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1、藥用植物活性成分調(diào)控 p65 核轉(zhuǎn)運(yùn)總結(jié)與展望Summary and prospect of medicinal plant active substances in regulation ofp65 nuclear translocationYUANDan, WANGYuqian, HUANGPing , CUI Xiaoji , ZHOU Xinyu , LIANG Ying*(National Engineering Laboratory for Rice andByproduct Deep Processing , Central South University of Forestr

2、y & Technology , Changsha 410004 , China ) As the most important nuclear transcription factors in the cells , NF k B is involved in many intracellular signaling pathways and transcription and regulation of genetic information. The signal transduction pathways mainly include the activation of Ik B ki

3、nase , degradation of I k B protein and the nuclear translocation of p65. p65 transnuclear binding with DNAis the key for NFk B to play a role. Abnormal activation of NFk B is a major factor inthe induction of oxidative stress , inflammation , cancer and so on. Therefore , maintaining the balance of

4、 NF k B activity and regulating the nuclear translocation of p65 have great significance for further research on relatedsubjects. In this paper ,the regulation effects of the main active substances of medicinal plants( such aspolyphenols , saponins , and alkaloids ) on p65 nuclear translocation and

5、the upstream pathway of NFk B werediscussed , expecting to provide reference for the development of natural active substances for functional food.近年來(lái),隨著國(guó)際社會(huì)“回歸大自然”的熱潮以及天然活性 物質(zhì)在食品、 醫(yī)藥領(lǐng)域的興起, 藥用植物活性成分的研究受到了 國(guó)際科研界的重視。 藥用植物活性成分是指從植物體內(nèi)分離提取 出來(lái)的具有一定醫(yī)療保健功效的有效成分, 主要包括多酚類化合 物13 、生物堿 46 、萜類化合物 79 及醌類化合物 1012 等。

6、 藥用植物來(lái)源的活性物質(zhì)可通過(guò)體內(nèi)細(xì)胞信號(hào)通路介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因 子、生長(zhǎng)因子等的表達(dá)而發(fā)揮特定生理作用,具有抗氧化 13 、 預(yù)防心腦血管疾病 14 、抗菌 15 、抗癌 1617 等功效,能有效 預(yù)防和控制疾病的發(fā)生。 這些活性物質(zhì)發(fā)揮生理作用并不都是被 直接吸收利用的, 而是通過(guò)調(diào)控機(jī)體中某些信號(hào)途徑來(lái)發(fā)揮其生 理功能。NFk b作為細(xì)胞內(nèi)最重要的核轉(zhuǎn)錄因子,參與許多細(xì)胞 內(nèi)信號(hào)通路的傳導(dǎo)以及遺傳信息的轉(zhuǎn)錄與調(diào)控, 當(dāng)活性物質(zhì)作用 于NFk B通路中的多個(gè)靶點(diǎn)時(shí)便能參與對(duì)機(jī)體生理病理過(guò)程的 調(diào)控。為使藥用植物活性物質(zhì)得到更廣泛的認(rèn)可及利用, 本文從NFk B信號(hào)通路中關(guān)鍵靶點(diǎn)的特點(diǎn)及其激活途徑出

7、發(fā),結(jié)合國(guó)內(nèi) 外近年來(lái)的研究成果對(duì)從藥用植物中提取的活性成分調(diào)控 p65 核轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行了概述,總結(jié)出藥用植物活性物質(zhì)在一定程度上對(duì) NFk b信號(hào)通路的干預(yù)機(jī)制,為藥用植物的研究及開(kāi)發(fā)提供一定 的理論依據(jù)。p65 核轉(zhuǎn)運(yùn)研究現(xiàn)狀正常生理狀態(tài)下,NFk B與抑制蛋白I K B結(jié)合處于失活狀 態(tài)存在于細(xì)胞質(zhì)中, 不影響細(xì)胞正常的生理活動(dòng), 一旦受到外界 刺激,NFk B靜息狀態(tài)則被打破而活化,導(dǎo)致下游基因的異常表 達(dá),持續(xù)的活性狀態(tài)會(huì)使這種異常加劇,從而誘發(fā)疾?。淮送?, NFk B活性的降低也被證實(shí)與部分免疫性疾病相關(guān)。因此,維持 NFk B活性的平衡對(duì)生理功能的穩(wěn)定有重要作用。NFk B發(fā)揮作用主

8、要由其亞基所調(diào)控, 而亞基的功能作用取決于亞基結(jié)構(gòu)中是 否含有N端Rel同源區(qū)(Rel homology domain, RHD和C端反 式激活結(jié)構(gòu)域(transactivationdomain, TD) , RHD負(fù)責(zé)與 DNA結(jié)合、二聚體化以及核轉(zhuǎn)運(yùn),TD則與轉(zhuǎn)錄活化相關(guān)。p65亞基結(jié) 構(gòu)中同時(shí)含有 RHD和TD, p50和p52亞基只有 RHD而缺乏TD 因此p50和p52同源二聚體無(wú)法激活基因轉(zhuǎn)錄,相比之下,異源二聚?wp50/p65在細(xì)胞中含量高,有23個(gè)獨(dú)立的活性轉(zhuǎn)錄區(qū), 此外,p65可直接與NFk B抑制蛋白I k B相偶聯(lián),因此p65的 核轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)NFk B通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起到了決定

9、性的作用(圖 1) 1820。NFk B分布的廣泛性使之成為疾病治療中的重要靶點(diǎn), 調(diào)控 p65 核轉(zhuǎn)運(yùn)的研究也受到了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于NFk B信號(hào)通路中p65核轉(zhuǎn)運(yùn)的研究主要集中于 以下幾方面:其他信號(hào)通路與NFk B/p65核轉(zhuǎn)運(yùn)的交聯(lián)作用,最常見(jiàn)的如:MAPK言號(hào)通路與NFk B/p65核轉(zhuǎn)運(yùn)之間存在的調(diào) 控關(guān)系2123;根據(jù)其他活性因子或效應(yīng)器與p65核轉(zhuǎn)運(yùn)之間的協(xié)同或拮抗作用, 進(jìn)一步探索這些活性因子或效應(yīng)器作用機(jī)制 中尚不明確或仍未知的靶點(diǎn)等,從而更好地了解其分子作用模 式,如研究發(fā)現(xiàn)的肽基脯氨酰異構(gòu)酶親環(huán)蛋白A(peptidylprolylisomerase

10、cyclophilin A , CypA)促進(jìn) NFk B/p65 核定位,為 抑制腫瘤細(xì)胞增殖提供了新思路一一利用CypA的特異性抑制劑調(diào)控 p65 核轉(zhuǎn)運(yùn)活性 24 。此外,小泛素相關(guān)修飾因子 1(small ubiquit in related modifier 1, SUMO1 與 NFk B/p65 核轉(zhuǎn)運(yùn)的拮抗作用也使SUMO成為抑制肝癌細(xì)胞增殖和遷移的新靶點(diǎn) 25等;NFk B/p65核轉(zhuǎn) 抑制因子的探索,除了普遍了解的 抑制蛋白I k B,還有吳歌等26發(fā)現(xiàn)的SIP (steriod receptor coactivatorinteracting protein ,類固醇受體協(xié)

11、同激活因子相 互作用蛋白)蛋白,Zhu J等27發(fā)現(xiàn)的TDP4(transactivation response element DNAbinding protein 43, TAR DNA吉合蛋白43),都是NFk B信號(hào)傳導(dǎo)途徑中存在的抑制劑;檢測(cè)分析 p65核轉(zhuǎn)運(yùn)的技術(shù)研究,目前已見(jiàn)報(bào)道的有成像流式細(xì)胞術(shù),可 同時(shí)評(píng)估 NFk B/p65 磷酸化和核定位 28 。在這些研究中, 通過(guò) 藥用植物活性成分物質(zhì)與 NFk B/p65 核轉(zhuǎn)運(yùn)的相互作用來(lái)例證 上述結(jié)果不僅使研究成果更具說(shuō)服力, 也為其實(shí)際利用提供了可靠依據(jù)。p65 核轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)控劑NFk B/p65的入核與出核是維持細(xì)胞動(dòng)態(tài)穩(wěn)定的

12、重要因素,作為體內(nèi)蛋白降解 29 、細(xì)胞增殖 3032 、細(xì)胞凋亡 3334 的關(guān)鍵步驟,目前有關(guān)p65核轉(zhuǎn)運(yùn)的的調(diào)控因子已有一些報(bào)道。根據(jù)其來(lái)源不同,可歸為以下 4 類:微生物源調(diào)控劑、化學(xué)合成物調(diào) 控劑、蛋白質(zhì)及多肽類調(diào)控劑、天然來(lái)源調(diào)控劑。雖然這些調(diào)控劑對(duì) p65 的核轉(zhuǎn)運(yùn)均有調(diào)節(jié)作用, 但不同的調(diào) 控劑其作用方式并不相同。 Wu S等研究表明大腸桿菌中的山型 分泌系統(tǒng)(T3SS效應(yīng)蛋白可通過(guò)阻止 NFk B途徑中I k B的降 解減少由腫瘤壞死因子 a (TNFa )和白細(xì)胞介素1 p (IL1 p ) 刺激細(xì)胞引發(fā)的NFk B亞基p65核轉(zhuǎn)運(yùn)。在炎癥環(huán)境中,強(qiáng)啡肽 117 (DYN1

13、17)經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的阿片肽物質(zhì)和非阿片肽物質(zhì) 片段通過(guò)膜受體作用而抑制 NFk B/p65 核轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮其抗炎作用 35 。 Kastrati I 等研究表明富馬酸二甲酯可通過(guò)共價(jià)修飾 NFk B轉(zhuǎn)錄因子p65,以阻斷其核轉(zhuǎn)運(yùn),降低其與DNA吉合活性, 對(duì)于乳腺癌細(xì)胞中NFk B的活性具有明顯抑制作用36。其中一些調(diào)控劑的作用已得到較全面的研究, 但由于大多數(shù) 經(jīng)研究證實(shí)并生產(chǎn)使用的調(diào)控劑都屬于非天然來(lái)源, 其本身具有 的毒性或可能誘發(fā)的持久性免疫抑制作用, 使得它們的應(yīng)用被限 制,找尋研發(fā)長(zhǎng)效安全的調(diào)控核轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)成了新的挑戰(zhàn)。藥用植物活性物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定, 大多是藥用植物自身免疫體

14、系或防御體系的組成部分, 都是可作為膳食的生物活性物質(zhì),對(duì)于人類健康的維持以及亞健康的預(yù)防都具有重要作用。 藥用植物活性成分物質(zhì)的生理功能現(xiàn)已研究闡明的有抗氧化、 降 血壓、降膽固醇、抗炎癥、抗癌等 3738 ,對(duì)它們的作用機(jī)制的 探索也不斷深入。 眾多的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明, 許多活性物質(zhì)都 能通過(guò)抑制NFk B活性、調(diào)控p65的核轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)發(fā)揮其生理活性, 有效抑制炎癥、腫瘤等的產(chǎn)生或增殖作用5,39 。藥用植物活性物質(zhì)對(duì) p65 核轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)控根據(jù)Gilmore T D等40統(tǒng)計(jì)的700多種NFk B調(diào)控劑,其 作用機(jī)制主要為以下3類:通過(guò)調(diào)控引起NFk B活性失衡的胞 外刺激因子或與NFk B

15、通路有交聯(lián)作用的其他信號(hào)通路中的關(guān) 鍵因子發(fā)揮作用;通過(guò)調(diào)控 IKK復(fù)合物、I k B蛋白磷酸化調(diào) 控 NFk B/p65 轉(zhuǎn)核運(yùn)的數(shù)量與強(qiáng)度; 調(diào)控 NFk B/p65 入核后與 DNA的特異性結(jié)合活性而調(diào)控 NFk B/p65核轉(zhuǎn)運(yùn)的活性。3.1 通過(guò)胞外或其他信號(hào)通路因子的間接調(diào)節(jié) 細(xì)胞內(nèi)NFk B的調(diào)控是一個(gè)精細(xì)而又復(fù)雜的過(guò)程,除了TNFa、炎癥因子、LPS以及紫外線等外界刺激因素可直接影響NFk B的活性,其他信號(hào)通路中的關(guān)鍵因子對(duì)它也有一定的調(diào)節(jié)作用。 因此, 在 對(duì) NFk B/p65 核轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)控研究中, 部分藥用植物活性物質(zhì)是通 過(guò)調(diào)節(jié)胞外信號(hào)傳導(dǎo)或與 NFk B通路相關(guān)聯(lián)的

16、其他信號(hào)因子來(lái) 間接調(diào)控 NFk B/p65 核轉(zhuǎn)運(yùn)的。YouChang Oh等 41研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇抵抗炎癥是通過(guò)抑制細(xì)胞外部刺激誘導(dǎo)的IL8產(chǎn)生、MAPK/p38和ERK1/2磷酸化,以 及NFk B活化和I k B蛋白的降解,從而減少細(xì)胞核內(nèi)p65的表達(dá)而抑制促炎因子的轉(zhuǎn)錄表達(dá);Dong WenPeng等42研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇預(yù)處理亞急性腸炎小鼠試驗(yàn)組中 NFk B/p65 從細(xì)胞質(zhì) 向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)運(yùn)被大大抑制了,這一過(guò)程需要激活 SIRT1(Sirtuin 1 ,依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD的組蛋白脫乙酰酶)NFk B途徑;另外,Haigis MC等43提出SIRT1可以與 NFk B

17、的RelA/p65亞基相互作用并通過(guò) RelA/p65的去乙?;瘉?lái) 抑制其轉(zhuǎn)錄某些氨基酸; 從而推測(cè)白藜蘆醇保護(hù)亞急性腸炎的作 用機(jī)制是通過(guò)激活SIRT1NFk B通路抑制p65核轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)現(xiàn)的。Tang F等44發(fā)現(xiàn)人參皂苷 Rg1 (ginsenoside Rg1 )增加了炎癥小鼠 細(xì)胞質(zhì)中 p65 的表達(dá),降低了小鼠腹主動(dòng)脈縮窄及中心肌細(xì)胞的 核內(nèi)p65的表達(dá),結(jié)果表明Rg1通過(guò)抑制TNFa /NFk B信號(hào)通路 減輕了患病小鼠的心臟肥大;WongV K等45發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷Ssd(saikosaponind )在癌細(xì)胞中通過(guò) NFk B增強(qiáng)TNFa的抗癌效力也存在相同的作用機(jī)制。Hwang Y

18、 P等46證明了抗侵入性二氫青蒿素DHA可通過(guò)抑制PKCa/Raf/ERK和JNK磷酸化與還原, 阻斷NFk B/p65轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中,發(fā)揮DHA抑制纖維肉瘤細(xì)胞的 侵襲及轉(zhuǎn)移作用。 Qian Z 等47 發(fā)現(xiàn)桑樹(shù)果實(shí)二氯甲烷提取物( mulberry fruitdichloromethane extract , MBFD,E 成分為亞 油酸和亞麻酸乙酯) 處理炎癥細(xì)胞后其中的炎癥反應(yīng)被抑制, 結(jié) 果表明MBFDE寸胞內(nèi)NFk B/p65核轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控是通過(guò)抑制MAPK/pER活化來(lái)阻止NFk B信號(hào)傳導(dǎo)的。綜上,藥用植物活性 成分通過(guò)調(diào)節(jié)胞外信號(hào)及其他通路中關(guān)鍵信號(hào)因子對(duì)p65 核轉(zhuǎn)運(yùn)的影響是顯

19、而易見(jiàn)的,這種從源頭對(duì)NFk B的調(diào)控避免了活性 失衡傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)部后引起復(fù)雜多變的生理反應(yīng), 為尋求藥物靶 點(diǎn)等提供了更有針對(duì)性的方向。3.2 IKK, I k B?節(jié)IKK激酶是NFk B通路活化的關(guān)鍵激酶,盡管上游信號(hào)途徑各不相 同,但最終都匯聚在IKK激酶,IKK激酶的激活,誘導(dǎo)I k B蛋 白的磷酸化和泛素化,I k B蛋白被降解,使得p65亞基從二聚 體中釋放出來(lái)迅速?gòu)募?xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核,完成 IKKI k BNFk B 通路的活化,從而發(fā)揮一系列生理作用。因此,在NFk B/p65 核轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程中,IKK激酶的活性強(qiáng)弱是決定 NFk B/p65能否進(jìn)行 核轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵因素。病理狀態(tài)

20、下,NFk B活性失調(diào),IKK激酶的高表達(dá)導(dǎo)致 p65 核轉(zhuǎn)運(yùn)失控, 進(jìn)一步加速了機(jī)體紊亂。 在眾多藥 用植物活性成分對(duì) NFk B/p65 核轉(zhuǎn)運(yùn)的研究中, 效應(yīng)物所表現(xiàn)出 來(lái)的調(diào)控作用很大一部分都與調(diào)節(jié) IKK激酶活性、I k B蛋白磷 酰化及降解有關(guān):Wan中等48發(fā)現(xiàn)二氫丹參酮能抑制 TNFa誘 導(dǎo)I k Ba的磷酸化與降解,減少 p65的磷酸化與核內(nèi)p65的數(shù) 量。 Lee S G 等49 發(fā)現(xiàn)藍(lán)莓、黑莓及黑醋栗的漿果花色素苷對(duì) 炎癥細(xì)胞中 NFk B/p65 向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)移都有顯著的減弱作用, 直 接影響腫瘤壞死因子 a 的分泌,結(jié)果表明花色素苷可以通過(guò)抑 制IKK激酶的活性及I

21、k B蛋白的降解調(diào)控 NFk B/p65的核轉(zhuǎn)運(yùn) 發(fā)揮其抗腫瘤作用。 Liu J 等50 研究發(fā)現(xiàn)來(lái)自犬瘟根的stauntoside B (甾體類化合物)通過(guò)將IKK a / B和IKK的磷酸 化表達(dá)降低至正常水平,阻止 NFk B的活化以及p65核轉(zhuǎn)運(yùn), stauntoside B 對(duì)NFk B信號(hào)通路的強(qiáng)抑制作用證明了其在與 NFk B信號(hào)通路相關(guān)的炎癥疾病中具有生物活性,這對(duì)將其研制 成抗炎藥物提供了新的方向。 Jiang Q 等51 對(duì) Lunasin (大豆 中具有 ArgGlyAsp 基序的活性肽) 抑制乳腺癌細(xì)胞遷移及侵襲的 研究、 Goto H 等5 對(duì)冬葉青小檗皮層中小檗堿抗

22、原發(fā)性淋巴瘤 的研究、Buhrmann C等52對(duì)姜黃根莖中的姜黃素抗炎的研究、 Kannaiyan R 等53 對(duì)雷公藤根莖中的雷公藤紅素抑制骨髓瘤細(xì) 胞增殖的研究中都證明了這些活性物質(zhì)是通過(guò)抑制IKK激酶活性、I k B磷酰化和降解來(lái)抑制 NFk B/p65核轉(zhuǎn)運(yùn)的活性,從而 發(fā)揮各項(xiàng)生理作用。3.3 NFk B/p65 DNA結(jié)合活性調(diào)節(jié) 經(jīng)過(guò)激活后的NFk B/p65 亞基進(jìn)入細(xì)胞核后與 DNA結(jié)合啟動(dòng)或抑制相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá), 在這一過(guò)程中,新合成的I k B會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與 NFk B結(jié)合并 從細(xì)胞核轉(zhuǎn)出至細(xì)胞質(zhì)中,抑制 p65 的核轉(zhuǎn)運(yùn)。所以,對(duì) NFk B/p65與DNA結(jié)合活

23、性的調(diào)節(jié)對(duì)p65核轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)控也具有重 要作用。藥用植物活性成分對(duì)其結(jié)合活性的調(diào)節(jié)已有部分報(bào)道, Chow YuhLit 等54 證實(shí)來(lái)自山姜果實(shí)中的豆蔻明發(fā)揮抗炎作用 是通過(guò)減弱NFk B與DNA結(jié)合活性而中斷NFk B/p65核轉(zhuǎn)運(yùn)而實(shí) 現(xiàn)的。Lu Yue等11研究表明虎杖根莖中的大黃素可抑制NFk B亞基p65的核轉(zhuǎn)運(yùn)及其轉(zhuǎn)核后與同源 DNA的結(jié)合活性,且這一過(guò) 程與IKK激酶磷酸化、I k B的降解等有一定的相關(guān)性。然而, 關(guān)于這之間更精準(zhǔn)的作用關(guān)系或是否還存在其他因子使其有聯(lián) 系仍是未知。迄今,初步探索出的對(duì) NFk B/p65 核轉(zhuǎn)運(yùn)有調(diào)控作用的藥用 植物活性成分眾多, 但對(duì)其作用機(jī)制的揭示闡述卻鮮有報(bào)道。 綜 上,這些活性成分對(duì) NFk B/p65 核轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)控是作用于“上游信 號(hào)IKK激酶I k B蛋白NFk B/p65”這一途徑的不同靶點(diǎn)(表 1) 或不同階段(圖 2)而實(shí)現(xiàn)的;不僅如此,不同的作用途徑之間 還存在著相互影響的關(guān)系, 正因如此,調(diào)控p65核轉(zhuǎn)運(yùn)研究的復(fù) 雜性與高效性推動(dòng)著針對(duì)相應(yīng)靶點(diǎn)藥用植物活性成分的開(kāi)發(fā)方 興未艾??偨Y(jié)與展望藥用植物在全世界各地都有廣泛的分布, 而中國(guó)作為藥用植 物種類最豐富的國(guó)家之一, 對(duì)于這一寶貴資源的開(kāi)發(fā)利用也只是 冰山一角, 絕大部分

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