細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子機(jī)制(4)課件

1、關(guān)于細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制 (4)第一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月生物體內(nèi)各種細(xì)胞在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一是通過細(xì)胞間相互識(shí)別和相互作用來實(shí)現(xiàn)的。一些細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，而另一些細(xì)胞則接收信號(hào)并將其轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砉δ茏兓?，這一過程稱為細(xì)胞通訊（cell communication）。細(xì)胞針對(duì)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）。 第二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述The General Information of Signal Transduction第三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6

2、月改變細(xì)胞內(nèi)的某些代謝過程，或改變生長速度，或改變細(xì)胞遷移或進(jìn)入細(xì)胞凋亡等生物學(xué)行為 細(xì)胞外信號(hào)受體細(xì)胞內(nèi)各種分子數(shù)量、分布或活性變化細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線 第四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月一、細(xì)胞外化學(xué)信號(hào)有可溶型和膜結(jié)合型兩種形式生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)刺激信號(hào)，但最終通過換能途徑將各類信號(hào)轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的化學(xué)信號(hào)（chemical signaling）?；瘜W(xué)信號(hào)可以是可溶性的，也可以是膜結(jié)合形式的。 第五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月化學(xué)信號(hào)通訊是生物適應(yīng)環(huán)境不斷變異、進(jìn)化的結(jié)果。 單細(xì)胞生物與外環(huán)境直接交換信息。多細(xì)胞生物中的單個(gè)細(xì)胞不僅需要適

3、應(yīng)環(huán)境變化，而且還需要細(xì)胞與細(xì)胞之間在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。 第六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月多細(xì)胞生物細(xì)胞間的聯(lián)系 細(xì)胞與細(xì)胞的直接聯(lián)系：物質(zhì)直接交換，或者是通過細(xì)胞表面分子相互作用實(shí)現(xiàn)信息交流。 激素調(diào)節(jié)：適應(yīng)遠(yuǎn)距離細(xì)胞之間的功能協(xié)調(diào)的信號(hào)系統(tǒng)。 第七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）可溶型信號(hào)分子作為游離分子在細(xì)胞間傳遞多細(xì)胞生物中，細(xì)胞可通過分泌化學(xué)物質(zhì)（如蛋白質(zhì)或小分子有機(jī)化合物）而發(fā)出信號(hào)，這些分子作用于靶細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)的受體，調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的功能，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞之間的信息交流。 可溶型信號(hào)分子可根據(jù)其溶解特性分為脂溶性化學(xué)信號(hào)和水溶性化學(xué)信號(hào)兩大類 第八張，P

4、PT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號(hào)分子作用距離，可以將其分為三類：作用距離最遠(yuǎn)的內(nèi)分泌（endocrine）系統(tǒng)化學(xué)信號(hào)，稱為激素；屬于旁分泌（paracrine）系統(tǒng)的細(xì)胞因子，主要作用于周圍細(xì)胞；有些作用于自身，稱為自分泌（autocrine）。作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì) （neurotransmitter）。 第九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月神經(jīng)分泌內(nèi)分泌自分泌及旁分泌化學(xué)信號(hào)的名稱神經(jīng)遞質(zhì)激素細(xì)胞因子作用距離nmmm受體位置膜受體膜或胞內(nèi)受體膜受體舉例乙酰膽堿谷氨酸胰島素生長激素表皮生長因子神經(jīng)生長因子可溶型信號(hào)分子的分類第十張，PPT共七十

5、七頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）膜結(jié)合型信號(hào)分子需要細(xì)胞間接觸才能傳遞信號(hào)每個(gè)細(xì)胞的質(zhì)膜外表面都有眾多的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白聚糖分子。相鄰細(xì)胞可通過膜表面分子的特異性識(shí)別和相互作用而傳遞信號(hào)。當(dāng)細(xì)胞通過膜表面分子發(fā)出信號(hào)時(shí)，相應(yīng)的分子即為膜結(jié)合型信號(hào)分子，亦稱為配體，而在靶細(xì)胞表面與之特異性結(jié)合的分子（受體），則通過這種分子間的相互作用而接收信號(hào)，并將信號(hào)傳入靶細(xì)胞內(nèi)。這種細(xì)胞通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊。 第十一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月屬于這一類通訊的有：相鄰細(xì)胞間黏附因子的相互作用、T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞表面分子的相互作用等。 第十二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022

6、年6月二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號(hào)受體（receptor）是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別外源化學(xué)信號(hào)并與之結(jié)合的蛋白質(zhì)分子，個(gè)別糖脂也具有受體作用 。能夠與受體特異性結(jié)合的分子稱為配體（ligand）。可溶性和膜結(jié)合型信號(hào)分子都是常見的配體。第十三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）受體有細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞膜受體受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為：細(xì)胞內(nèi)受體包括位于細(xì)胞質(zhì)或胞核內(nèi)的受體，其相應(yīng)配體是脂溶性信號(hào)分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。 細(xì)胞表面受體水溶性信號(hào)分子和膜結(jié)合型信號(hào)分子（如生長因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等）不能進(jìn)入靶細(xì)胞，其受體位于靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)膜表

7、面。 第十四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月圖19-1 水溶性和脂溶性化學(xué)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo) 第十五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）受體結(jié)合配體并轉(zhuǎn)換信號(hào)受體識(shí)別并與配體結(jié)合，是細(xì)胞接收外源信號(hào)的第一步反應(yīng)。受體有兩個(gè)方面的作用：一是識(shí)別外源信號(hào)分子并與之結(jié)合；二是轉(zhuǎn)換配體信號(hào)，使之成為細(xì)胞內(nèi)分子可識(shí)別的信號(hào)，并傳遞至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)答。 第十六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞內(nèi)受體能夠直接傳遞信號(hào)或通過特定的通路傳遞信號(hào) 有許多細(xì)胞內(nèi)受體是基因表達(dá)的調(diào)控蛋白，與進(jìn)入細(xì)胞的信號(hào)分子結(jié)合后，可以直接傳遞信號(hào)，即直接調(diào)控基因表達(dá)。另有一些細(xì)胞內(nèi)受體可以結(jié)合細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)

8、生的信號(hào)分子（如細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子），直接激活效應(yīng)分子或通過一定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活效應(yīng)分子。 第十七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 膜受體識(shí)別細(xì)胞外信號(hào)分子并轉(zhuǎn)換信號(hào) 膜受體識(shí)別并結(jié)合細(xì)胞外信號(hào)分子，將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換成為能夠被細(xì)胞內(nèi)分子識(shí)別的信號(hào)，通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路將信號(hào)傳遞至效應(yīng)分子，引起細(xì)胞的應(yīng)答。 第十八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）受體與配體的相互作用具有共同的特點(diǎn)配體-受體結(jié)合曲線高度專一性高度親和力可飽和性特定的作用模式可逆性第十九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月三、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有多條信號(hào)通路并形成網(wǎng)絡(luò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)存在多種信號(hào)

9、轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，這些分子依次相互識(shí)別、相互作用，有序地轉(zhuǎn)換和傳遞信號(hào)。由一組分子形成的有序分子變化被稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（signal transduction pathway）。每一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路都是由多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組成，不同分子間有序地依次進(jìn)行相互作用，上游分子引起下游分子的數(shù)量、分布或活性狀態(tài)變化，從而使信號(hào)向下游傳遞。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互作用的機(jī)制構(gòu)成了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本機(jī)制。 第二十張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月由一種受體分子轉(zhuǎn)換的信號(hào)，可通過一條或多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行傳遞。而不同類型受體分子轉(zhuǎn)換的信號(hào)，也可通過相同的信號(hào)通路進(jìn)行傳遞。不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間亦可發(fā)生交叉調(diào)控

10、（cross-talking），形成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（signal transduction network）。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和網(wǎng)絡(luò)的形成是動(dòng)態(tài)過程，隨著信號(hào)的種類和強(qiáng)度而不斷變化。 第二十一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月轉(zhuǎn)錄因子染色質(zhì)相關(guān)蛋白R(shí)NA加工蛋白R(shí)NA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號(hào)接收信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 應(yīng)答反應(yīng) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意圖第二十二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Intracellular Signal Molecules第二十三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月

11、細(xì)胞外的信號(hào)經(jīng)過受體轉(zhuǎn)換進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，通過細(xì)胞內(nèi)一些蛋白質(zhì)分子和小分子活性物質(zhì)進(jìn)行傳遞，這些能夠傳遞信號(hào)的分子稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（signal transducer）。依據(jù)作用特點(diǎn)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要有三大類：小分子第二信使、酶、調(diào)節(jié)蛋白。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子依次相互作用，從而形成上游分子和下游分子的關(guān)系。 第二十四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子傳遞信號(hào)的基本方式包括 ：改變下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象改變下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布第二十五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月一、第二信使結(jié)合并激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子

12、環(huán)腺苷酸（cAMP）、環(huán)鳥苷酸（cGMP）、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）、Ca2+等可以作為外源信息在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，稱為細(xì)胞內(nèi)小分子信使，或稱為第二信使（second messenger）。 第二十六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）小分子信使傳遞信號(hào)具有相似的特點(diǎn) 在完整細(xì)胞中，其濃度或分布可在細(xì)胞外信號(hào)的作用下發(fā)生迅速改變 該分子類似物可模擬細(xì)胞外信號(hào)的作用 阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對(duì)外源信號(hào)的反應(yīng) 作為別構(gòu)效應(yīng)劑在細(xì)胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子 第二十七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月多數(shù)小分子信使的上游

13、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是酶類。這些酶被其自身的上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活，從而催化小分子信使的生成，使其濃度在細(xì)胞內(nèi)迅速升高。 上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子使第二信使的濃度升高或分布變化 第二十八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞內(nèi)存在相應(yīng)的水解酶，可迅速將它們清除，使信號(hào)迅速終止，細(xì)胞回到初始狀態(tài)，再接受新的信號(hào)。只有當(dāng)其上游分子（酶）持續(xù)被激活，才能使小分子信使持續(xù)維持在一定的濃度。 小分子信使?jié)舛瓤裳杆俳档?第二十九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月小分子信使都是蛋白質(zhì)的別構(gòu)激活劑，當(dāng)其結(jié)合于下游蛋白分子后，通過改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象而將其激活，從而使信號(hào)進(jìn)一步傳遞。 小分子信使激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子

14、第三十張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有cAMP和cGMP兩種。 第三十一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月cAMP和cGMP的結(jié)構(gòu)及其代謝第三十二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月1. cAMP和cGMP的上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是相應(yīng)的核苷酸環(huán)化酶 （adenylate cyclase，AC）（guanylate cyclase，GC）第三十三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 磷酸二酯酶催化環(huán)核苷酸水解 細(xì)胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE

15、）。在脂肪細(xì)胞中，胰高血糖素在升高cAMP水平的同時(shí)會(huì)增加PDE活性，促進(jìn)cAMP的水解，這是調(diào)節(jié)cAMP濃度的重要機(jī)制。PDE對(duì)cAMP和cGMP的水解具有相對(duì)特異性。 第三十四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月3環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機(jī)制：cAMP和cGMP在細(xì)胞可以作用于蛋白質(zhì)分子，使后者發(fā)生構(gòu)象變化，從而改變活性。蛋白激酶是一類重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，也是許多小分子第二信使直接作用的靶分子。 第三十五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶（cAMP-dependent prote

16、in kinase，cAPK），即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。 PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子 。第三十六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月cAMP激活 PKA影響糖代謝示意圖第三十七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白激酶G是cGMP的靶分子 cGMP作用于cGMP依賴性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。PKG是由相同亞基構(gòu)成的二聚體

17、。與PKA不同，PKG的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域和催化結(jié)構(gòu)域存在于同一個(gè)亞基內(nèi)。PKG在心肌及平滑肌收縮調(diào)節(jié)方面具有重要作用。 第三十八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月cGMP激活PKG示意圖第三十九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月4蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子環(huán)核苷酸作為別構(gòu)效應(yīng)劑還可以作用于細(xì)胞內(nèi)其他非蛋白激酶類分子。一些離子通道也可以直接受cAMP或cGMP的別構(gòu)調(diào)節(jié)。 視桿細(xì)胞膜上富含cGMP-門控陽離子通道 嗅覺細(xì)胞核苷酸-門控鈣通道 第四十張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）脂類也可衍生出胞內(nèi)第二信使具有第二信使特征的脂類衍生物:二脂酰甘油（diac

18、ylglycerol，DAG）花生四烯酸（arachidonic acid，AA）磷脂酸（phosphatidic acid， PA）溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP）磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-diphosphate，PIP2)肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3） 這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。 第四十一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使磷脂酰肌

19、醇激酶類，催化磷脂酰肌醇磷酸化。根據(jù)肌醇環(huán)的磷酸化羥基位置不同，這類激酶有PI-3K、PI-4K和PI-5K等。磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C（ PLC）可將磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）分解成為DAG和IP3。 第四十二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化第二信使的生成第四十三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2脂類第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子 DAG是脂溶性分子，生成后仍留在質(zhì)膜上。IP3是水溶性分子，可在細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上，并與其受體結(jié)合。 第四十四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月IP3的靶分子是鈣離子通道IP3為水溶性，

20、生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合。IP3 IP3受體鈣離子通道開放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加第四十五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（四）鈣離子可以激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的酶類1鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征 細(xì)胞外液游離鈣濃度高（1.121.23mmol/L）；細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有0.010.1mol/L）。 第四十六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種： 一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流

21、；二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。 胞液Ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣泵（Ca2+-ATP酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫，以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。 第四十七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2鈣離子的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細(xì)胞內(nèi)Ca2+的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等 胞液Ca2+濃度升高 CaMCaMCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ 第四十八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月CaM發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于Ca 2+/CaM-依賴性激酶（CaM-K） 。 專一功能

22、CaM-K 多功能CaM-K肌球蛋白輕鏈激酶:調(diào)節(jié)肌肉收縮磷酸化酶激酶:調(diào)節(jié)糖原分解延長因子2激酶:調(diào)節(jié)蛋白合成Ca2+/CaM-依賴性激酶 I Ca2+/CaM-依賴性激酶 II 第四十九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月3鈣調(diào)蛋白不是鈣離子的唯一靶分子Ca2+還結(jié)合PKC、AC和cAMP-PDE等多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，通過別構(gòu)效應(yīng)激活這些分子。 第五十張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（五）NO等小分子也具有信使功能 NO合酶介導(dǎo)NO生成 NO合酶 胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO第五十一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月N

23、O的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活鳥苷酸環(huán)化酶、ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。 NO與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合生成的cGMP引起鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變.酶活性增高cGMP作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)GTP第五十二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月除了NO以外，一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氫（sulfureted hydrogen，H2S）的第二信使作用近年來也得到證實(shí)。 第五十三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月二、許多酶可通過其催化的反應(yīng)而傳遞信號(hào)細(xì)胞內(nèi)的許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子都是酶。作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的酶主要有兩大類。一是催化小分子信使生成和轉(zhuǎn)化的

24、酶，如腺苷酸環(huán)化酶、鳥苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C、磷脂酶D（PLD）等；二是蛋白激酶，作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲/蘇氨酸激酶。 第五十四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號(hào)通路開關(guān)分子蛋白激酶（protein kinase）與蛋白磷酸酶（protein phosphatase）催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾，對(duì)下游分子的活性進(jìn)行調(diào)節(jié)。蛋白質(zhì)的磷酸化修飾可能提高其活性，也可能降低其活性，取決于構(gòu)象變化是否有利于反應(yīng)的進(jìn)行。各種蛋白激酶和蛋白磷酸酶在細(xì)胞內(nèi)僅僅選擇性作用于有限的底物，它們的催化作用特異性及其在細(xì)胞內(nèi)的分布特異性決定了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

25、通路的精確性。 蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號(hào)通路開關(guān)第五十五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月酶的磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白第五十六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月1. 蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶蛋白激酶是催化ATP -磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶。已超800種。 激酶磷酸基團(tuán)的受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組/賴/精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶絲氨酸/蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基咪

26、唑環(huán)，胍基，-氨基巰基?；鞍准っ傅姆诸惖谖迨邚?，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng)蛋白質(zhì)磷酸酶(phosphatidase)使磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構(gòu)成了蛋白質(zhì)活性的調(diào)控系統(tǒng)。無論蛋白激酶對(duì)于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)還是負(fù)調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對(duì)蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減或終止效應(yīng)。第五十八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）許多信號(hào)通路涉及蛋白絲/蘇氨酸激酶的作用 細(xì)胞內(nèi)重要的蛋白絲/蘇氨酸激酶包括受環(huán)核苷酸調(diào)控的PKA和PKG受DAG/Ca2+調(diào)控的PKC受Ca2+/CaM調(diào)控的Ca2+/CaM-PK受P

27、IP3調(diào)控的PKB受絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase, MAPK）。 第五十九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月1. MAPK調(diào)控細(xì)胞的多種重要的生理功能哺乳動(dòng)物細(xì)胞重要的MAPK亞家族：細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated kinase，ERK）c-Jun N -末端激酶/應(yīng)激激活的蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase，JNK/SAPK）p-38-MAPK 第六十張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月ERK參與細(xì)胞增殖

28、與分化的調(diào)控，多種生長因子受體、營養(yǎng)相關(guān)因子受體等都需要ERK的活化來完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。JNK家族是細(xì)胞對(duì)各種應(yīng)激原誘導(dǎo)的信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵分子，參與細(xì)胞對(duì)輻射、滲透壓、溫度變化等的應(yīng)激反應(yīng)。p38-MAPK亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激反應(yīng)。 第六十一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2. MAPK級(jí)聯(lián)激活是多種信號(hào)通路的中心環(huán)節(jié)MAPK上游的兩級(jí)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子也是蛋白激酶，稱為MAPKK（MAP kinase kinase）和MAPKKK（MAP kinase kinase kinase）。MAPKK和MAPK本身也是通過磷酸化修飾而被激活。 細(xì)胞受到生長因子或其他因素刺激時(shí)，其上游信號(hào)

29、轉(zhuǎn)導(dǎo)分子被依次活化，進(jìn)而將MAPKKK激活，MAPKKK通過磷酸化修飾而激活MAPKK，后者再修飾激活MAPK，從而形成逐級(jí)磷酸化的級(jí)聯(lián)激活反應(yīng)。 第六十二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月MAPK的級(jí)聯(lián)激活MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThrTyrPPphosphataseoffonMAPK第六十三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月MAPK被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化，改變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的狀態(tài)。另外，它也可以使一些其它的酶發(fā)生磷酸化使之活性發(fā)生改變。MAPK家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶等。 MAPK調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng)：參與多種細(xì)胞功能

30、的調(diào)控，尤其是在細(xì)胞增殖、分化及凋亡過程中，是多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同作用部位。第六十四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號(hào)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。酪氨酸磷酸化修飾的蛋白質(zhì)大部分對(duì)細(xì)胞增殖具有正向調(diào)節(jié)作用，無論是生長因子作用后正常細(xì)胞的增殖、惡性腫瘤細(xì)胞的增殖，還是T細(xì)胞、B細(xì)胞或肥大細(xì)胞的活化都伴隨著瞬間發(fā)生的多種蛋白質(zhì)分子的酪氨酸磷酸化。 第六十五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白可通過蛋白質(zhì)相互作用傳遞信號(hào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中有許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

31、分子是沒有酶活性的蛋白質(zhì)，它們通過分子間的相互作用被激活、或激活下游分子。這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要包括G蛋白、銜接蛋白和支架蛋白。 第六十六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）G蛋白的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號(hào)的傳遞 鳥苷酸結(jié)合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）簡稱G蛋白，亦稱GTP結(jié)合蛋白。分別結(jié)合GTP和GDP時(shí)，G蛋白處于不同的構(gòu)象。結(jié)合GTP時(shí)處于活化形式，能夠與下游分子結(jié)合，并通過別構(gòu)效應(yīng)而激活下游分子。G蛋白自身均具有GTP酶活性，可將結(jié)合的GTP水解為GDP，回到非活化狀態(tài)，停止激活下游分子。 第六十七張，

32、PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月G蛋白主要有兩大類：三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結(jié)合，以亞基（G）和、亞基(G)三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。 低分子量G蛋白（21kD） 第六十八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月三聚體G蛋白介導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體傳遞的信號(hào)亞基（G）、亞基(G) 具有多個(gè)功能位點(diǎn)亞基具有GTP酶活性與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位亞基結(jié)合部位GDP/GTP結(jié)合部位與下游效應(yīng)分子相互作用部位主要作用是與亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；在哺乳細(xì)胞，亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。 第六十九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月G蛋白通過G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPCRs）與各種下游效應(yīng)分子，如離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、PLC聯(lián)系，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能。 第七十張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 低分子量G蛋白是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子低分子量G蛋白（21kD），它們?cè)诙喾N細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。 Ras是第一個(gè)被