組合化學(xué)在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

1、組合化學(xué)在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用組合化學(xué)在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用一、引言過去，合成藥物通常要進(jìn)展逐一合成、純化，鑒定其構(gòu)造，然后進(jìn)展生物活性測定，這種傳統(tǒng)方法往往效率較低、速度較慢，并使得新藥的開發(fā)本錢越來越高，周期越來越長。因此迫切需要一種更快速、更經(jīng)濟(jì)的開展新藥的途徑用于藥物開發(fā)。組合化學(xué)binatrialheistry應(yīng)運而生，成為藥物開發(fā)的一種新途徑1。它利用組合論的思想和理論，將構(gòu)建單元通過有機(jī)合成、無機(jī)合成，以及其它化學(xué)手段，產(chǎn)生具有分子多樣性的群體，并進(jìn)展優(yōu)化選擇。該方法可以將化學(xué)庫內(nèi)活性最高的化合物挑選出來，用于尋找和優(yōu)化新藥先導(dǎo)化合物。毫無疑問，組合化學(xué)研究方法是近期生命科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)獲得打

2、破進(jìn)展的一項重要技術(shù)，特別是在藥物開發(fā)中具有明顯的優(yōu)勢。除了手術(shù)，化療是目前最常見的治療癌癥的策略。然而，該方法因其高毒性、非特異性生物分布以及低溶解度等因素，其效果具有一定的局限性。為了克制這些限制，科學(xué)家們正在研究不同的運載系統(tǒng)，包括基于金屬納米顆粒2、聚合物膠束3、和凝膠4的納米構(gòu)造。一般情況下，作為納米載體有效傳遞藥物，這些納米構(gòu)造必須具有一些特性，例如在血清中應(yīng)具有良好的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，良好的組織本文由論文聯(lián)盟搜集整理浸透性以及較長的血液循環(huán)時間。此外，具有較大外表積的納米材料可以進(jìn)展化療藥物的高負(fù)載。然而，癌細(xì)胞內(nèi)化療藥物的活性濃度，在很大程度上取決于藥物的有效釋放，在這方面，科

3、學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)了不同的策略，通過內(nèi)在或外在的刺激，用來控制化療藥物在細(xì)胞中的釋放。二、組合化學(xué)技術(shù)制備納米藥物載體1.納米粒子核應(yīng)用于癌癥治療的納米藥物載體必須可以適應(yīng)復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境，對體內(nèi)系統(tǒng)的刺激變化，產(chǎn)生顯著的響應(yīng)，從而實現(xiàn)藥物的靶向釋放。良好的生物相容性、強(qiáng)烈的熒光特性、良好的耐光性使得貴金屬納米粒子可以應(yīng)用于藥物載體，其尺寸小，低于腎臟過濾的最小間隙5.5n5，因此可以用于癌癥的靶向治療。貴金屬納米粒子6具有很好的局域等離子共振散射現(xiàn)象，可產(chǎn)生超淬滅、熒光增強(qiáng)，以及等離子共振。對納米粒子的核-殼構(gòu)造的準(zhǔn)確制備，可以產(chǎn)生良好的等離子共振性能，常見的合金元素包含銅、鈀、鉑、金、銀等。此外

4、，通過對金屬納米粒子的表征，可對藥物釋放過程進(jìn)展實時、原位檢測。2.納米粒子外表用于癌癥治療的藥物載體，納米粒子需要一個外表屏障7來隔絕內(nèi)部核及外部環(huán)境。通常通過一層覆蓋分子直接結(jié)合到外表實現(xiàn)，理想狀態(tài)下，可阻止粒子的聚集，在不同pH環(huán)境下，它們可以均勻分散在水溶液中，抵抗非特異性分子的識別吸附，可提供功能化生物分子的結(jié)合位點。納米粒子的核與生物環(huán)境間的界面是很重要的領(lǐng)域，必須通過更深化的研究，方可實現(xiàn)對納米藥物載體的優(yōu)化。許多生物分子酶、脂質(zhì)等，以及血液、唾液、尿液等體液中的離子對納米粒子來說是有害的，必須通過外表修飾對納米粒子進(jìn)展有效的保護(hù)。對納米藥物載體來說，外表修飾層的厚度是關(guān)鍵。藥物

5、釋放機(jī)制是通過與體內(nèi)環(huán)境互相作用產(chǎn)生響應(yīng)的，這由外表修飾層來決定靶向治療，較薄的保護(hù)層可以產(chǎn)生更強(qiáng)的信號；但為了保證其穩(wěn)定性，必須具有嚴(yán)密且高度保護(hù)的特性，而一般薄修飾層不利于防止粒子聚集、非特異性吸附，以及外表降解。因此，在減少修飾層厚度和進(jìn)步保護(hù)性之間產(chǎn)生了沖突，適宜厚度的修飾層是關(guān)鍵。A溶液中，納米粒子偶聯(lián)分子的性質(zhì)決定了納米材料的性質(zhì)；B偶聯(lián)配體，其功能基團(tuán)組成了生物傳感中的重要成分。待檢測物質(zhì)-受體互相作用，調(diào)節(jié)納米粒子的性質(zhì)，激發(fā)產(chǎn)生信號，包含以下幾種形式8：1酶底物：酶是保持生理穩(wěn)態(tài)的必要條件，并可作為疾病生物標(biāo)志物。系統(tǒng)性檢測酶的活性在科研和臨床試驗中都有著非常重要的作用。酶底

6、物如蛋白質(zhì)和多肽，可作為生物傳感中的重要成分。例如，多肽與納米粒子偶聯(lián)的復(fù)合物可被酶水解，產(chǎn)生熒光圖3A。酶也可改變等離子體納米粒子的聚合狀態(tài)：如，酶水解多肽與納米粒子的復(fù)合物，酶誘導(dǎo)多肽與金納米粒子結(jié)合，或谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶通過形成異構(gòu)肽誘導(dǎo)多肽與金納米粒子交聯(lián)式結(jié)合。2抗原-抗體：抗體是一種高特異性的蛋白傳感器，并且是酶聯(lián)免疫吸附試驗的基矗控制抗體的片段以及單域抗體可以形成三明治式復(fù)合物，應(yīng)用于納米生物傳感檢測中。納米材料與圖3中這些片段進(jìn)展結(jié)合。對等離子體納米粒子來說，蛋白質(zhì)與納米粒子外表功能性抗體偶聯(lián)可以產(chǎn)生可檢測到的等離子共振瑞利散射光譜，并且，一個二級抗體可以偶聯(lián)基團(tuán)從而使信號放大。此

7、外，研究受體或關(guān)聯(lián)分子的SERS光譜，取決于待檢測物可以與等離子體納米粒子結(jié)合形成有效的非標(biāo)記納米材料圖3G。3核酸互相作用：核酸在工程系統(tǒng)中起到復(fù)雜的構(gòu)造機(jī)械功能，并對生物傳感機(jī)制的構(gòu)建起到積極意義。對核酸靶向目的來說，分子信標(biāo)技術(shù)常被應(yīng)用于納米粒子介導(dǎo)的偶聯(lián)中。核酸鏈可以有選擇性的從納米粒子外表偶聯(lián)的雙鏈分子中取代置換其中一條鏈，這是產(chǎn)生光斑的根底圖3E。寡核苷酸配體作為核酸序列可以選擇性地結(jié)合分析物，包括蛋白質(zhì)。與抗體不同的是，它們更嚴(yán)密，是更好的傳感分子圖3F。4氧化復(fù)原反響：一些生物分子本身的氧化復(fù)原性質(zhì)使得納米材料可以檢測pH值。這對細(xì)胞內(nèi)傳感是非常有利的：pH值可調(diào)節(jié)胞內(nèi)許多生命活動，例如，在堿性環(huán)境下，多巴胺可以與氧氣反響形成醌，醌是一種電子受體，在電荷轉(zhuǎn)移后使量子點熒光淬滅圖3D。互相作用機(jī)制分別為：A、B、共振能量轉(zhuǎn)移，D電荷轉(zhuǎn)移，E熒光超淬滅，F(xiàn)局域等離子共振瑞利散射場變化，G拉曼光譜位移。待檢測物-生物分子互相作用類型分別為：A蛋白酶-多肽，B轉(zhuǎn)移酶-多肽，蛋白質(zhì)-抗體片段，D多巴胺對pH變化的響應(yīng)，E核酸雜交，F(xiàn)蛋白質(zhì)-配體，G蛋白質(zhì)-抗體。三、總結(jié)與展望對所有的應(yīng)用性研究來說，技術(shù)轉(zhuǎn)移都是一個宏大的挑戰(zhàn)。利用組合化學(xué)技術(shù)制備納米藥