基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)-肝臟物質(zhì)代謝課件

1、肝臟物質(zhì)代謝及肝功能衰竭重慶大學(xué)化工學(xué)院藥學(xué)系劉瑋琦第三章 人體的物質(zhì)代謝第二節(jié)十二指腸乳頭胰腺膽囊十二指腸水平部十二指腸頭部膽總管膽囊管十二指腸末端左肝管右肝管左肝右肝肝總管胰腺管雙重血流供應(yīng)門靜脈 (功能性血管)肝動(dòng)脈 (營(yíng)養(yǎng)性血管)雙重輸出管道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和腐敗物 氧氣和肝外組織代謝廢物肝靜脈膽道 肝 臟下腔靜脈 體循環(huán) 腸道 肝處理后的代謝物 腎臟(尿)膽汁酸鹽和代謝產(chǎn)物Kupffer cell肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和枯否細(xì)胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、腦病肝功能不全 (Hepatic Insufficiency)1.肝功能不全的分類及病因分類：急性肝功能不

2、全：急性、嚴(yán)重而廣泛的肝細(xì)胞變性和壞死。慢性肝功能不全：肝硬化失代償，肝癌晚期。病因1. 生物性: hepatitis virus (HBV), bacteria, parasites, etc晚期血吸蟲病2. 化學(xué)性因素: 藥物（抗生素等）、工業(yè)毒物（CCl4，P，苯、氯仿）、酒精Toxins such as alcohol, drugs, or poisons can cause hepatitis directly (by damaging liver tissue) or indirectly (by reducing defenses or stimulating an autoim

3、mune response), 4. 免疫性因素 慢性活動(dòng)性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化等與肝細(xì)胞自分泌和旁分泌炎癥細(xì)胞因子有關(guān)5. 營(yíng)養(yǎng)性因素. 饑餓、黃曲霉素、亞硝酸鹽、毒蕈 糖代謝 (Carbohydrate Metabolism) 低血糖 (hypoglycemia): (1), 肝糖原儲(chǔ)備, (2), 肝糖原分解, (3), 胰島素滅活。 2.肝功能不全的表現(xiàn)及發(fā)生機(jī)制（1）代謝障礙低白蛋白血癥 (Hypoalbuminemia)白蛋白(albumin)只在肝合成肝硬化白蛋白50%腹水白蛋白40g/L (正常: 20-30g/L), A/G 200ml ：腹水(6)其他肝性腹水 (Hep

4、atic Ascites) 肝功能不全是一個(gè)由輕到重漸進(jìn)的過(guò)程，肝功能衰竭是它的晚期階段，在臨床主要表現(xiàn)為肝性腦病與腎功能衰竭 3 肝性腦病(Hepatic Encephalopathy) 繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的神經(jīng)精神綜合征。一期：輕微性格行為改變二期：睡眠障礙、行為失常三期：昏 睡、嚴(yán)重精 神 錯(cuò) 亂四期：神志喪失，昏迷 臨床表現(xiàn)由輕到重：性格行為輕微改變 精神錯(cuò)亂行為異?；杷杳圆∫蚝头诸?(Etiology and Classification)(一)病因: 嚴(yán)重肝臟疾患,肝臟不能處理毒性代謝產(chǎn)物門-體分流,毒性產(chǎn)物繞過(guò)肝臟毒性代謝產(chǎn)物(二)分類:內(nèi)源性肝性腦病:急性嚴(yán)重肝細(xì)胞壞死毒性代謝產(chǎn)

5、物入血細(xì)胞毒性腦水腫顱內(nèi)高壓(暴發(fā)性肝功能衰竭) 外源性肝性腦病:慢性肝病如肝硬化門-體分流 (門-體型肝性腦病 )肝性腦病的發(fā)病機(jī)制病理學(xué)檢查顯示：肝性腦病發(fā)生時(shí)腦組織并無(wú)明顯特異的形態(tài)學(xué)改變患者神經(jīng)精神異常是由腦組織代謝和功能障礙所致數(shù)種假說(shuō)試圖揭示其奧秘發(fā)病機(jī)制(Mechanisms) 氨中毒學(xué)說(shuō) 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō) 血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō) -氨基丁酸學(xué)說(shuō)假說(shuō)一 氨中毒學(xué)說(shuō)ammonia intoxication hepothesis 提出依據(jù)肝性腦病患者80%有血氨慢性肝病患者口服含氮物質(zhì)或進(jìn)食大量蛋 白質(zhì)后后血氨 ，并出現(xiàn)肝性腦病癥狀及腦電圖改變降氨治療可以緩解病情中心論點(diǎn)肝功能嚴(yán)重受損

6、尿素合成障礙血氨水平升高進(jìn)入腦組織中氨增多腦功能障礙正常人血氨的來(lái)源與去路氨基酸 氧化酶NH3NH4+ H+OH-糞 NH3鳥AA 循環(huán)尿素尿素腺苷酸NH3鳥氨酸循環(huán) (Ornithine Cycle)精氨酸Arginine瓜氨酸Citrulline鳥氨酸OrnithineUreaNH3NH3+CO2+3ATP血氨升高原因 (Causes of Bloood Ammonia Elevation)正常:血氨：主要來(lái)自腸道含氮物質(zhì)分解肝性腦病患者:氨生成過(guò)多: 腸黏膜淤血、水腫，菌群活躍，上消化道出血產(chǎn)氨; 腸內(nèi)pH, NH4+ NH3, NH3 易入血；合并腎功能障礙血尿素 彌散至腸道的尿素 腸

7、內(nèi)細(xì)菌尿素酶作用下轉(zhuǎn)為氨; 肌肉腺苷酸分解產(chǎn)氨血氨升高原因 (Causes of Bloood Ammonia Elevation)氨清除不足：正常:氨鳥氨酸循環(huán)經(jīng)腎排出2 NH3urea3 ATP鳥氨酸循環(huán)障礙: ATP, 酶受損門-體分流使腸內(nèi)氨不經(jīng)鳥氨酸循環(huán)肝性腦病患者:肝臟氨對(duì)腦組織的毒性作用 (Intoxication Effect of Ammonia on Brain Tissue) 干擾腦的能量代謝：氨+-酮戊二酸谷氨酸：-酮戊二酸，NADH，ATP； 高濃度的氨可抑制丙酮酸脫羧酶系的活性乙酰輔酶A生成減少。 影響腦神經(jīng)遞質(zhì)間的平衡 (腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)：去甲腎上腺素、多巴胺、

8、乙酰膽堿、谷氨酸等;抑制性神經(jīng)遞質(zhì)：谷氨酰胺、5-羥色胺、-氨基丁酸等)。氨興奮性遞質(zhì)(乙酰膽堿谷氨酸) 抑制性遞質(zhì)(谷氨酸+氨谷氨酰胺,谷氨酸經(jīng)谷氨酸脫羧酶催化脫羧 -氨基丁酸氨). (3) 氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用： 干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+、K+-ATP酶活性； 與K+競(jìng)爭(zhēng)，影響K+在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布。氨中毒學(xué)說(shuō)的挑戰(zhàn)1. 20%肝昏迷患者血氨正常 部分患者血氨恢復(fù)正常后，昏迷 程度無(wú)相應(yīng)好轉(zhuǎn)3. 暴發(fā)性肝炎患者血氨水平與臨床 表現(xiàn)無(wú)相關(guān)性假說(shuō)二 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)False neurotransmitter hepothesis提出依據(jù)部分肝昏迷患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無(wú)相關(guān)性用左旋

9、多巴治療可使肝昏迷患者神志迅速恢復(fù)中心論點(diǎn)肝功能嚴(yán)重障礙假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)突觸部位堆積神經(jīng)沖動(dòng)傳遞障礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙昏迷腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是維持意識(shí)的基礎(chǔ)大腦皮質(zhì)間腦腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行神經(jīng)沖動(dòng)多次更換神經(jīng)元次級(jí)神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)突觸 苯乙醇胺和羥苯乙醇胺等的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺相似，可同樣被神經(jīng)末梢攝取、貯存和釋放但生理效應(yīng)遠(yuǎn)較正常遞質(zhì)為弱，故稱為假性神經(jīng)遞質(zhì)。去甲腎上腺素CHOHCH2NH2 HOHOCHOHCH2NH2 苯乙醇胺CHOHCH2NH2 HO羥苯乙醇胺CH2CH2NH2 HOHO多巴胺假性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生酪氨酸 多巴 DA NE 神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生：酪胺 苯乙

10、胺 羥苯乙醇胺 苯乙醇胺 酪胺 苯乙胺 Blood 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 酪胺 苯乙胺 MAO分解 細(xì)菌 假性神經(jīng)遞質(zhì)在腦內(nèi)堆積，競(jìng)爭(zhēng)取代正常遞質(zhì)被神經(jīng)末梢攝取、貯存和釋放，但信息傳遞功能遠(yuǎn)較正常遞質(zhì)弱，使網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)及黑質(zhì)-紋狀體通路等功能失常，導(dǎo)致大腦功能紊亂。假性神經(jīng)遞質(zhì)與肝性腦病假說(shuō)三 血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)Plasma amino acid imblance hepothesis提出依據(jù)肝性腦病患者BCAA/AAA較正常人顯著下 降(decrease from 3-3.5 to 0.6-1.2)糾正BCAA/AAA，患者中樞神經(jīng)功能得到 改善芳香族氨基酸 (aromat

11、ic aa, AAA), 如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支鏈氨基酸 (branched chain aa, BCAA)如亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸 肝AAA 糖 異生與分解 胰高血糖素/胰島素組織蛋白分解 肌肉和肝臟 釋放AAA 血AAA 胰島素 骨骼肌和脂肪 攝取利用BCAA 血BCAA 肝功能障礙 血漿氨基酸失衡機(jī)制血漿氨基酸失衡與肝性腦病羥苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸脫羧酶 酪氨酸多巴多巴胺NE羥化酶 脫羧酶 _假神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺 色氨酸 兒茶酚胺神經(jīng)元攝取 羥化酶 AAA與BCAA通過(guò)同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)入腦， AAA BCAA入腦， AAA入腦。與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)相比，該學(xué)說(shuō)強(qiáng)調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)

12、不單純來(lái)自腸道，也可由芳香族氨基酸在腦內(nèi)代謝生成，并強(qiáng)調(diào)真性神經(jīng)遞質(zhì)減少的作用。是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的補(bǔ)充和發(fā)展假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)與血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)的挑戰(zhàn)1. 大鼠腦多巴胺和去甲腎上腺素減少，動(dòng)物仍清醒；腦內(nèi)+羥苯乙醇胺，不昏迷； 肝?。o(wú)腦?。┗颊連CAA/AAA均降低3. 部分肝性腦病患者+ BCAA，糾正失衡，腦病未見改善假說(shuō)四 GABA學(xué)說(shuō) GABA hepothesis提出依據(jù)實(shí)驗(yàn)性肝性腦病家兔外周血GABA水平增高肝性腦病患者腦內(nèi)GABA受體增加- 氨基丁酸 (GABA): 使突軸后神經(jīng)元超極化，產(chǎn)生抑制作用。肝功能障礙血GABA 腸源GABA清除 血腦屏障腦GABA腦GABA受體敏

13、感度 肝性腦病當(dāng)前觀點(diǎn)肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確；基本傾向于上述四個(gè)致病機(jī)制；各個(gè)致病學(xué)說(shuō)相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病， 特別是高血氨的致病性非常重要。肝性腦病的誘發(fā)因素 (Precipitating Factors of Hepatic Encephalopathy) 胃腸道出血: (1), 腸道產(chǎn)氨明顯增多; (2), 體循環(huán)血量不足，肝腦缺血損傷; (3), 腦對(duì)毒性物質(zhì)敏感性提高酸堿平衡紊亂：(1), 血氨 刺激中樞呼吸加深加快呼吸性堿中毒; (2) ，肝硬化有腹水患者和肝腎綜合征患者常需利尿治療鉀丟失低血鉀性堿中毒。鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥使用不當(dāng): (1), 肝解毒減少，藥物蓄積，

14、中樞抑制增強(qiáng); (2), 毒物使腦對(duì)中樞抑制藥敏感。4.腹腔放液： (1), 大量放腹水腹內(nèi)壓突降，氨和其他毒物胃腸吸收增加，促使昏迷發(fā)生; (2), 大量放腹水大量電解質(zhì)丟失，促使昏迷發(fā)生。感染: (1), 細(xì)菌及其毒素直接損傷肝; (2), 分解代謝加強(qiáng)，產(chǎn)氨增多。氮質(zhì)血癥和外源性氮負(fù)荷增加: (1), 肝性腦病多伴腎功能不全，尿素排除血尿素尿素滲入腸腔，在尿素酶作用下產(chǎn)氨血氨；(2), 患者高蛋白飲食腸產(chǎn)氨。肝性腦病的誘發(fā)因素：氮負(fù)荷增加： 高蛋白攝入，消化道出血，腎功能不全血腦屏障通透性增強(qiáng)： 缺氧、水電紊亂、酸堿失衡腦敏感性增強(qiáng)（鎮(zhèn)靜劑，麻醉劑，止痛劑等）(一), 去除誘因。1, 嚴(yán)

15、格限制蛋白質(zhì)攝入量; 2, 防止食道下端靜脈破裂出血; 3, 慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑;4,保持大便通暢。(二), 降低血氨?？诜楣牵?, 乳果糖乳酸鹽 抑制腸內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)氨；2, 腸內(nèi)pH: NH3 NH4+, 氨吸收。(三), 促進(jìn)正常神經(jīng)遞質(zhì)功能恢復(fù)。左旋多巴 經(jīng)血腦屏障進(jìn)入CNS，變?yōu)檎嫘赃f質(zhì); 外周轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，改善腎功能。 (四), 氨基酸治療補(bǔ)充支鏈氨基酸, 糾正肝性腦病血漿氨基酸失衡防治的病理生理基礎(chǔ) (Pathophysiological Base of Prevention and Treatment) 是指肝硬化患者在失代償期所發(fā)生的功能性腎功能衰竭及重癥肝炎所伴隨的急性腎小管

16、壞死。肝腎綜合征(Hepatorenal Syndrome)肝腎綜合征的類型 (Classification of Hepatorenal Syndrome)(一)、肝性功能性腎衰竭: 患者腎臟無(wú)器質(zhì)性病變,但腎血流量明顯減少,腎小球?yàn)V過(guò)率降低,而腎小管功能正常(二)、肝性器質(zhì)性腎衰竭: 器質(zhì)性腎衰竭的主要病理變化是腎小管壞死。主要與腸源性內(nèi)毒素血癥和大出血有關(guān)。其他肝病時(shí)營(yíng)養(yǎng)與飲食原則1.脂肪不適過(guò)多，占總熱能的25，選不飽和脂肪酸的豆油，花生 油，菜油等植物油。2.蛋白是細(xì)胞的再生原料，占總熱能的15%，即高于健康人，選優(yōu)質(zhì) 蛋白，如牛奶，蛋，魚，雞，瘦肉，大豆及豆制品。3.碳水化合物占總

17、熱能的65%-65%為宜，不宜過(guò)分高糖，高糖會(huì)影響 食欲引起胃腹脹氣，體內(nèi)脂肪積聚。4.補(bǔ)充維生素和微量元素：-胡羅卜素，Vit E，C，B2，煙酸及微 量元素硒，對(duì)肝細(xì)胞有保護(hù)作用，多食新鮮蔬菜，水菜，菌類多 糖。藥物性肝?。―rug induced liver disease,DILD）藥物性肝病確切的發(fā)病率很難有精確數(shù)字；相當(dāng)一部分臨床無(wú)癥狀，只有肝生化異常，被忽略；每種藥物造成藥物性肝損害的概率為1/1萬(wàn)10萬(wàn)；20世紀(jì)6070年代，美國(guó)、丹麥報(bào)道住院黃疸中2與 藥物有關(guān)； 80年代以來(lái)國(guó)外多處肝病中心報(bào)告： 擬診肝炎中藥物性肝病占1040 急性肝衰中由藥物引起占1540常見藥物引起的

18、藥物性肝損注意點(diǎn)某藥物在正常劑量時(shí)不會(huì)引起肝損，超劑量時(shí)發(fā)生；某藥單用正常量不發(fā)生，兩種或兩種以上合用即發(fā)生， 甚至后果嚴(yán)重；一般認(rèn)為中草藥比較安全，近年中草藥或中成藥引起 不少，甚至造成死亡。藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制病因亂用藥物 中藥、西藥、草藥和補(bǔ)藥都是藥，吃得不當(dāng)都可吃出問題， 尤其草藥及補(bǔ)藥缺乏警覺性，“補(bǔ)肝”拼命吃藥成DILD 9597年一項(xiàng)調(diào)查 中草藥占藥肝的2030尋求偏方 慢性病求偏方盼治愈，可能會(huì)傷害肝臟至少600種藥物可引起藥肝，在成人爆發(fā)性肝衰中占1020， 成人慢肝中的1/42/3屬藥肝（尤其老年）個(gè)體的遺傳因素VocabularyHepatic Insufficiency 肝功能不全Hepatic Failure 肝功能衰竭 Hypoglycemia 低血糖癥，Hyperglycemia 高血糖癥 Fatty Liver 脂肪肝, Spider nevi 蜘蛛痣, Cirrhosis 肝硬化 Bilirubin 膽紅素，Conjugated bilirubin 結(jié)合膽紅素H