注射劑質(zhì)量風(fēng)險管理

1、注射劑質(zhì)質(zhì)量風(fēng)險險管理1無菌保保證風(fēng)險險與質(zhì)量量風(fēng)險控控制點(diǎn)無菌保證證的風(fēng)險險主要來來自于以以下，即即：產(chǎn)品滅菌菌前微生生物污染染水平滅菌工藝藝的可靠靠性容器密封封完整性性無菌保證證管理體體系（1）產(chǎn)產(chǎn)品滅菌菌前微生生物污染染水平產(chǎn)品滅菌菌前通常常都存在在一定程程度的微微生物污污染。微微生物污污染主要要受以下下因素影影響：原材料料和包裝裝材料中中的微生生物風(fēng)險在在于其可可能進(jìn)入入產(chǎn)品。質(zhì)量風(fēng)險險控制方方法：制定原輔輔料采購購標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定微微生物限限度。通通常應(yīng)不不超過1100CCFU/g，并并不得檢檢出致病病菌。進(jìn)行供應(yīng)應(yīng)商的確確認(rèn)時應(yīng)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)關(guān)注供應(yīng)應(yīng)商的生生產(chǎn)過程程對微生生物污染染、細(xì)菌菌內(nèi)

2、毒素素污染、產(chǎn)品混混淆和交交叉污染染風(fēng)險的的控制措措施。對供應(yīng)商商及其供供應(yīng)的原原料進(jìn)行行年度質(zhì)質(zhì)量回顧顧分析，以評估估其質(zhì)量量狀況。對有質(zhì)質(zhì)量不良良趨勢的的供應(yīng)商商應(yīng)采取取針對性性的措施施，如增增加現(xiàn)場場檢查的的頻率，更嚴(yán)格格的抽樣樣方案。嚴(yán)格管理理倉儲條條件，確確保原料料儲存過過程中質(zhì)質(zhì)量受控控。如干干燥、防防蟲、防防鼠等。包裝材材料如玻玻璃瓶應(yīng)應(yīng)定點(diǎn)采采購，其其包裝應(yīng)應(yīng)能防止止昆蟲進(jìn)進(jìn)入，儲儲存過程程防止受受潮長霉霉。生產(chǎn)環(huán)環(huán)境注射劑的的生產(chǎn)從從原料稱稱量開始始直至完完成密封封，都分分別在相相應(yīng)的潔潔凈區(qū)進(jìn)進(jìn)行。生生產(chǎn)過程程各步驟驟都可能能存在藥藥物直接接暴露于于環(huán)境的的環(huán)節(jié)，存在來來自

3、于生生產(chǎn)環(huán)境境中的微微生物污污染的風(fēng)風(fēng)險。為為控制上上述風(fēng)險險，采用用A、B、C、D四個等等級的潔潔凈區(qū)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，分分別對應(yīng)應(yīng)注射劑劑的各生生產(chǎn)工序序。如能能證明在在動態(tài)下下生產(chǎn)區(qū)區(qū)的潔凈凈度能符符合上述述標(biāo)準(zhǔn)，則來自自環(huán)境的的微生物物污染風(fēng)風(fēng)險是較較低的。質(zhì)量風(fēng)險險控制方方法：潔凈區(qū)應(yīng)應(yīng)配置設(shè)設(shè)計良好好并經(jīng)過過驗(yàn)證、定期再再驗(yàn)證且且良好維維護(hù)的空空調(diào)凈化化系統(tǒng)。潔凈區(qū)區(qū)新風(fēng)和和人員數(shù)數(shù)量的關(guān)關(guān)系，應(yīng)應(yīng)至少達(dá)達(dá)到GBB504457-20008醫(yī)醫(yī)藥工業(yè)業(yè)潔凈廠廠房設(shè)計計規(guī)范規(guī)定的的標(biāo)準(zhǔn)。空調(diào)凈化化系統(tǒng)應(yīng)應(yīng)保證持持續(xù)穩(wěn)定定地運(yùn)行行?？照{(diào)凈化化系統(tǒng)停停機(jī)超出出規(guī)定時時間后，應(yīng)重新新進(jìn)行潔潔凈區(qū)的的驗(yàn)

4、證。精心設(shè)計計、實(shí)施施動態(tài)環(huán)環(huán)境監(jiān)控控方案，保證監(jiān)監(jiān)控數(shù)據(jù)據(jù)能反映映潔凈區(qū)區(qū)的實(shí)際際情況。對環(huán)境監(jiān)監(jiān)控結(jié)果果進(jìn)行環(huán)環(huán)境質(zhì)量量統(tǒng)計分分析。根據(jù)環(huán)境境質(zhì)量統(tǒng)統(tǒng)計結(jié)果果制定、修訂環(huán)環(huán)境監(jiān)控控警戒標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)和糾糾偏標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，確保保能及時時發(fā)現(xiàn)、糾正環(huán)環(huán)境惡化化的趨勢勢。養(yǎng)成良好好的個人人衛(wèi)生習(xí)習(xí)慣和意意識，即即環(huán)境監(jiān)監(jiān)控取樣樣時段與與非取樣樣時段的的行為一一致。制定SOOP明確確規(guī)定發(fā)發(fā)生諸如如停電、空調(diào)凈凈化系統(tǒng)統(tǒng)故障、環(huán)境超超標(biāo)等偏偏差應(yīng)對對措施。生產(chǎn)設(shè)設(shè)備注射劑通通常采用用固定的的設(shè)備，安裝了了生產(chǎn)及及在線清清洗、消消毒等多多種工藝藝管道。因此設(shè)設(shè)備存在在殘留物物或微生生物的可可能，對對產(chǎn)品有有潛在風(fēng)

5、風(fēng)險。質(zhì)量風(fēng)險險控制方方法：設(shè)備在線線清潔和和在線滅滅菌的方方法應(yīng)足足夠詳細(xì)細(xì)，應(yīng)包包含所有有影響清清潔效果果的參數(shù)數(shù)，如水水溫、清清潔劑濃濃度、流流速、時時間、閥閥門的開開閉次序序和時間間、蒸汽汽溫度、壓力等等的書面面規(guī)定，以確保保清潔效效果的重重現(xiàn)性。清潔與滅滅菌方法法，包括括清潔、滅菌后后最長存存放時間間應(yīng)經(jīng)過過驗(yàn)證。認(rèn)真執(zhí)行行、記錄錄清潔和和滅菌過過程，發(fā)發(fā)生偏差差應(yīng)及時時調(diào)查、糾正。應(yīng)制定、執(zhí)行可可靠的設(shè)設(shè)備狀態(tài)態(tài)管理措措施，保保證設(shè)備備的狀態(tài)態(tài)受控。最好采用用經(jīng)驗(yàn)證證的計算算機(jī)化系系統(tǒng)，自自動執(zhí)行行、記錄錄清潔和和滅菌程程序，設(shè)設(shè)備狀態(tài)態(tài)管理由由計算機(jī)機(jī)完成。與藥品接接觸的公公用介

6、質(zhì)質(zhì)（如壓壓縮空氣氣、惰性性氣體等等），將將對產(chǎn)品品質(zhì)量產(chǎn)產(chǎn)生直接接影響，因此需需要對公公用介質(zhì)質(zhì)的質(zhì)量量進(jìn)行嚴(yán)嚴(yán)格控制制，要求求其質(zhì)量量等級應(yīng)應(yīng)滿足IISO885733.1（GB/T1332777-911）的要要求，即即露點(diǎn)-400，塵粒粒數(shù)0.11mg/m3（藥品品生產(chǎn)企企業(yè)可按按A級空氣氣標(biāo)準(zhǔn)評評定），含油量量0.001 mmg/mm3。人員與與生產(chǎn)操操作人員及其其活動被被視為最最大的污污染源。一方面面通過人人員對環(huán)環(huán)境的污污染間接接影響產(chǎn)產(chǎn)品帶菌菌量，另另一方面面，某些些生產(chǎn)操操作中，人員與與物料或或藥液有有可能相相互接觸觸，從而而直接污污染產(chǎn)品品。生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備的的狀況、尤其是是對降低低

7、藥液帶帶菌量有有顯著作作用的過過濾器、清洗輸輸液瓶和和膠塞的的設(shè)備、滅菌設(shè)設(shè)備等狀狀態(tài)和性性能，都都對產(chǎn)品品滅菌前前微生物物污染水水平產(chǎn)生生影響。質(zhì)量風(fēng)險險控制方方法：生產(chǎn)操作作人員應(yīng)應(yīng)掌握微微生物的的基本知知識，養(yǎng)養(yǎng)成良好好的衛(wèi)生生習(xí)慣。應(yīng)配備質(zhì)質(zhì)地良好好的個人人防護(hù)服服裝。所所有進(jìn)入入潔凈室室的人員員需經(jīng)過過更衣程程序培訓(xùn)訓(xùn)，制定定合理的的工作服服管理制制度。工藝及生生產(chǎn)操作作設(shè)計應(yīng)應(yīng)能盡量量降低人人員和生生產(chǎn)操作作導(dǎo)致污污染的風(fēng)風(fēng)險。選用質(zhì)量量可靠的的藥液終終端過濾濾器，配配合使用用適當(dāng)?shù)牡念A(yù)過濾濾器，以以截留藥藥液中的的微生物物。終端端過濾器器使用后后須經(jīng)完完整性測測試，使使用周期期經(jīng)

8、過驗(yàn)驗(yàn)證。滅菌前各各工序的的最長時時限應(yīng)經(jīng)經(jīng)過驗(yàn)證證。生產(chǎn)設(shè)備備或生產(chǎn)產(chǎn)過程發(fā)發(fā)生偏差差后應(yīng)分分批，并并增補(bǔ)產(chǎn)產(chǎn)品滅菌菌前微生生物污染染水平樣樣品，為為質(zhì)量評評價提供供依據(jù)。包裝材料料的清洗洗設(shè)備，如洗瓶瓶機(jī)應(yīng)經(jīng)經(jīng)清洗效效果和微微生物殘殘留驗(yàn)證證。設(shè)置置設(shè)備關(guān)關(guān)鍵參數(shù)數(shù)監(jiān)控和和報警裝裝置。微生物物在產(chǎn)品品中的增增殖活微生物物在適宜宜的條件件下能迅迅速繁殖殖而使產(chǎn)產(chǎn)品帶菌菌量急劇劇增加。充足的的水分是是必要條條件，不不同的微微生物適適宜的繁繁殖溫度度跨度很很大。藥藥液的性性質(zhì)，如如有無抑抑菌性、pH等也也能顯著著影響微微生物繁繁殖速度度。通常?？蓪⒃虾退旌献髯鳛樯a(chǎn)產(chǎn)的起始始時間。一般分

9、分為配制制時間，從配制制結(jié)束到到灌裝結(jié)結(jié)束的時時間，從從灌裝開開始到最最后一瓶瓶產(chǎn)品滅滅菌的時時間等。在配制制罐或灌灌裝前的的儲罐中中的藥液液的微生生物和內(nèi)內(nèi)毒素污污染可視視為均勻勻的，但但經(jīng)過灌灌裝后，就有可可能存在在污染不不均勻的的情況。質(zhì)量風(fēng)險險控制方方法：根據(jù)經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)和驗(yàn)證證制定各各步驟的的時限。對每一一種產(chǎn)品品都應(yīng)進(jìn)進(jìn)行微生生物繁殖殖驗(yàn)證。通過在在產(chǎn)品中中接入有有代表性性的菌株株并在生生產(chǎn)工藝藝溫度下下培養(yǎng)，可直觀觀地獲得得微生物物數(shù)量和和時間的的關(guān)系曲曲線。生產(chǎn)過程程中嚴(yán)格格執(zhí)行各各步驟時時限。發(fā)發(fā)生偏差差后應(yīng)分分批、取取樣。對以上各各風(fēng)險因因素和風(fēng)風(fēng)險控制制方法效效果的評評價，可可

10、通過對對一定周周期內(nèi)產(chǎn)產(chǎn)品滅菌菌前微生生物污染染水平檢檢驗(yàn)結(jié)果果進(jìn)行統(tǒng)統(tǒng)計分析析而進(jìn)行行，如果果超過995%的的樣品為為低污染染水平（如藥液液不超過過10CCFU/1000ml），則說說明生產(chǎn)產(chǎn)過程整整體上微微生物污污染風(fēng)險險控制措措施是有有效的。微生物物耐熱性性檢查從滅菌原原理可知知，產(chǎn)品品無菌保保證水平平不僅與與滅菌前前產(chǎn)品中中的污染染數(shù)量有有關(guān)，也也與污染染菌的耐耐熱參數(shù)數(shù)相關(guān)。耐熱參參數(shù)（DD值）的的測定是是非常繁繁瑣且費(fèi)費(fèi)時的工工作，僅僅在滅菌菌工藝驗(yàn)驗(yàn)證的微微生物挑挑戰(zhàn)試驗(yàn)驗(yàn)中進(jìn)行行，很難難用在日日常質(zhì)量量控制。由于日日常生產(chǎn)產(chǎn)中產(chǎn)品品污染的的微生物物絕大多多數(shù)是不不耐熱的的，因此

11、此可以通通過簡便便可行的的耐熱性性檢查作作為日常常監(jiān)控手手段。耐熱性檢檢查的步步驟如下下（應(yīng)遵遵循無菌菌操作的的要求）。將1000ml滅滅菌前的的產(chǎn)品經(jīng)經(jīng)0.445mm濾膜過過濾。濾膜浸沒沒于裝有有產(chǎn)品的的試管中中，將試試管置于于沸水浴浴中，保保持155分鐘，迅速冷冷卻。試管中加加入一定定量的液液體培養(yǎng)養(yǎng)基，于于30355培養(yǎng)7天。如無生長長，則通通過。如如有生長長，則說說明可能能存在耐耐熱菌，需做進(jìn)進(jìn)一步確確認(rèn)，如如：測定定D值或驗(yàn)驗(yàn)證用生生物指示示劑做耐耐熱性比比較，以以確定產(chǎn)產(chǎn)品是否否達(dá)到無無菌保證證水平。（2）滅滅菌工藝藝的可靠靠性滅菌工藝藝的目的的是使具具有一定定微生物物污染水水平的

12、產(chǎn)產(chǎn)品，經(jīng)經(jīng)滅菌后后達(dá)到殘殘存微生生物概率率不超過過百萬分分之一的的水平。滅菌工工藝的可可靠性通通過以下下四個環(huán)環(huán)節(jié)保證證。滅菌設(shè)設(shè)備的適適用性滅菌設(shè)備備的適用用性是指指滅菌設(shè)設(shè)備執(zhí)行行滅菌工工藝的能能力，即即滅菌設(shè)設(shè)備對滅滅菌工藝藝各參數(shù)數(shù)的控制制準(zhǔn)確度度和精確確度能否否使任意意位置的的產(chǎn)品的的實(shí)際FF0值符合合滅菌工工藝規(guī)定定的F0值范圍圍。例如如：某5500mml規(guī)格格的氯化化鈉注射射液的滅滅菌工藝藝為12211，F(xiàn)0值為122200分鐘，通過執(zhí)執(zhí)行特定定的滅菌菌程序，滅菌設(shè)設(shè)備如能能保證一一定的裝裝載方式式下腔室室內(nèi)任意意位置的的產(chǎn)品實(shí)實(shí)際達(dá)到到的F0值在122200分鐘內(nèi)內(nèi)，就說說明

13、該設(shè)設(shè)備的適適用性良良好。顯顯然，滅滅菌工藝藝允許的的F0值范圍圍越窄，對滅菌菌設(shè)備的的控制精精確度、熱分布布均勻的的要求越越高?，F(xiàn)代化的的滅菌設(shè)設(shè)備為加加熱、冷冷卻介質(zhì)質(zhì)的流量量，以實(shí)實(shí)現(xiàn)預(yù)定定的滅菌菌工藝，計算機(jī)機(jī)同時自自動記錄錄整個滅滅菌過程程數(shù)據(jù)。影響滅滅菌設(shè)備備適用性性的因素素主要為為滅菌設(shè)設(shè)備的設(shè)設(shè)計制造造，安裝裝、傳感感器的準(zhǔn)準(zhǔn)確性和和精確度度、計算算機(jī)程序序、設(shè)備備的維護(hù)護(hù)保養(yǎng)等等。質(zhì)量風(fēng)險險控制方方法：通過滅菌菌設(shè)備的的設(shè)計確確認(rèn)，使使滅菌設(shè)設(shè)備以預(yù)預(yù)定的滅滅菌工藝藝為設(shè)計計目標(biāo)。通過安裝裝確認(rèn)、運(yùn)行確確認(rèn)、性性能確認(rèn)認(rèn)、滅菌菌工藝驗(yàn)驗(yàn)證，證證明設(shè)備備性能達(dá)達(dá)到設(shè)計計要求適適

14、用于滅滅菌工藝藝。至少每半半年校驗(yàn)驗(yàn)一次關(guān)關(guān)鍵參數(shù)數(shù)傳感器器，如溫溫度傳感感器，至至少每年年進(jìn)行一一次滅菌菌設(shè)備再再確認(rèn)。滅菌工工藝的驗(yàn)驗(yàn)證滅菌工藝藝的驗(yàn)證證都要經(jīng)經(jīng)以下四四個步驟驟，因此此質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險控制制方法需需確保各各步驟的的有效性性。選擇能抵抵抗滅菌菌工藝的的生物指指示劑。考察各種種變量對對生物指指示劑耐耐受性的的影響（例如，生物指指示劑的的繁殖，生物指指示劑與與被滅菌菌物質(zhì)之之間的相相互影響響）。建立生物物指示劑劑在滅菌菌過程中中破壞的的定量指指標(biāo)。測定被滅滅菌物質(zhì)質(zhì)在特定定工藝條條件下實(shí)實(shí)現(xiàn)無菌菌的可能能性。滅菌工工藝的執(zhí)執(zhí)行應(yīng)確保滅滅菌設(shè)備備執(zhí)行了了滅菌程程序，完完成了滅滅菌工藝藝

15、。主要要風(fēng)險在在于：滅菌設(shè)備備中的溫溫度傳感感器準(zhǔn)確確度發(fā)生生漂移，使記錄錄的滅菌菌數(shù)據(jù)與與真實(shí)值值不符合合導(dǎo)致的的偏差。意外事件件如停電電等導(dǎo)致致的滅菌菌中斷和和數(shù)據(jù)丟丟失。質(zhì)量風(fēng)險險控制方方法：至少每66個月進(jìn)進(jìn)行一次次溫度傳傳感器的的校驗(yàn)，每年對對滅菌設(shè)設(shè)備進(jìn)行行一次再再驗(yàn)證，再驗(yàn)證證或校驗(yàn)驗(yàn)應(yīng)至少少重復(fù)運(yùn)運(yùn)行兩次次滅菌程程序，以以證明其其重現(xiàn)性性。啟動滅菌菌程序之之前，操操作人員員必須確確認(rèn)設(shè)備備、滅菌菌工藝、測溫探探頭等均均在驗(yàn)證證或校驗(yàn)驗(yàn)的有效效期內(nèi)。防止二二次微生生物污染染產(chǎn)品經(jīng)滅滅菌后再再次污染染微生物物稱為二二次微生生物污染染。二次次污染的的主要原原因是高高溫滅菌菌完成后后用

16、于冷冷卻產(chǎn)品品的介質(zhì)質(zhì)中存在在的微生生物穿過過密封屏屏障進(jìn)入入產(chǎn)品。高溫狀狀態(tài)時產(chǎn)產(chǎn)品的密密封可能能和平時時存在差差異。質(zhì)量風(fēng)險險控制方方法：滅菌設(shè)備備設(shè)計應(yīng)應(yīng)充分考考慮二次次微生物物污染風(fēng)風(fēng)險。盡盡量采用用過熱噴噴淋或過過熱水浴浴的滅菌菌方式。定期監(jiān)控控冷卻水水的微生生物質(zhì)量量。定期期維護(hù)滅滅菌設(shè)備備，確保保冷卻水水不發(fā)生生微生物物污染。（3）藥藥品容器器密封完完整性注射劑容容器應(yīng)能能在整個個藥品有有效期內(nèi)內(nèi)有完好好的密封封性，防防止微生生物的侵侵入。在有密封封系統(tǒng)的的部件發(fā)發(fā)生變更更時，必必須評估估其對密密封系統(tǒng)統(tǒng)完好性性的影響響，必要要時重新新進(jìn)行密密封完好好性驗(yàn)證證。（4）無無菌保證證

17、管理體體系無菌保證證管理體體系涉及及GMPP關(guān)注的的各個方方面管理理，對注注射劑而而言需要要特別強(qiáng)強(qiáng)調(diào)的有有以下兩兩個方面面。生產(chǎn)管管理應(yīng)采取必必要的措措施防止止發(fā)生未未滅菌產(chǎn)產(chǎn)品和已已滅菌產(chǎn)產(chǎn)品的混混淆。主主要的措措施可包包括但不不限于以以下各項(xiàng)項(xiàng)，應(yīng)根根據(jù)風(fēng)險險評估的的結(jié)果組組合采用用某些措措施。滅菌工作作所在區(qū)區(qū)域應(yīng)與與其他工工序隔離離并上鎖鎖，防止止無關(guān)人人員隨著著進(jìn)入。采用能防防止未滅滅菌產(chǎn)品品不受控控離開滅滅菌車的的裝置。待滅菌區(qū)區(qū)與已滅滅菌區(qū)之之間最好好有物理理隔離。在每輛滅滅菌車上上放置滅滅菌指示示膠帶。滅菌結(jié)束束后的產(chǎn)產(chǎn)品在已已滅菌區(qū)區(qū)卸載，并記數(shù)數(shù)。不立立即包裝裝的產(chǎn)品品應(yīng)

18、上鎖鎖并有封封簽，封封簽的解解封由雙雙人負(fù)責(zé)責(zé)并記錄錄。嚴(yán)格的物物料平衡衡，待滅滅菌產(chǎn)品品和已滅滅菌產(chǎn)品品、滅菌菌破損產(chǎn)產(chǎn)品的數(shù)數(shù)量應(yīng)完完全吻合合。質(zhì)量管管理對生產(chǎn)過過程及其其產(chǎn)品應(yīng)應(yīng)實(shí)施嚴(yán)嚴(yán)格的微微生物學(xué)學(xué)監(jiān)控。而可能能導(dǎo)致監(jiān)監(jiān)控失敗敗的主要要風(fēng)險因因素是樣樣品缺乏乏代表性性和檢驗(yàn)驗(yàn)方法有有缺陷。以采用殘殘存概率率滅菌工工藝的產(chǎn)產(chǎn)品為例例，需要要特別強(qiáng)強(qiáng)調(diào)的措措施主要要如下在每批產(chǎn)產(chǎn)品灌封封的開始始、中間間、結(jié)束束階段取取樣進(jìn)行行滅菌前前微生物物污染水水平的檢檢查和污污染菌的的耐熱試試驗(yàn)。所有原輔輔料的含含菌量檢檢驗(yàn)方法法、產(chǎn)品品滅菌前前微生物物污染水水平的檢檢測方法法及污染染菌的耐耐熱試驗(yàn)

19、驗(yàn)方法均均經(jīng)過科科學(xué)的驗(yàn)驗(yàn)證。質(zhì)量評價價應(yīng)能發(fā)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)產(chǎn)和質(zhì)量量控制試試驗(yàn)中出出現(xiàn)的偏偏差并正正確地判判斷和處處理。相相應(yīng)的管管理措施施包括以以下幾方方面。嚴(yán)格的質(zhì)質(zhì)量評價價程序：批生產(chǎn)產(chǎn)記錄、中間控控制記錄錄、質(zhì)量量檢驗(yàn)記記錄必須須經(jīng)相應(yīng)應(yīng)的負(fù)責(zé)責(zé)人審核核。在此此基礎(chǔ)上上，QAA質(zhì)量評評價員、QA經(jīng)理理對批生生產(chǎn)、中中控和檢檢驗(yàn)記錄錄進(jìn)行雙雙重審核核。應(yīng)設(shè)計科科學(xué)合理理的評價價記錄表表，防止止遺漏對對重要參參數(shù)和質(zhì)質(zhì)量控制制點(diǎn)的審審核。質(zhì)量評價價人員應(yīng)應(yīng)有足夠夠的資質(zhì)質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)，有能能力發(fā)現(xiàn)現(xiàn)潛在的的問題并并作出正正確的決決定。偏差和變變更管理理是質(zhì)量量管理至至關(guān)重要要的部分分。注射射劑應(yīng)著

20、著重從微微生物風(fēng)風(fēng)險的角角度判斷斷有關(guān)偏偏差和變變更。具具體的方方法如下下。應(yīng)有嚴(yán)謹(jǐn)謹(jǐn)?shù)钠畈顖蟾婧秃吞幚沓坛绦?，確確保所有有偏差均均經(jīng)微生生物專業(yè)業(yè)對口坐坐吃山空空審核，對偏差差的定性性和結(jié)論論應(yīng)征敲敲鑼打鼓鼓微生物物專業(yè)人人員的意意見，質(zhì)質(zhì)量放行行責(zé)任人人應(yīng)授予予微生物物專業(yè)人人員放行行否決權(quán)權(quán)。應(yīng)有嚴(yán)謹(jǐn)謹(jǐn)?shù)淖兏芾沓坛绦?，確確保微生生物專業(yè)業(yè)人員參參加該程程序，即即所有的的變更均均需經(jīng)微微生物專專業(yè)人員員審核，專業(yè)人人員應(yīng)對對變更是是否增加加微生物物風(fēng)險進(jìn)進(jìn)行分析析、判斷斷；對變變更進(jìn)行行的驗(yàn)證證結(jié)果進(jìn)進(jìn)行審核核并提出出專業(yè)意意見。B細(xì)菌菌內(nèi)毒素素風(fēng)險與與控制細(xì)菌內(nèi)毒毒素污染染來自于于以下兩兩個方面面。物料（原原輔料、包裝材材料）本本身攜帶帶的細(xì)菌菌內(nèi)毒素素。產(chǎn)品中能能產(chǎn)生細(xì)細(xì)菌內(nèi)毒毒素的活活微生物物，在滅滅菌前繁繁殖代謝謝產(chǎn)生。因此，細(xì)細(xì)菌內(nèi)毒毒素的風(fēng)風(fēng)險控制制主要針針對這兩兩方面。（1）物物料的細(xì)細(xì)菌內(nèi)毒毒素污染染控制