藥代主要參數(shù)

1、藥物代謝動(dòng)力學(xué)的主要參數(shù)依照時(shí)間-藥物濃度曲線，采用相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算機(jī)程序包進(jìn)行數(shù)學(xué)辦理，可估計(jì)出藥物在體內(nèi)吸取、分布、轉(zhuǎn)變和排泄等有關(guān)的若干藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)pharmacokineticparameters），以反響藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)規(guī)律和特點(diǎn)。常用的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有：（一）藥峰時(shí)間（Tmax）和藥峰濃度（Cmax）藥峰時(shí)間（Tmax）是指用藥今后，血藥濃度達(dá)到峰值所需的時(shí)間。藥峰時(shí)間短，表示藥物吸取快、起效迅速，但同時(shí)除掉也快；藥峰時(shí)間長(zhǎng)，則表示藥物吸取和起效較慢，但作用連續(xù)時(shí)間也經(jīng)常較長(zhǎng)（圖3-7）。藥峰時(shí)間是研究藥物制劑的一個(gè)重要指標(biāo)。藥峰濃度（Cmax）又稱峰值（peakvalue

2、），是指用藥后所能達(dá)到的最高血藥濃度（見圖3-9）。藥峰濃度與藥物的臨床應(yīng)用親近有關(guān)，藥峰濃度要達(dá)到有效濃度才能顯效，但若高出安全范圍則可表現(xiàn)為毒性反響。（二）時(shí)量曲線下面積（areaunderthetimeconcentrationcurve，AUC）又稱曲線下面積，是指由坐標(biāo)橫軸與時(shí)間-藥物濃度曲線圍成的面積。它代表一段時(shí)間內(nèi)，血液中的藥物的相對(duì)累積量，也是研究藥物制劑的一個(gè)重要指標(biāo)（圖3-11）。其單位為g/mlh，平時(shí)采用梯形法計(jì)算，計(jì)算公式為：（三）生物利用度（bioavailability，afractionofdose，F(xiàn)）生物利用度是指血管外給藥時(shí)，藥物吸取進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)數(shù)

3、量。生物利用度也是議論藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)十分重要的指標(biāo)。平時(shí)用吸取百分率表示，即給藥量與吸取進(jìn)入體循環(huán)的藥量的比值（見式）：相對(duì)F是議論廠家產(chǎn)質(zhì)量量的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。若是制劑質(zhì)量不合格，生物利用度低，臨床療效必定差。一般藥典上都規(guī)定藥廠生產(chǎn)的制劑，生物利用度的差距不應(yīng)高出10%。生物利用度的意義在于：從制劑方面而言，劑量和劑型相同的藥物，若是廠家的制劑工藝不相同，甚至同一藥廠生產(chǎn)的同一制劑的藥物，僅因批號(hào)不相同，都可以使藥物的晶型、顆粒大小或其他物理特點(diǎn)，以及藥物的生產(chǎn)質(zhì)量控制等發(fā)生改變，從而影響藥物的崩解和溶解度，使藥物的生物利用度發(fā)生明顯的改變，以致時(shí)間-藥物濃度曲線的改變（見圖3-12）。

4、從機(jī)體方面而言，劑量、劑型甚至制劑都完好相同的藥物，因?yàn)樵诓幌嗤砘虿±項(xiàng)l件下應(yīng)用，也可引起生物利用度的改變，使時(shí)間-藥物濃度曲線發(fā)生改變。如空腹和飽食后給藥，或肝、腎功能不全時(shí)給藥，均可因生物利用度的改變，而使時(shí)間-藥物濃度曲線發(fā)生改變。生物利用度的問(wèn)題，在臨床用藥中應(yīng)十分留意。盡管藥典上規(guī)定藥廠生產(chǎn)的制劑，生物利用度的差距一般不應(yīng)高出10%，但對(duì)一些治療指數(shù)低或量效曲線陡峭的藥物（如苯妥英鈉，地高辛等）在換用其他藥廠生產(chǎn)的制劑時(shí)，應(yīng)特別注意劑量的調(diào)整。別的，口服藥物時(shí)，由于首關(guān)效應(yīng)也可使藥物的生物利用度降低，也應(yīng)引起重視。（四）表觀分布容積（apparentvolumeofdistrib

5、ution，Vd）Vd是指藥物在理論上應(yīng)占有的體液容積量（以L或L/kg為單位）。是一個(gè)計(jì)算所得的理論數(shù)值，而其實(shí)不是指藥物在體內(nèi)所實(shí)質(zhì)占有的體液真切容積，也不代表某個(gè)特定的生理空間，故稱為表觀分布容積。Vd值的大小可反響藥物在體內(nèi)分布的廣泛程度，它常用體內(nèi)藥物總量與血藥濃度的比值來(lái)表示：其計(jì)算公式為：其中A為體內(nèi)藥物的總量，C為血藥濃度。如一個(gè)70kg體重的正常人，整體液量約占體重的60%，其中，細(xì)胞內(nèi)液約占30L，細(xì)胞外液約占15L。細(xì)胞外液中，血漿約占5L（見圖3-13）。因此當(dāng)一個(gè)藥物的Vd=5L（此值與血漿容量相似）時(shí)，表示藥物主要分布于血漿中；Vd=1020L（此值與血漿容量+細(xì)胞

6、間液=細(xì)胞外液的容量周邊）時(shí)，表示藥物已進(jìn)入細(xì)胞外液中；Vd40L（此值血漿容量+細(xì)胞外液+細(xì)胞內(nèi)液的容量）時(shí)，則表示藥物己廣泛進(jìn)入到組織器官中；Vd100時(shí)，則表示藥物高度集中于某個(gè)器官內(nèi)（如碘集中于甲狀腺）或分布至大范圍的特別組織中（如集中分布于骨骼或脂肪等組織中）。一般來(lái)說(shuō)，Vd值的大小除可反響藥物在體內(nèi)分布的廣泛程度，還可間接反響藥物排泄的快慢和在體內(nèi)存留時(shí)間的長(zhǎng)短。我們還可以利用Vd值和血漿藥物濃度，來(lái)計(jì)算體內(nèi)藥物的總量或求得為達(dá)到某血藥濃度所需藥物的總量。（五）半衰期（halflife，t1/2）依照藥物的體內(nèi)過(guò)程不相同，半衰期有吸取半衰期（halflifeofabsorption

7、期（halflifeofdistribution）和除掉半衰期（halflifeofelimination講半衰期就是指除掉半衰期。即指血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。物在體內(nèi)除掉的一個(gè)重要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。）、分布半衰）之分。一般t1/2是反響藥絕大多數(shù)藥物的除掉過(guò)程屬于一級(jí)除掉動(dòng)力學(xué)，因此其半衰期總是一個(gè)固定值，它不受血藥濃度高低的影響，而取決于藥物除掉速率常數(shù)（k），它們的關(guān)系為：t1/2因藥而異，比方青霉素0.5h，嗎啡3h，阿司匹林6h，地高辛36h，苯巴比妥5日，洋地黃毒苷9日。認(rèn)識(shí)t1/2有助于設(shè)計(jì)最正確給藥間隔、預(yù)計(jì)停藥后藥物從體內(nèi)除掉的時(shí)間及連續(xù)給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需時(shí)

8、間。除少許t1/2很短、很長(zhǎng)的藥物或零級(jí)除掉動(dòng)力學(xué)藥物外，按t1/2設(shè)計(jì)給藥間隔時(shí)間是安全、有效的給藥方法。按t1/2的長(zhǎng)短不相同可將藥物分為中效，t1/2為48h；長(zhǎng)效，t1/25類：超短效，t1/2為1h；短效，為824h；超長(zhǎng)效，t1/2為24h。t1/2為14h；（六）除掉率（clearance，CL）該看法來(lái)自生理學(xué)中的肌酐除掉率，是藥物除掉速率的另一種表示方法。CL是指單位時(shí)間內(nèi)有多少表觀分布容積（Vd）的藥物被除掉，其單位為ml/min。CL僅表示藥物從血中除掉的速率，其實(shí)不是被除掉藥物的詳盡量。其計(jì)算公式為：CL=Vdk式中k為除掉速率常數(shù)，Vd為表觀分布容積。大多數(shù)藥物在體內(nèi)

9、主若是經(jīng)過(guò)肝代謝和腎排泄而除掉，因此，藥物的總除掉率（totalclearance，CLtotal）相當(dāng)于肝除掉率hepaticclearance，CLh）和腎除掉率（renalclearance，CLr）的總和。（七）多次給藥的時(shí)間-藥物濃度曲線和穩(wěn)態(tài)濃度依照臨床治療的需要，大多數(shù)藥物均需多次給藥，屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)除掉的藥物如每隔一個(gè)t1/2等量給藥一次，則經(jīng)過(guò)57個(gè)t1/2血藥濃度可達(dá)到一個(gè)牢固狀態(tài)（此時(shí)給藥量與除掉量達(dá)到相對(duì)的動(dòng)向平衡），稱穩(wěn)態(tài)濃度（steadystateconcentration，Css）或稱坪值（plateau，見圖3-14）。若能將穩(wěn)態(tài)濃度的顛簸控制在有效治療血藥濃度

10、范圍內(nèi)是最理想的狀況。穩(wěn)態(tài)濃度也是臨床多次給藥時(shí)一個(gè)特別重要的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，其計(jì)算公式為：式中，D為每次用藥劑量（mg/kg），T為用藥間隔時(shí)間，ke為除掉速率常數(shù)，F(xiàn)為生物利用度。比方：60kg患者，每8h口服吸取苯妥英鈉250mg，生物利用度為0.7，表觀分布容積為0.6L/kg，血漿半衰期為20h，求平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（每毫升血漿中藥物濃度）。此例患者給藥劑量為D=250mg/60kg=4.167mg/kg，則：由上述計(jì)算公式可見，Css與給藥總劑量、給藥間隔時(shí)間、給藥頻率之間的關(guān)系親近。正確認(rèn)識(shí)它們之間的互有關(guān)系，應(yīng)該特別注意以下三點(diǎn)：1為了使血藥濃度迅速達(dá)到Css，可采用首次劑量加倍的方法（一次負(fù)荷法），在藥物吸取后，隨即可達(dá)Css（見圖3-15）。如抗菌藥物磺胺嘧啶就采用首次劑量加倍的給藥方法。2當(dāng)每日給藥總量不變時(shí)，僅改變給藥間隔時(shí)間，一般對(duì)Css時(shí)間及血藥濃度平均值影響不大。用藥次數(shù)愈多，每次用量愈少，時(shí)間-藥物濃度曲線顛簸幅度越??；反之，用藥次數(shù)愈少，每次用量愈多，時(shí)間-藥物濃度曲線顛簸幅度越大（見圖3-16）。3當(dāng)每日給藥間隔時(shí)間不變，而增加藥物劑量時(shí)，Css水平可提高，即Css的高低與每日總劑量成正比，而與用藥次數(shù)沒(méi)關(guān)。當(dāng)每日總劑量加倍時(shí)，Css也增加一倍；反