型糖尿病治療的新突破

1、捷諾維(西格列汀)2型糖尿病治療的新突破本文由醫(yī)學(xué)百事通高端醫(yī)生網(wǎng)提供在線咨詢醫(yī)生網(wǎng)：1中國(guó)糖尿病的患病率2002年全國(guó)營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（18歲以上人口）采用多階段分層整群隨機(jī)抽樣法，共測(cè)定18歲以上人群血糖52416人，糖尿病診斷參照1999年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)糖尿病防治指南 2007 根據(jù)IDF估計(jì)，2型糖尿病患病人群在中國(guó)快速增長(zhǎng)，2007年約為3980萬(wàn)，2025年預(yù)計(jì)為5930萬(wàn)中國(guó)20歲以上成年人糖尿病患病率（2007年6月2008年5月）患病率（%）Wenying Yang, NEJM 2010;362:1090-101最新的流調(diào)數(shù)據(jù)更加觸目驚心：成人糖尿病的患病率已達(dá)到9.7%!3

2、中國(guó)2型糖尿病患者 HbA1c 達(dá)標(biāo)率中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查 2004華北、華南、華東、華西和東北5 個(gè)地區(qū)49 家市級(jí)中心醫(yī)院參與分析的患者 2248 例中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查 2006中國(guó)18個(gè)城市60家醫(yī)院登記治療超過(guò)12個(gè)月的糖尿病患者參與分析的患者 2702 例Pan CY. Cur Med Res Opin. 2009; 25: 39-45 潘長(zhǎng)玉等中華內(nèi)分泌代謝雜志20:420-424,2004達(dá)標(biāo)率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%7.5%達(dá)標(biāo)率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%6.5%8%41.1%平均HbA1c：7.

3、6%平均HbA1c：7.7%UKPDS：糖尿病相關(guān)并發(fā)癥與HbA1cHbA1c每降低1%危險(xiǎn)降低(P.0001)1%糖尿病相關(guān)死亡心肌梗死小血管并發(fā)癥截肢或因?yàn)橥庵軇?dòng)脈疾病死亡21%14%37%43%相對(duì)危險(xiǎn)N=3642UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Data adjusted for age, sex, and ethnic group, expressed for white men aged 5054 years at diagnosis and with mean duration of diabetes of 10 y

4、ears. Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405412.2型糖尿病藥物治療期待新的突破DPP 4抑制劑 (捷諾維 西格列汀)DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40胰島素抵抗胰高糖素抑制不足細(xì)胞功能失調(diào)胃腸道吸收葡萄糖慢性細(xì)胞功能衰竭胰島素分泌不足細(xì)胞功能異常二甲雙胍格列酮類磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑腸促胰島激素效應(yīng)Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, IR-胰島素（mU/l）80604020105601201800*時(shí)

5、間（分）腸促胰島激素作用胰島素效應(yīng)血漿葡萄糖（mmol/l）1056012018010時(shí)間（分）5015血漿葡萄糖口服糖負(fù)荷（50 g/400 ml）靜脈葡萄糖輸注雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口服葡萄糖后的胰島素分泌大于靜脈葡萄糖輸注900180270血漿葡萄糖（mg/dl）*p 0.05。8例健康志愿者腸促胰島激素: GLP-1和GIP由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌 (回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出在動(dòng)物模型及離體人類胰島中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存

6、活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素樣肽 1; GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrin

7、ol 2002;174:233246.8腸促胰島激素通過(guò)DPP-4迅速代謝滅活DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.腸道GLP-1GIP釋放無(wú)活性GLP-1GIP進(jìn)餐活性GLP-1 GIPDPP-4酶抑制劑DPP-4 酶GLP-1 t1/2=1-2 分鐘GIP t1/2=5-7 分鐘Time, minIR Insulin, mU/L806040200180601200健康

8、對(duì)照 (n=8)2型糖尿病患者 (n=14)Time, minIR Insulin, mU/L80604020018060120 0口服糖負(fù)荷靜脈葡萄糖輸注正常的腸促胰島激素效應(yīng)減弱的腸促胰島激素效應(yīng)IR = immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366.2型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減弱102型糖尿病患者的GL

9、P-1和GIP水平及活性*經(jīng)過(guò)性別及BMI校正Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:37173723; Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301307. 2型糖尿病患者腸促胰島激素水平腸促胰島激素活性 GLP-1 (p0.05 vs. NGT)未受損 GIP未受損* (p=0.047 vs. NGT)11GLP-1: 葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)糖尿病患者胰島素和胰高糖素水平的作用葡萄糖 胰高糖素當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對(duì)胰高糖素的分泌抑制作用即減弱當(dāng)血糖接近正常

10、水平，GLP-1對(duì)胰島素的分泌刺激作用即減弱*P15.0 mmol/L13.3 mmol/L11.1 mmol/L篩選 導(dǎo)入亞洲人群18周單藥安慰劑對(duì)照研究總樣本量: 530例中國(guó)患者: 245例捷諾維(西格列汀)治療18周HbA1c較基線的改變 (FAS 人群)9.29.08.88.68.48.28.07.8061218時(shí)間（周）HbA1c的改變，均數(shù)SE， %FAS=全分析集; qd=每日一次; SE=標(biāo)準(zhǔn)誤. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.西格列汀 100 mg qd (n=339)安慰劑(n=169)組間差

11、異 1.03%P0.001亞洲人群18周單藥安慰劑對(duì)照研究按基線HbA1c分層的HbA1c的改變 (FAS人群)FAS=全分析集; LSM=最小二乘均數(shù).Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.1.0 (1.2 to 0.8) 1.4 (2.0 to 0.7) 1.61.41.21.00.80.60.40.20總隊(duì)列基線HbA1c= 8.7%(n=339)亞組基線HbA1c 10%(n=72)減去安慰劑后 HbA1c 改變， %西格列汀 100 mg qd亞洲人群18周單藥安慰劑對(duì)照研究FPG較基線的改變(FAS人群)11.

12、511.010.510.09.59.08.5061218時(shí)間（周）均數(shù) SE，F(xiàn)PG的改變，mmol/L西格列汀 100 mg qd (n=339)安慰劑(n=169)FAS=全分析集; FPG=空腹血糖; qd=每日一次; SE=標(biāo)準(zhǔn)誤.Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.組間差異: 1.7 mmol/L, P0.001亞洲人群18周單藥安慰劑對(duì)照研究FAS=全分析集; LSM=最小二乘均數(shù); PPG=空腹血糖; qd=每日一次; SE=標(biāo)準(zhǔn)誤. 2小時(shí)組間差異: 3.1 mmol/L, P0.001Mohan V e

13、t al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.血糖，均數(shù)SE， mmol/L基線18 周西格列汀 100 mg qd (n=297)安慰劑 (n=131)8.012.016.00306012003060120飲食糖耐量試驗(yàn)試驗(yàn)開始后的時(shí)間18.010.014.02小時(shí)PPG較基線的改變(FAS人群)亞洲人群18周單藥安慰劑對(duì)照研究分泌指數(shù)較基線的改變(FAS人群)CI=置信區(qū)間; FAS=全分析集; ISI=胰島素敏感指數(shù); LSM=最小二乘均數(shù); qd=每日一次; SD=標(biāo)準(zhǔn)差.均數(shù)SD， 分泌指數(shù), 胰島素生成指數(shù) ISI 分泌指數(shù)胰島素生成指

14、數(shù) ISI基線第18周基線第18周0.81.01.30.900.40.81.21.622.42.8西格列汀100 mg qd (n=218)安慰劑 (n=101)Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.P0.001亞洲人群18周單藥安慰劑對(duì)照研究事件, n (%)西格列汀 n=352安慰劑n=178一個(gè)或以上 AE82 (23.3)27 (15.2)藥物相關(guān)AEa10 (2.8)3 (1.7)SAE6 (1.7)2 (1.1)藥物相關(guān)SAEa1 (0.3)1 (0.6)因AE停止用藥5 (1.4)2 (1.1)因藥物相關(guān)AE

15、停止用藥a2 (0.6)1 (0.6)a由研究者判斷是可能、很可能或肯定藥物相關(guān)AE=不良事件; APaT=所有治療患者; qd=每日一次; SAE=嚴(yán)重不良事件.Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.18周時(shí)，西格列汀組的平均體重出現(xiàn)小幅升高（0.6 kg）；體重升高未見(jiàn)于安慰劑組無(wú)任何一個(gè)治療組報(bào)告低血糖事件18周內(nèi)的不良事件的發(fā)生率 (APaT人群)捷諾維(西格列汀)的安全性和耐受性 亞洲人群研究亞洲人群18周單藥安慰劑對(duì)照研究篩選 2周單盲安慰劑 52周雙盲治療:(二甲雙胍+格列吡嗪) 或 (二甲雙胍+西格列汀10

16、0mg/day)8周二甲雙胍單藥導(dǎo)入Week 2:入選HbA1c6.5% 至 10%停用原先口服藥物開始二甲雙胍治療Day 1隨機(jī)分組Week 52隨機(jī)雙盲, 平行活性藥物對(duì)照, 非劣效設(shè)計(jì)研究, 入選2型糖尿病患者 (N=1172例) 治療組:西格列汀 100 mg/day聯(lián)合二甲雙胍1500 mg/day格列吡嗪最高20 mg/day聯(lián)合二甲雙胍1500 mg/day Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.研究設(shè)計(jì)二甲雙胍 (穩(wěn)定劑量 1500 mg/day)52周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對(duì)照研究HbA1c (% SE)LSM 自基線

17、的改變(兩組): 0.67% 達(dá)到首要假設(shè)：療效非劣效于磺脲 LSM = 最小方差均值.A格列吡嗪; b西格列汀 (100 mg/天) 聯(lián)合二甲雙胍 (1500 mg/天); 符合方案人群. Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.與二甲雙胍聯(lián)用52周時(shí)捷諾維(西格列汀)降糖效果非劣于格列吡嗪(PP人群)Weeks5.86.06.26.46.66.87.07.27.47.67.80612182430384652磺脲類a + 二甲雙胍 (n=411)西格列汀b + 二甲雙胍 (n=382)52周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對(duì)照研究西格列汀組體重下

18、降且低血糖發(fā)生率顯著低于對(duì)照組磺脲類a +二甲雙胍(n=584)西格列汀 100 mg/day + 二甲雙胍 (n=588)低血糖bP0.00132%5%0102030405052周低血糖發(fā)生率(%)體重隨時(shí)間的變化b體重 (kg SE)a格列吡嗪; b所有治療人群. 第52周 LSM 的組間差異 (95% CI): 體重差值= 2.5 kg 3.1, 2.0 (P0.001);第52周 LSM 自基線的改變: 格列吡嗪: +1.1 kg; 西格列汀: 1.5 kg (P11%或FPG 15.5 mmol/L入選24周二甲雙胍/西格列汀起始聯(lián)合治療Goldstein B et al. Diab

19、etes Care. 2007;30:19791987.各治療組24周時(shí)HbA1c 的改變Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30:19791987.二甲雙胍 1000 mg bid 西格列汀 100 mg qd 西格列汀 50 mg bid +二甲雙胍 500 mg bid 二甲雙胍 500 mg bid 西格列汀 50 mg bid + 二甲雙胍 1000 mg bidHbA1c 的改變, %3.53.02.52.01.51.00.50.00.5 178177183178175n=0.8a1.0a1.3a1.6a2.1a24-周后校正安慰劑的結(jié)果H

20、bA1c 均值= 8.8%所有治療人群安慰劑組第24周HbA1c 自基線的改變 (n=165) = 0.17%24周二甲雙胍/西格列汀起始聯(lián)合治療接受初始聯(lián)合治療的高基線水平患者血糖/A1c迅速改善 * 相比基線的平均變化p11%或空腹血糖15.5mmol/L)的患者(117例)使用開放標(biāo)記的西格列汀50mg和二甲雙胍1000mg、每天2次治療 FPG = -7.32 mmol/l* PPG = -11.6 mmol/l* A1C = -2.94%* A1C (%)FPG（mmol/l）周周24周二甲雙胍/西格列汀起始聯(lián)合治療HbA1c基線均值= 11.2%Goldstein B et al.

21、 Diabetes Care. 2007;30:19791987.基線 FPG = 17.4 mmol/l基線 PPG = 24.5 mmol/l捷諾維(西格列汀)的安全性和耐受性全球臨床研究在單藥治療以及與二甲雙胍或吡格列酮聯(lián)合治療的對(duì)照臨床研究中，捷諾維組的不良反應(yīng)、低血糖和因臨床不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的總體發(fā)生率和安慰劑組相似，捷諾維與安慰劑相比，低血糖的發(fā)生率相似(1.2%比0.9%)與格列美脲聯(lián)合治療，加用或不加用二甲雙胍時(shí)，捷諾維組臨床不良反應(yīng)的總體發(fā)生率高于安慰劑組，部分原因是捷諾維組的低血糖發(fā)生率較高。因臨床不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的發(fā)生率與安慰劑組相似接受每日1次捷諾維與安慰劑組相對(duì)比，胃腸道不良反應(yīng)事件發(fā)生率相近總體上，不論是單藥治療還是聯(lián)合治療，捷諾維在臨床對(duì)照研究中的一般耐受性均良好總結(jié)血糖控制是糖尿病治療的重要目標(biāo)，目前的藥物選擇并不能完全針對(duì)糖尿病存在的病理生