shuō)，同一種晶體在不同的生長(zhǎng)條件下，其晶體形態(tài)也會(huì)有所不同，因?yàn)榫w的結(jié)晶形態(tài)除了與晶體內(nèi)部的結(jié)構(gòu)有關(guān)之外，還與生長(zhǎng)時(shí)的物理、化學(xué)條件密切相關(guān)，在不同的結(jié)晶條件下可以得到不同的晶習(xí)。 第23頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三三、等電點(diǎn)結(jié)晶等電點(diǎn)結(jié)晶：利用溶質(zhì)在溶液中的溶解度隨溶液pH值的變化而變化，在等電點(diǎn)溶解度最小的原理，通過(guò)控制溶液的pH值，在等電點(diǎn)將溶質(zhì)從溶液中結(jié)晶的方法。第24頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三1、以6-APA（6-Aminopenicillanic Acid）為例：NH2OSCH3CH3CO

10、OH6-APA工業(yè)制備方法：霉法裂解青霉素G鉀鹽第25頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三 在溶液中，6-APA是一種兩性電解質(zhì)，以三種陽(yáng)離子AA+、兩性離子AA+、陰離子AA-三種形式存在。溶解度：第26頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三溫度對(duì)溶解度的影響：Fig.3 6-APA溶解度與溫度的關(guān)系第27頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三pH值對(duì)溶解度的影響：Fig.4 6-APA溶解度隨PH值的變化 298K 278KS6APA/(g.L-1)pH第28頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三有機(jī)溶劑對(duì)溶

11、解度的影響：Fig.5 乙醇、丙酮對(duì)6-APA溶解度的影響T=298K第29頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三無(wú)機(jī)鹽對(duì)溶解度的影響：5 Co15 C10 C25 CoooFig.6 NaCl對(duì)6-APA溶解度的影響第30頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三苯乙酸、青霉素G鉀鹽對(duì)溶解度的影響：Fig.7 6-APA溶解度隨苯乙酸、青霉素G鉀鹽濃度的變化第31頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三溫度對(duì)介穩(wěn)區(qū)的影響：Fig.8 介穩(wěn)區(qū)寬度與溫度的關(guān)系圖第32頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三過(guò)飽和度對(duì)晶習(xí)的影

12、響： 在6-APA結(jié)晶過(guò)程中，鹽酸的流加速率越快，過(guò)飽和度越高。隨著酸流加時(shí)間延長(zhǎng)，產(chǎn)品晶體由菱形逐漸變?yōu)榧忓N形。如果結(jié)晶時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)，有可能變?yōu)樗笮巍?溶液中生長(zhǎng)出來(lái)的6-APA晶體一般是薄片狀，以020晶面為主。實(shí)驗(yàn)表明，產(chǎn)品晶習(xí)的控制因素是002晶面與101晶面分別在001和100方向的相對(duì)生長(zhǎng)速度以及020晶面和101晶面分別在010和100方向的相對(duì)生長(zhǎng)速度。第33頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三晶面相對(duì)生長(zhǎng)速度RFV(Relative Face Velocity)002面與101面的相對(duì)生長(zhǎng)速度：002面與020面的相對(duì)生長(zhǎng)速度：第34頁(yè)，共65頁(yè)，20

13、22年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三 同樣體積的晶體，其平衡狀態(tài)的晶習(xí)應(yīng)該使其表面能達(dá)到最小。 一般來(lái)說(shuō)，在很低的過(guò)飽和度的情況下，才會(huì)得到熱力學(xué)控制的結(jié)果。6-APA的熱力學(xué)平衡晶習(xí)為六邊形片狀晶體，但在過(guò)飽和度較大的情況下，易得到動(dòng)力學(xué)控制的晶習(xí)（菱形片狀晶體），由于這時(shí)002晶面的生長(zhǎng)占優(yōu)勢(shì)。第35頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三6-APA在乙醇溶液中的生長(zhǎng)過(guò)程Fig.9 SEM of the growth of 6-APA in ethanol30min120min60min第36頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三溫度對(duì)晶習(xí)的影響：

14、 隨著結(jié)晶溫度的增加，002晶面逐漸顯露，且比例逐漸增加，這個(gè)過(guò)程說(shuō)明，晶體在001方向的生長(zhǎng)對(duì)溫度較為敏感，而在010和100方向的生長(zhǎng)在278-303K范圍內(nèi)受溫度的影響較小，即RFV1減小，RFV2基本不變。規(guī)整的六面片狀的6-APA晶體為優(yōu)。第37頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三雜質(zhì)對(duì)晶習(xí)的影響：1)、丙酮對(duì)6-APA晶習(xí)的影響Fig.10 The effect of acetone on the crystal habit of 6-APA第38頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三2）青霉素G對(duì)6-APA晶習(xí)的影響Fig.11 The

15、effect of penicillin G on the crystal habit of 6-APA5%20%第39頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三3）苯乙酸對(duì)6-APA晶習(xí)的影響Fig.12 The effect of PAA on the crystal habit of 6-APA20%40%第40頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三2、以阿莫西林為例：分子式：C16H19N3O5S.3H2O分子結(jié)構(gòu)式：化學(xué)名稱(chēng)：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基6-()-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基-7氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.

16、0庚烷-2-甲酸三水合物第41頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三兩性離子 A+正離子A+負(fù)離子A-COOHCH3CH3SOH3N+COO-CH3CH3SOH3N+COO-CH3CH3SOH2N第42頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三其中，第43頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三Fig.13 在純水中不同溫度下阿莫西林溶解度（1）、溫度對(duì)阿莫西林溶解度的影響第44頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三（2）、pH對(duì)阿莫西林溶解度的影響T=285KFig.14 在純水中不同pH時(shí)阿莫西林的溶解度第45頁(yè)，共

17、65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三（3）、影響阿莫西林產(chǎn)品質(zhì)量的因素溶劑、氨水濃度、流加速度、攪拌速度、晶種、冷卻速度等加入高純度的晶種，有利于改善產(chǎn)品的溶解度；提高攪拌速度，產(chǎn)品的晶體粒度小，含量偏低；快速降溫使產(chǎn)品的晶體細(xì)小，含量偏低。第46頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三溶劑對(duì)晶習(xí)的影響：Fig.15 不同溶劑中阿莫西林的晶習(xí)二氯甲烷丙酮第47頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三Fig.16 The TEM photograph of BaSO4EDTA-2Na(NaPO3)6EDTA-2NaChemistry Lette

18、rs, Yan-hong Zhao Jin-rong Liu,2006 35(9),1040. 第48頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三EDTA-2NaFig.17 The TEM photograph of BaSO4Materials Letters, Lili Li, Ying Chu et al. 2006, 60, 2138.T=140 CT=180 C。第49頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三四、共沸結(jié)晶青霉素（Penicillin）結(jié)構(gòu)：NHNOROSCH3CH3COOHabca側(cè)鏈b內(nèi)酰胺環(huán)c氫化噻唑環(huán)第50頁(yè)，共65頁(yè)，2022

19、年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三六種天然青霉素化學(xué)名稱(chēng)R側(cè)鏈CH3CH2-CH=CH-CH2-2-戊烯基青霉素CH3-CH=CH-(CH2)2-CH3-(CH2)4-CH3-(CH2)6-CH2-CH2-HO3-戊烯基青霉素戊基青霉素對(duì)羥基芐基青霉素庚基青霉素芐基青霉素第51頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三青霉素結(jié)晶的特點(diǎn)：結(jié)晶過(guò)程的特點(diǎn)：青霉素的溶解特性，決定了青霉素必須采用真空蒸發(fā)結(jié)晶，由于青霉素在水和丁醇中溶解度隨溫度變化很小，而只隨關(guān)鍵組分-水分含量的變化而變化，所以，控制結(jié)晶器內(nèi)水分的含量，是提高結(jié)晶收率的關(guān)鍵。結(jié)晶介穩(wěn)區(qū)的特點(diǎn)：青霉素的介穩(wěn)區(qū)寬度，相對(duì)

20、來(lái)說(shuō)比較窄，而工業(yè)結(jié)晶中，為了避免初級(jí)非均相成核，必須采取在介穩(wěn)區(qū)內(nèi)結(jié)晶，所以，第52頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三易降解特點(diǎn)：要求嚴(yán)格控制pH值，減少青霉素雜質(zhì)含量，縮短結(jié)晶操作時(shí)間。pH值偏低或偏高，會(huì)加速青霉素的降解，同時(shí)，時(shí)間越短，青霉素降解破壞越小。所以，在結(jié)晶操作中，適當(dāng)縮短結(jié)晶時(shí)間可以提高結(jié)晶的收率。嚴(yán)格控制蒸發(fā)速度是提高結(jié)晶收率、產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵。第53頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三 青霉素共沸結(jié)晶：使共沸罐內(nèi)共沸液中的丁醇與水形成的二元共沸物在減壓條件下斷地蒸發(fā)帶出水分，利用青霉素在丁醇中溶解度較低的原理，當(dāng)料液達(dá)到過(guò)飽和

21、濃度時(shí)，晶體析出。第54頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三結(jié)晶過(guò)程第一階段：反應(yīng)階段第二階段：結(jié)晶階段將反應(yīng)生成的青霉素G鈉鹽從母液中結(jié)晶出來(lái)。1、青霉素G鈉鹽第55頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三結(jié)晶工藝改進(jìn)：提高夾層水溫度：共沸罐夾層溫度由70 提高到80 ，加快晶體析出速度。加大餾出液冷卻面積：由于提高了夾層溫度，增加了餾出速度，所以，增加管路上的冷卻面積使氣體完全冷卻成液體, 才能確保罐內(nèi)有較高的真空度。改變丁醇的補(bǔ)加方式：由連續(xù)補(bǔ)加改為間歇補(bǔ)加，使晶體在相對(duì)穩(wěn)定的環(huán)境中形成。第56頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星

22、期三 料液放早了會(huì)影響共沸收率; 放晚了會(huì)損壞晶形, 不利于洗滌過(guò)程, 影響成品色級(jí)。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期取樣觀察, 發(fā)現(xiàn)當(dāng)共沸 4 5h 后, 共沸的氣相溫度達(dá)到 43 46 時(shí), 母液水分最低, 015% 以下, 這時(shí)母液中殘留青霉素的效價(jià)在 3萬(wàn)u/ml 以上。共沸終點(diǎn)的判斷：第57頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三共沸批次 水浴溫度 出晶液相溫度 終點(diǎn)液相溫度 聚合物值% 是否合格 01 95 50.5 57.6 0.15 否 02 95 49.8 56.9 0.15 否 03 95 50.2 57.5 0.16 否 04 90 47.5 55.0 0.11 否 05 86

23、 42.3 48.2 0.042 是 06 86 42.3 48.0 0.040 是 07 86 42.2 49.6 0.050 是 08 86 41.5 48.7 0.045 是 09 85 42.1 49.4 0.038 是 10 85 42.3 49.3 0.039 是表2 實(shí)際生產(chǎn)情況下的聚合物檢測(cè)（聚合物的合格值為0.08%）水浴溫度對(duì)聚合物的影響溫度為 C。第58頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三媒晶劑對(duì)結(jié)晶過(guò)程的影響Fig.17 青霉素G鈉鹽在正丁醇-水溶液體系中介穩(wěn)區(qū)pH值：6.8，溫度：27-47 C。加媒晶劑Zn2+水含量 （質(zhì)量%）鈉鹽濃度 質(zhì)量%水含量 （質(zhì)量%）第59頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三2、青霉素G鉀鹽生產(chǎn)過(guò)程發(fā)酵提取過(guò)濾精制萃取脫色堿化結(jié)晶干燥洗滌過(guò)濾第60頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三結(jié)晶工藝改進(jìn)：提高結(jié)晶罐夾層水溫度：70 C 80 C。加大餾出液冷卻面積對(duì)結(jié)晶過(guò)程中攪拌速度進(jìn)行分段控制改變丁醇補(bǔ)加方式在共沸液中加入EDTA-2Na：濃度10%，用量0.3%（V/V）第61頁(yè)，共65頁(yè)，2022年，5月20日，11點(diǎn)39分，星期三1、EDTA-2Na對(duì)結(jié)晶收率的影響： 在青霉素鉀鹽結(jié)晶過(guò)程中，加入螯合劑E