不對稱氧化反應(yīng) (2)課件

1、關(guān)于不對稱氧化反應(yīng) (2)第1頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四1、 Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)（AE反應(yīng)）；2、非官能團化烯烴的不對稱氧化；3、不對稱雙羥基化反應(yīng)（AD反應(yīng)）；4、不對稱羥氨化反應(yīng)（AA反應(yīng)）。主要講解內(nèi)容擇要第2頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四一、Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)1、基本概念；2、Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)的特點：3、 Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)的機理：4、 2,3環(huán)氧醇的開環(huán)反應(yīng)；5、 Payne重排后開環(huán)。 第3頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四（1）基本概念： 烯丙醇及其衍生物

2、在鈦酸酯參與下的不對稱環(huán)氧化反應(yīng)稱為Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)，簡稱為AE反應(yīng)(asymmetric epoxidation) 。 1980年，由Sharpless K.B. 等研究發(fā)現(xiàn)。第4頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四（2）基本化學(xué)反應(yīng)：第5頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 應(yīng)用過氧叔丁醇（t-BuOOH，TBHP）為氧供體，四乙氧基鈦Ti(OPri)4和酒石酸二烷基酯（DET，常用的是酒石酸二乙酯）為催化劑，使各種烯丙伯醇衍生物發(fā)生不對稱過氧化。 化學(xué)產(chǎn)率為70-90%，光學(xué)產(chǎn)率大于90%。 第6頁，共91頁，2022年，5月20日

3、，15點31分，星期四（3）基本化學(xué)試劑：氧化劑： 過氧叔丁醇（t-BuOOH，TBHP）；催化劑： 四乙氧基鈦Ti(OPri)4， 酒石酸二烷基酯（DET）；反應(yīng)底物： 烯丙醇及其衍生物。第7頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四（4）基本反應(yīng)過程：第8頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四（1）合成手性環(huán)氧醇化合物；（2）得到的環(huán)氧醇可以進行隨后的區(qū)域和立體控制的親核開環(huán)反應(yīng)，再經(jīng)過進一步官能團的變換，而獲得多種多樣對映體純的目標(biāo)化合物。在不對稱合成中的意義：第9頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)

4、是一種通用的標(biāo)準實驗室環(huán)氧化方法，其對映選擇性和催化性的本質(zhì)是： 通過選擇具有合適手性的酒石酸酯以及選用烯丙醇的Z-或E-幾何異構(gòu)體，可以構(gòu)建起所需要的環(huán)氧化產(chǎn)物 的絕對構(gòu)型。 第10頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四AE反應(yīng)有利于產(chǎn)生1,2-反式產(chǎn)物。DIPT：酒石酸二異丙基酯第11頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 當(dāng)使用外消旋的烯丙基仲醇（1）時，對映體之一反應(yīng)較快。 因此，就導(dǎo)致一個有速率差異的過程，它可以用來在一對對映體同時存在的情況下，選擇性的氧化其中的一個反應(yīng)活性較強的對映體。 所以，可以利用Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)體系對外消旋

5、的烯丙基仲醇進行動力學(xué)拆分。第12頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四2、Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)的特點： （1）簡易性： 所有的反應(yīng)組份都是廉價的，并且是商品化的；（2）可靠性： 雖然大的R取代基是不利的，但對于大多數(shù)烯丙醇，反應(yīng)都能成功；第13頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四（3）高光學(xué)純度： 一般90% d.e.，通常 95% d.e. ；（4）對底物中的手性中心相對不敏感： 在已帶有手性中心的烯丙醇底物中，手性鈦酒石酸酯催化劑具有足夠強的非對映面優(yōu)先性，能夠克服手性烯烴底物所固有的非對映面優(yōu)先性的影響。第14頁，共91頁，2022年，

6、5月20日，15點31分，星期四舉例說明: 對于AE反應(yīng)， E-取代的烯丙醇的反應(yīng)較相應(yīng)的Z-取代底物要快得多。 手性E-烯丙醇A在(+)-DET存在下進行環(huán)氧化，在15h內(nèi)能以大于20 : 1 的比例得到主要產(chǎn)物B； 當(dāng)用(-)-DET反應(yīng)時，也能以大于20 : 1 的非對映選擇性得到C。第15頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四第16頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 然而，在Z-烯丙醇 D的情況下，對于匹配對，要用2周時間以E : F = 30 : 1 的比例得到產(chǎn)物； 而對于錯配對，則以E : F = 3 : 2 的低得多的比例得到環(huán)氧化物

7、。 第17頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四第18頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四（5）產(chǎn)物的絕對構(gòu)型可以預(yù)見： 對潛手性烯丙醇衍生物而言，迄今對于圖所示的規(guī)律尚未見有例外。（6）2,3-環(huán)氧醇作為中間體的多用性： 新的選擇性轉(zhuǎn)化擴大了該反應(yīng)的實用性和意義。 第19頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四3、Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)的機理： 在Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)體系中，存在著多種Ti-酒石酸酯配合物，其中，以雙核配合物（見右圖）占主導(dǎo)地位。 第20頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四第21頁

8、，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 反應(yīng)經(jīng)過Ti（IV）混合型配合物A（帶有烯丙氧基和TBHP陰離子為配體）進行，烷基過氧化物二齒配位于Ti(IV)中心而受到親電活化，氧轉(zhuǎn)移至烯鍵上產(chǎn)生了配合物B。第22頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 在B中，Ti(IV)由環(huán)氧烷氧基和叔丁氧基配位；然后烷氧基被烯丙醇和TBHP取代而再生A，完成催化循環(huán)。 可以看到，對映選擇性是由在Ti(IV)上的手性配體，通過決定配位的烯丙醇的構(gòu)象來控制的。 第23頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四4、2,3-環(huán)氧醇的開環(huán)反應(yīng)： Sharpless環(huán)氧

9、化反應(yīng)的最大應(yīng)用價值在于： 生成的環(huán)氧醇可以與多種親核試劑發(fā)生區(qū)域選擇性和立體選擇性開環(huán)反應(yīng)；而立體化學(xué)選擇性常常取決于底物中的官能團或底物與試劑之間的配位作用。 第24頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四環(huán)氧醇開環(huán)可能的方式：第25頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 2，3-環(huán)氧-1-醇(1)的開環(huán)可以發(fā)生在C2或C3位置上。 此時，發(fā)生親核開環(huán)位置上的碳產(chǎn)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，分別得到1，3-二醇和1，2-二醇。第26頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 在堿性條件下，也可以通過Payne重排，首先由結(jié)構(gòu)1轉(zhuǎn)變?yōu)槟┒谁h(huán)氧化合物2；

10、此時，C2位構(gòu)型翻轉(zhuǎn)并且親核進攻發(fā)生在Cl上。 第27頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四（1） Ti(OPri)2(N3)2參與的親核開環(huán)： 在150mol%的Ti(OPri)4存在下，親核試劑（如仲醇、疊氮化物、硫醇和游離醇）主要進攻2,3-環(huán)氧-1-醇（1）的C3位， C3發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。 具體開環(huán)方式見下圖：第28頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 Ti(OPrii)4的存在不僅增大了反應(yīng)的速度，而且提高了多種親核試劑對C3的位進攻的選擇性。 第29頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四Ti(OPri)2(N3)2開環(huán)舉例

11、說明如下：第30頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 如圖所示：C3疊氮開環(huán)得到的主要產(chǎn)物是3-疊氨基-1，2-二醇（2）。 （2） 經(jīng)過還原即是1，2-二醇-3-胺，其骨架可以作為合成一系列藥物分子的中間體。 第31頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四應(yīng)用實例：第32頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 Greene采用此法，從順式肉桂醇（1）出發(fā)，經(jīng)過不對稱環(huán)氧化反應(yīng)和將末端羥基氧化成羧酸； 再以重氮甲烷酯化，合成得到環(huán)氧化合物（2）， 76%-80% e.e.； 接著以疊氮開環(huán)得到（3），經(jīng)過一系列反應(yīng)后，得到紫杉醇側(cè)鏈（

12、4）。 第33頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四反應(yīng)條件如下：第34頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 在化學(xué)計量的Ti(OPri)4存在下，用等摩爾量的鹵素（Br2，I2）處理 2，3-環(huán)氧醇，可以在溫和條件下，高通用性、高區(qū)域選擇性的合成得到鹵代醇。(2) X2Ti(OPri)4參與的開環(huán)反應(yīng)：第35頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四舉例說明如下:第36頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四第37頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 實現(xiàn)2,3-環(huán)氧醇區(qū)域選擇性開環(huán)的另一條途徑

13、: 通過將潛在的N親核試劑或O親核試劑連接到羥基上，從而利用其分子內(nèi)親核性的優(yōu)勢，進行分子內(nèi)開環(huán)。 例如：L和D鞘氨醇的對映選擇性合成。 （3）由分子內(nèi)的親核試劑開環(huán)：第38頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四L鞘氨醇的手性合成：第39頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 2,3-環(huán)氧醇（1）在DBU存在下用過量的CC13CN處理，得到的三氯亞胺酯（2）可用作N-親核試劑； 化合物（2）用三乙基鋁處理，生成單一產(chǎn)物（3）原來的環(huán)氧乙烷（2）或（3）中C3的構(gòu)型被反轉(zhuǎn)；說明：第40頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 化合物（3）

14、經(jīng)過酸水解得到（4）； （4）用Li/NH3還原之后，得到了L-赤式鞘氨醇（5a），并以其三乙酸醋（5b）來表征。第41頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四D鞘氨醇的手性合成：第42頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 為了制備所需的D-赤式異構(gòu)體D-5，由碳酸對硝基苯酯（2）經(jīng)過一鍋反應(yīng)制備芐基氨基甲酸酯（3）。 用5摩爾量叔丁醇鉀處理N-親核試劑（3），生成所需的惡唑烷（4），Li/NH3裂解產(chǎn)生了D-赤式鞘氨醇D-5a。 它也以三乙酸酯D-5b得到表征。 第43頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 在堿性條件下，親核開環(huán)可

15、以通過Payne重排在C1位上發(fā)生，生成2，3-二醇。 多種親核試劑（如：PhS-、BH4-、CN-、TsNH-等）可以用于此目的。 5、Payne重排后開環(huán)：第44頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 這一合成途徑為手性碳水化合物的非對映選擇性合成提供了一個新的方法。 例如：在四、五、六碳糖的合成中，不對稱環(huán)氧化和環(huán)氧醇的開環(huán)是關(guān)鍵步驟。第45頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四舉例說明： 丁糖醇的制備第46頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 化合物 1(2R，3S)和 2(2S，3R) ，在質(zhì)子性溶劑中，與苯硫酚和氫氧化鈉

16、反應(yīng)，發(fā)生環(huán)氧醇部分的堿催化Payne重排。 重排時，C2的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，PhS-進攻發(fā)生在C1位上，生成蘇式二醇 3 和赤式二醇 4 。 通過隨后的反應(yīng)分別轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的L-蘇糖醇和L-赤糖醇的四乙酸酯。第47頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四二、非官能團化烯烴的不對稱氧化： 在有機合成中，非官能團烯烴的不對稱環(huán)氧化問題難度更大，也更具有普遍性。 此時，在烯烴與金屬配合物之間不易形成螯合物，因此，要實現(xiàn)底物反應(yīng)點上對映面選擇性更加困難。 下面介紹Salen配合物對簡單烯烴的對映選擇性催化環(huán)氧化反應(yīng)。第48頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四內(nèi)容提要：1

17、、基本合成反應(yīng)；2、金屬salen配合物催化劑；3、合成試劑及要求；4、應(yīng)用舉例。第49頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四1、基本合成反應(yīng)：第50頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四2、金屬salen配合物催化劑：第51頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 在氧化劑存在的條件下，金屬salen配合物作為催化劑，具有將氧化錳（或其它過渡金屬）活化中間體中的氧向烯烴轉(zhuǎn)移的作用。 這是一個與細胞色素氧化酶P-450作用類似的仿生過程。其設(shè)計思想來源于對P-450活性部位金屬卟啉配合物的化學(xué)模擬，并引入手性因子。第52頁，共91頁，2

18、022年，5月20日，15點31分，星期四3、合成試劑及要求：氧化劑： 亞碘酰苯(PhIO，用于有機溶劑中)、次氯酸鈉水溶液(用于水作溶劑的反應(yīng))。金屬salen配合物： 許多過渡金屬離子均可以制備催化劑，但是，以Mn(III)-salen配合物最為有效。底物： 對于底物基本無特殊要求。第53頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四4、應(yīng)用舉例：（1）第54頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四催化劑結(jié)構(gòu)：第55頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四應(yīng)用舉例: (2)Tonabersat的合成： 英國Smithkine Beecham

19、Plc. 公司正在研究的抗偏頭痛新藥，II期臨床。 作用機制為：抑制K+介導(dǎo)的電勢傳導(dǎo)和相關(guān)的NO的釋放。 化學(xué)結(jié)構(gòu)見右圖：第56頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四合成關(guān)鍵步驟烯鍵不對稱環(huán)氧化：第57頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四第58頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四三、烯烴的不對稱雙羥基化反應(yīng)(AD):1、基本合成反應(yīng)：2、反應(yīng)體系簡介；3、金雞納生物堿體系的面選擇性；4、作用機理；5、應(yīng)用舉例。第59頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 1912年Hoffman首次表明：在次級氧供體（例如：

20、氯酸鉀、氯酸鈉）的存在下，使用催化量的四氧化鋨(OsO4)，烯烴可以發(fā)生順式催化雙羥基化反應(yīng)。 1980年，Sharpless首次報道了真正意義上的用四氧化鋨為雙羥基化試劑的烯烴不對稱雙羥基化反應(yīng)（AD反應(yīng)，或Sharpless雙羥基化反應(yīng)）：1、基本合成反應(yīng)：第60頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四雙羥基化基本合成反應(yīng)：第61頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四金屬鋨源：OsO4次級氧供體：過氧化氫、t-BuOOH、N-甲基嗎啉-N-氧化物、過碘酸鈉、O2、次氯酸鈉、鐵氰化鉀等。親核性配體：吡啶、叔胺等堿性物質(zhì)。例如：金雞納生物堿奎寧、奎尼定及其

21、衍生物。溶劑：水或水性混合溶劑（非均相反應(yīng)）。2、反應(yīng)體系簡介：第62頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四（1）親核性配體舉例：第63頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四親核性配體設(shè)計思想： 通過大量的研究工作，人們總結(jié)出的親核性配體設(shè)計的經(jīng)驗規(guī)律為： 配體與四氧化鋨配位結(jié)合越牢固，催化性配合物就越穩(wěn)定，最終產(chǎn)物的e.e. 值就可能越高。 常用的親核性配體列表如下：第64頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四第65頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四第66頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星

22、期四（2）標(biāo)準化商用試劑： 將手性催化劑DHQD-OAr或DHQ-OAr、金屬鋨源、氧化劑和配體聯(lián)合配制成的AD-mix-和AD-mix-，可以控制雙羥基化反應(yīng)從底物平面的面上或面下發(fā)生。 AD-mix-和AD-mix-已經(jīng)商品化。利用AD-mix-和AD-mix-作為不對稱雙羥基化試劑，可實現(xiàn)各種烯烴的不對稱雙羥基化反應(yīng)。第67頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四3、金雞納生物堿體系的面選擇性：第68頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 通過使用立體結(jié)構(gòu)不同的金雞納生物堿衍生物（例如：9-乙酰氧基二氫奎尼定DHQD-OAc或9-乙酰氧基二氫奎寧DH

23、Q-OAc），即可以控制雙羥基化反應(yīng)的面選擇性是-面還是-面。第69頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四4、作用機理： 在有機化學(xué)中，四氧化鋨與烯烴的不對稱雙羥基化反應(yīng)是最可靠并最具選擇性的轉(zhuǎn)化方法之一。 應(yīng)用二胺和金雞納生物堿衍生物作手性配體，實現(xiàn)烯烴不對稱雙羥基化的作用機理為：第70頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四第71頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四5、應(yīng)用舉例：第72頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 芳基丙基醚（1），以良好的e.e.值進行雙羥基化反應(yīng)，生成化合物（3），這是合成手性普萘

24、洛爾（4）的途徑之一。 第73頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四四、不對稱羥氨化反應(yīng)(AA反應(yīng)):1、 Sharpless不對稱羥氨化反應(yīng)；2、反應(yīng)體系簡介；3、反應(yīng)機理；4、應(yīng)用舉例。第74頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 許多生物活性的化合物(包括藥物)，均具有-氨基醇的結(jié)構(gòu)單元。 將氨基和羥基直接引入到烯烴分子中，是制備-氨基醇的最簡單和最有效的方法。 最理想的結(jié)果: 所使用的反應(yīng)不但能高效的在目標(biāo)分子中同時引入氨基和羥基，而且，具有區(qū)域選擇性或?qū)τ尺x擇性。第75頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 在鋨催化劑作用下

25、，氮和氧對烯烴的不對稱加成反應(yīng)稱為Sharpless不對稱羥基氨基化反應(yīng)，也叫做不對稱羥氨化反應(yīng)或簡稱稱為AA反應(yīng) (asymmetric aminohydroxylation) 。 Sharpless不對稱羥氨化反應(yīng)能以優(yōu)異的對映選擇性和極好的產(chǎn)率，直接將羥基和氨基兩種官能團引入到烯烴分子中去。1、Sharpless不對稱羥氨化反應(yīng)：第76頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四不對稱羥氨化基本合成反應(yīng)：第77頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四2、反應(yīng)體系簡介：金屬鋨源：OsO4親核性配體：與不對稱雙羥基化反應(yīng)相同氮源供體：對甲苯磺?；然?氯胺T

26、)等氧源供體：水底物要求：最好是強的缺電子烯烴及其衍生物；而且E-烯烴的反應(yīng)選擇性高于Z-烯烴。第78頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四3、應(yīng)用舉例： 以對甲苯磺?；然铮劝稵）為氮源、用水作為氧源處理時，烯烴（1）發(fā)生磺酰氨基和羥基的對映選擇性加成反應(yīng)，得到羥氨化合物（2）和（3）。第79頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四 根據(jù)選擇配體的不同例如(DHQD)2PHAL和(DHQ)2PHAL，可以得到不同構(gòu)型的羥氨衍生物（例如：化合物2和化合物3）。第80頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四反應(yīng)舉例:第81頁，共91頁，2022年，5月20日，15點31分，星期四比較圖中的4個例子，可以看出： 底物