醫(yī)藥生物行業(yè)深度研究：國內首款可降解支架獲批-開啟冠脈介入新時代

1、目錄生物降支將領心病入療新代3樂普療降支首獲批開我冠介新時代5國內可解架域新研進展6國外降支進：培正開第代架已有款架歐上市6國內降支進：普醫(yī)和東安度先，家商極與6雅培Absorb 架列試驗據明期床果較理想8Absorb可解架系臨床驗果受注8Absorb3 完降后臨床據觀為內架審提了面考9樂普降支的2年及分3 期床據現優(yōu)秀10附錄附錄1：脈架床驗詳評指釋義附錄2：TCT2018 血會議的Absorb系床數結翻譯圖表目錄圖表1：心支發(fā)程3圖表2：金支植程3圖表3：可解架過程降后果3圖表4：生可解的吸過程4圖表5：各心支品對比4圖表6：可解架物洗支價對比5圖表7：已獲進新審程的吸冠動脈架5圖表8：國

2、主要BVS品介紹6圖表9：國主要BVS品介紹7圖表10：生可解架（BVS）發(fā)歷大記8圖表降支床試數示例8圖表12：Absorb 球列臨試結總結9圖表13：Neovas 支架1年和2 期機照驗結分析10圖表14：主臨試評價標義生物可降解支架將引領冠心病介入治療的新時代生物可降解支架是冠脈支架的發(fā)展方向，可解決藥物洗脫金屬支架永久異物的痛點。心臟支架主要用于冠心病的治療，冠心病是由于冠狀動脈粥樣硬化使血管阻塞導致心肌缺血缺氧而引起的心臟病，又稱“缺血性心（PCI）已經經歷了三代技術發(fā)展：中繼球囊擴張術、金屬裸支架（BMS）和藥物洗脫（DES2-3 年可完全降解，而且可以恢復血管的功能和彈性，不會永

3、久存留，所以被認為是冠心病治療的第四次革命。預計未來產品上市后和大規(guī)模應用后，我們將進入冠脈支架的新時代。圖表1： 心臟支架發(fā)展歷程資料來源：公開資料，BVS 3 BVS 先進的治療理念，相比藥物洗脫支架具備多方面的優(yōu)點：1）恢復血管生理功能：支入可降解支架進行治療；4）PCI CT MRI 影像學隨訪。圖表2： 金屬支架植入過程圖表3： 可降解支架植入過程及降解后效果資料來：公資料資料來 公資料圖表4： 生物可降解支架的吸收過程階段分期功能過程特征描述示意圖階段1：建血管類似藥洗脫階段2：復血功能修復血功能具有和標準藥物洗脫支架同樣性能；良好的藥物釋放能力；最小的急性彈力回縮；較強的急性徑向

4、支撐；較好的適應能力從完整支架到不連續(xù)結構的轉變；逐漸喪失徑向支撐力；支架在結構上變得不連續(xù)；允許血管對生理刺激做出自然反應階段 3：再吸收2 年后自行完全被吸收，不留痕跡植入物在結構上是不連續(xù)的、斷開的，在性能上已經失去了作用；植入物以良性的方式被吸收資料來源：首屆國際心血管技術和產業(yè)創(chuàng)新峰會，圖表5： 各代心臟支架產品對比類別體內存在時間氯吡格雷服用時間支架內血栓發(fā)生率是否影響后期行冠脈搭橋術金屬裸支架終生1 年高影響藥物洗脫金屬支架終生1 年較低影響可降解支架3 年左右1 年或更長較低不影響資料來源：公開資料，我們看好可降解支架的發(fā)展前景：心臟支架的市場空間足夠大。2017 77 PCI

5、 手術，1.5 個支架/例，13-15%的年增速，2022 200萬支；我們對可降解支架的遠期滲透率和市場空間持樂觀態(tài)度。主要適應癥主要為血管直徑2.25mm、血管較直、無分岔、血管壁沒有鈣化、彈性比較好的患者，尚構設計更加優(yōu)化的下一代產品，隨著技術發(fā)展，可降解支架的適應癥范圍將進一步擴大。可降解支架有望復制藥物洗脫支架的替代路徑。我國最初上市的支架為裸金屬支架，目前市場上 95% 速替代相應的適應癥市場。3 PSP 手術原則增加球囊的使用，但是從患者長期獲益的角度來看，有望獲得越來越多患者的認可。圖表6： 可降解支架與藥物洗脫支架價格對比品牌2011 年 DES 價格2016 年 DES 價

6、格可降解支架價格國內品牌10000-11000 元7000-13000 元預計 30000 元國外品牌16000-23000 元12000-17000 元退市資料來源：公司公告，藥智網，樂普醫(yī)療可降解支架首個獲批，開啟我國冠脈介入新時代2019 年 2 月 25 （Neoa20 個工作日內作出決定（行政審批，自作出審批決10 1 國家對醫(yī)療器械創(chuàng)新產品審評審批的大力支持。2014 2 2018 12 31 197 個產品進入創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查通道，54 83上市步伐。根據藥監(jiān)局已經公告的經過審查獲批進入創(chuàng)新器械審評程序的公告，已有 8 個產品相繼獲批進入快速審評通道。圖表7： 已經獲批進入創(chuàng)

7、新審查程序的可吸收冠狀動脈支架序號產品名稱公司1可吸收藥物冠脈支架系統(tǒng)先健科技（深圳）有限公司2全吸收式生物血管支架系統(tǒng)Abbott Vascular3生物可吸收雷帕霉素靶向洗脫冠脈支架系統(tǒng)上海微創(chuàng)醫(yī)療器械（集團）有限公司4生物可降解冠脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)山東華安生物科技有限公司（子公司：上海微特生物技術有限公司）5全降解聚合物基體藥物（雷帕霉素）洗脫支架系統(tǒng)樂普（北京）醫(yī)療器械股份有限公司6生物可吸收冠狀動脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)上海百心安生物技術有限公司7生物可吸收冠狀動脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)深圳市信立泰生物醫(yī)療工程有限公司8生物可吸收冠狀動脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)北京阿邁特醫(yī)療器械有限公司

8、資料來源：CMDE，Medialliance，國內外可降解支架領域最新研發(fā)進展國外可降解支架進展：雅培正在開發(fā)第二代支架，已有兩款支架在歐洲上市Falco（第一代支架Aborb已退市l(wèi)iir醫(yī)療的DSolve和Biotonik公司的 Magmaris 等，其中雅培正在研發(fā)第二代支架，另外兩款支架已在歐洲上市：Falcon Absorb Falcon 99m； 2）14 40 個，旨在匹配不同患者血管。Elixir DESolve 2013 CE 5 年隨訪數據良好，主要心血管不良事件率（MACE）9.0%DESolve Cx 新產品也在研發(fā)改進中。Magmaris 是 Biotronik 生產

9、的全球首個獲得歐洲 CE 認證的鎂合金心臟支架，其 BIOSOLVE-I 臨床研究已有 3 年隨訪數據，靶血管失敗率（TLF）為 6.6%，無支架血栓形成。圖表8： 國外主要 BVS 產品介紹公司支架名稱 厚度材料藥物左旋聚乳酸完全吸收時間研究進展是否上市系列臨床研究開展較早2011 年歐洲上市，雅培Absorb（PLLA） 左旋聚乳酸依維莫司3 年4 2016 年美國上市，已退市雅培Falcon99m（PLLA） 左旋聚乳酸依維莫司2.25 年正在研中否DESolve Nx 研究，Elixir 醫(yī) 學 DESolve 150mDESolve（PLLA） 左旋聚乳酸Novolimus1 年已有

10、 5 年隨訪數據DESolve Cx 研究，2013 年歐洲上市Elixir 醫(yī)學120mNovolimus1 年否cXML（PLLA）正在招募BiotronicMagmaris150m鎂合金 系列臨床研西羅莫司1 （95%）2016 歐洲市（Mg-Re）3 資料來源：TCT2018，公開資料整理，國內可降解支架進展：樂普醫(yī)療和山東華安進度領先，多家廠商積極參與Neovas XinsorbFiresorbIBSAMsorb Bioheart Neoas的臨床研究2Xiece（TLF5.4%vs4.3%靶血管心肌梗死（TMI，1.4%s1.1%、支架內血栓率（T，0.7%s0.4%）等指標無顯著

11、差異。Xinsorb 2 TIVOLI （TLF， 3.7% s 6.5%、缺血驅動的靶病變血運重建（IDTL，3.2% s 6.5%）等指標上無顯著差異，甚至表現出進一步降低的趨勢。Firesorb 是第二代生物可降解支架，具有支架厚度較薄的特點。Firesorb 100-125m，是目BVS 之一。FIM 2 2017 8 動，患者正在招募中。先健科技 IBS 支架厚度僅有 70（e0.05%N解速度較快。目前的動物實驗結果進展良好，2018 3 FIM CFDA 批準，患者正在招募中。北京阿邁特研發(fā)的可降解支架為全球首款 3D 打印可降解支架，支架生產可一步成型，生產速度較快；支架結構設

12、計更加優(yōu)化，力學和降解性能較好。目前動物實驗取得了良好的成果，預計將于近期開始臨床試驗。Bioheart 125umFIM 臨床研究，1 年臨床及影像學結果表明該支架治療單支原發(fā)原位冠脈病變的可行性、安全性和有效性，隨機對照試驗的關鍵研究已啟動。圖表9： 國內主要 BVS 產品介紹公司支架名稱 厚度材料藥物完全吸收時間 對照組研究進展上市多中心隨機對照臨床研究：已樂普醫(yī)療 NeoVas 170m左旋聚乳酸（PLLA）左旋聚乳酸西羅莫司3 年雅培Xience 支（進發(fā)布 2 年隨訪數據，預計 3 年否期全部數據即將發(fā)布多中心隨機對照臨床研究：已山東華安 Xinsorb 160m（PLLA）西羅莫

13、司預計2-3 年易生技TIVOLI支（國產）有3 年隨訪據，未發(fā)布首次應用于人體研究（FIM）100-125 左旋聚乳酸微創(chuàng)醫(yī)療 Firesorb西羅莫司預計2-3 年雅培Xience 支（進）已完成，多中心隨機對照臨床否m鐵基可吸（PLLA）研究正在進行患者招募中動物實驗結果良好，首次應用先健科技收70m鐵合金西羅莫司預計1-2 年Xience于人體研究（FIM）患者招募 否中北京阿邁140-150 左旋聚乳酸西羅莫司預計 2-3 年尚未臨床試驗，預計選擇動物實驗結果良好，預計近期否特上海百心安mBioheart 125m（PLLA）左旋聚乳酸（PLLA）Xience西羅莫司預計2-3 年雅

14、培Xience 支（進獲臨床試驗批文首次應用于人體研究（FIM） 資料來源：TCT2018，公開資料整理，雅培 Absorb 支架系列臨床試驗數據表明遠期臨床結果較為理想Absorb 可降解支架的系列臨床試驗結果備受關注Absorb 2016 年在歐洲和美國上市，其臨床試驗結果備受關注，并且為國內可降解支架的研發(fā)和審評提供了重要參考。在全球范圍內Absorb ABSORB（歐洲和新西蘭、ABSORB（美國、ABSORB Japan（日本、ABSORB China（中國、ABSRB （5 個國家）等，其試驗結果備受關注。在系列臨床試驗中，均選擇了藥物洗脫支架領域的金標準Xience 部分醫(yī)生認為

15、是第三代支架藥物洗脫支架中最好的支架。圖表10： 生物可降解支架（BVS）發(fā)展歷程大事記階段分類時間事件最初推出2000 年日本 Tamai 等推出第一個用于人體冠狀動脈的無藥物涂層 BVSlgaki-Tamai 支架2006 年雅培公司的 Absorb 成為第一個被用于臨床試驗的載藥BVS備受期待2011 年Absorb 獲批歐洲上市2016 年Absorb 獲批美國上市產生質疑2016 年 10 月ABSORB II（歐洲和新西蘭）的 3 年臨床結果未達預期2017 年 3 月ABSORB III（美國）的 2 年臨床結果未達預期2017 年 9 月雅培在全球范圍內停止銷售 Absorb總

16、結經驗再出發(fā)2017 年 5 月ABSORB China 的 3 年臨床結果良好，主要臨床指標不劣于國際金標準 Xience 支架2018 年 3 月國內樂普 Neovas 和華安 Xinsorb 的 2 年臨床結果良好2018 年 9 月TCT2018 4 要臨床指標不劣于國際金標準 Xience 支架。資料來源：公開資料整理，（TLF）（ST）等（T（ardiac death（TMI以及缺血導致的靶病變血運重建（IDTR。在可降解支架臨床試驗數據中，通常會對實驗組和對照組的這五個指標進行分析，以下圖為例，P0.05 代表兩組數據無統(tǒng)計學差異。圖表11： 可降解支架臨床試驗數據示例Absor

17、b 3 年完全降解后的臨床數據樂觀，為國內支架審評提供了正面參考以下為我們根據 TCT2018 發(fā)布的 Absorb 系列臨床試驗的數據，對上述 5 個主要指標進行的整理分析：圖表12： Absorb 全球系列臨床試驗結果總結資料來源:Absorb 支架全球范圍內系列的研究綜合分析表明，Absorb 4 年期主要事件發(fā)生率略高4 年2 3 年期臨床數據結論相似，主要表現為靶病變失敗率、靶血管心肌梗死、缺Xience 支架更高。Absorb 組的主要臨床試驗事件發(fā)生在第 2-3 年，Absorb 組和 Xience 組相比，第 4 年和第 5 年間的Absorb Xience 支架，這一結論預示

18、著可降解支架的潛在的遠期優(yōu)勢。從全球各個地區(qū)開展的臨床試驗結果來看，Absorb3年左右4 5 年間的臨床數據均較為樂觀。由于可降解支架作為心臟介入領域的創(chuàng)新器械，Absorb 系列研究結論中共同指出，需要進行更長時間的隨訪數據來確定支架完全吸收后是否真正具有臨床優(yōu)勢。支架術后事件發(fā)生率更高的AbsorbAbsorb II 和Absorb IIIAbsorb China Absorb Japan Absorb4 年期臨床試驗結果較為優(yōu)秀（2 3年期臨床數據結論相似Asborb 組和Xiece 組在14 （直徑大于2.25PSP （全球范圍內的 Absorb 臨床試驗系列研究結果綜合分析來看，A

19、bsorb 臨床數據雖然在前 3 年未達預期，但是 3 年后的數據較為樂觀，且在規(guī)范適應癥選擇和植入方式后的有效性和安全性較高，為國內可降解支架的審批提供了正面參考。樂普可降解支架的 2 年期及部分 3 年期臨床數據表現優(yōu)秀Neovas 多中心隨機對照試驗共入組了 560 Xience 支架。 3 OCT 腔內影像學） 結果，以及有效性和安全性的主要評價指標，我們預計完整的 3 年期臨床數據有望于近期的心血管學術會議上560例病人中的一個亞組，Neovas80例，Xience80 1603 支架的有效性和安全性（死、缺血驅動的靶病變血運重建發(fā)生率、支架內血栓發(fā)生率等指標）均不劣于鈷鉻合金依維莫

20、司洗脫支架OCT CoCr-EESOCT FFR 內影像學研究，這是 Absorb 所沒有披露的，我們認為這是樂普在臨床上做得更為嚴謹的地方。圖表13： Neovas 支架 1 年期和 2 年期隨機對照試驗結果分析NeoVas 組Xience 組P 值NeoVas 組xience 組P 值樣本量 N278282-276278-隨訪時間1 年1 年-2 年2 年-靶病變失敗率（TLF）4.3%3.5%0.645.4%4.3%0.54心源性死亡率（Cardiac death）0.4%0%0.500.7%0%0.25靶血管心肌梗死率（TV-MI）1.1%1.1%1.001.4%1.1%0.72缺血驅

21、使的靶病變血運重建率（ID-TLR）3.2%2.5%0.594.0%3.2%0.64支架內血栓率（ST）0.4%0%0.500.7%0.4%0.62節(jié)段內管腔丟失（In-Segment Late Loss）0.140.360.110.340.34-CIT2018, 2018 （P0.05）國內其他廠商方面，山東華安的 Xinsorb 可降解支架也已經完成 3 年期臨床試驗并提交上市申請，微創(chuàng)醫(yī)療、先健科技等公司可降解支架的臨床試驗正在入組過程中，參考樂普可降解支架的審評審批，預計臨床試驗隨訪時間為 3 年。附錄如有投資者希望了解更詳細的臨床試驗評價指標釋義及臨床數據結論解讀，請見以下附錄：附錄

22、 1：冠脈支架臨床試驗詳細評價指標釋義圖表14： 主要臨床試驗評價指標釋義指標名稱英文全稱及簡稱含義靶病變敗 LesionFailure，TLF包括心死亡靶血心肌死及靶病（僅變梗部位血重建包括心臟死亡、靶血管心肌梗死以及靶血管（病變梗阻血管，不限于病變部位）靶血管敗 Failure，TVF缺血導致的靶病變血運Ischemiadriventarget血運重建缺血導致的靶病變血運重建重建revascularization,ID-TLR靶血管運重建Revascularization，TVR病變血的血重建不限病部位Target vessel myocardial infarction靶血管心肌梗死率T

23、V-MI病變血管發(fā)生心肌梗死的比率支架內期管丟失In-stentLateLoss支架內管再窄程，值大再狹窄度越大Major Adverse Cardiovascular Events,主要不良心臟事件MACE包括心血管死亡、所有心肌梗死和靶病變血運重建支架內栓形成Device/StentThrombosis,ST/DT支架置后因種原支架形血栓參考血直徑Reference Diameter, 血管本支撐的直或病附的未病血管最小管直徑Minimum LumenDiameter,MLD術后支內最的血直徑=1-MLD/RVD，指直徑術后仍然不能達到的狹窄的比率；MLD/RVD50%稱再狹窄率Diame

24、ter Stenosis,DSPatient Oriented Composite Endpoint,患者水平的復合終點POCE為再狹窄。包括全因死亡、所有心肌梗死及任何再次血運重建器械水平的復合終點Device Oriented Composite Endpoint, 包括心源性死亡、靶血管心肌梗死(TV-MI)及缺血驅動的靶病變血運重建DOCE資料來源：(ID-TLR)，也稱為靶病變失?。═LF）附錄 2：TCT2018 心血管會議公布的 Absorb 系列臨床數據結論Absorb II 五年隨訪結論Absorb 34-5Absorb組沒有支架內血栓形成，面向設備的復合終點（DoE，又稱為靶病變失敗（TL