雌激素對(duì)婦女血管舒張機(jī)制的研究

1、雌激素對(duì)婦女血管舒張機(jī)制的研究者單位：100038北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京復(fù)興醫(yī)院婦產(chǎn)科絕經(jīng)前婦女高血壓的發(fā)生率明顯低于同齡男性，但在絕經(jīng)后婦女的高血壓發(fā)生率較條件相匹配的同齡男性增高1。導(dǎo)致絕經(jīng)后婦女血壓升高的因素很多，如年齡、肥胖、血脂改變、吸煙、絕經(jīng)后婦女雌激素程度明顯下降等。婦女的血壓尤其是收縮壓是隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著的增高2，絕經(jīng)后收縮壓每年遞增0.5hg，舒張壓較絕經(jīng)前高2.8hg。最近albertzanhetti等3通過(guò)對(duì)189326例，年齡4659歲的絕經(jīng)后的意大利婦女縱向研究thesinastudy說(shuō)明，獨(dú)立于年齡和體重指數(shù)及其他混雜因素外，血壓升高至少部分與絕經(jīng)有關(guān)。這與

2、staessen等4，5的研究結(jié)果一致。alfred.uek6通過(guò)對(duì)19602022年間使用激素替代療法(hrt)期間監(jiān)測(cè)血壓研究的綜述說(shuō)明，除個(gè)別例外，hrt對(duì)血壓無(wú)不良影響，其中大部分研究認(rèn)為hrt能降低血壓，部分研究那么認(rèn)為hrt對(duì)血壓無(wú)明顯影響。hrt的降壓作用主要與雌激素舒張血管有關(guān)，而孕激素可刺激心肌分泌、釋放兒茶酚胺，使心率增快，心肌收縮力增強(qiáng)，血壓升高7，可部分抵消雌激素的降壓作用。現(xiàn)就雌激素可能的舒張血管機(jī)制作一綜述。最近的流行病學(xué)調(diào)查說(shuō)明，在雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用中，只有25%50%可以用血脂或脂蛋白代謝的改善來(lái)解釋8，而50%75%的效應(yīng)是通過(guò)直接作用于血管壁上的受

3、體或改變血漿成分等非脂質(zhì)機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)的9。雌激素通過(guò)直接或間接的方式發(fā)揮擴(kuò)血管作用10。1雌激素經(jīng)內(nèi)皮依賴途徑的血管舒張機(jī)制雌激素舒張血管的作用，主要是通過(guò)血管內(nèi)皮系統(tǒng)，即內(nèi)皮依賴途徑。介于血流和血管平滑肌細(xì)胞之間特定位置的血管內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)合成和分泌調(diào)節(jié)血管平滑肌舒張和收縮的相關(guān)因子維持血管張力。收縮因子：包括內(nèi)皮素(et)、血管緊張素、血栓素等;舒張因子：包括n、前列環(huán)素以及內(nèi)皮細(xì)胞超極化因子等。生理情況下，內(nèi)皮細(xì)胞分泌的這兩類(lèi)物質(zhì)處于平衡狀態(tài)，內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)或損傷時(shí)，縮血管物質(zhì)分泌增多，舒張血管因子分泌減少，導(dǎo)致外周血管阻力增加，血壓升高;同時(shí)血壓升高進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，形成一個(gè)

4、惡性循環(huán)。雌激素通過(guò)減少縮血管因子分泌，增加舒張血管因子分泌來(lái)擴(kuò)血管。1.1雌激素與一氧化氮n一氧化氮n是體內(nèi)一種重要的血管舒張因子，當(dāng)其從內(nèi)皮分泌出來(lái)后彌散至平滑肌細(xì)胞，激活細(xì)胞內(nèi)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，引起環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(gp)的升高，后者通過(guò)gp依賴性鈣通道使許多鈣依賴性的細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)信號(hào)蛋白磷酸化，使細(xì)胞內(nèi)鈣減少，從而抑制鈣介導(dǎo)的磷酸化而使血管擴(kuò)張11。n由ns家族合成，ns在氧氣存在下催化l-精氨酸分解生成n和l-瓜氨酸。絕經(jīng)后婦女血清n明顯低于月經(jīng)正常婦女，使用hrt6個(gè)月后n明顯上升，且e2與n成正相關(guān)12。最新研究證實(shí)，雌激素可增加內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張時(shí)的n含量，減少環(huán)氧合酶的含量13。1.

5、2雌激素與內(nèi)皮素et-1內(nèi)皮素et-1是1988年yanagisaa從內(nèi)皮細(xì)胞別離純化出的21個(gè)氨基酸組成的活性多肽，是最強(qiáng)烈的收縮因子，在部分以自分泌及旁分泌方式通過(guò)內(nèi)皮素受體調(diào)節(jié)部分血管緊張度，參與血壓的調(diào)節(jié)14。et的縮血管的分子機(jī)制還不清楚。目前認(rèn)為當(dāng)et與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合后，可激活特異性磷酸肌醇磷脂酶(pl)，使細(xì)胞膜上的磷酸肌醇水解生成ip3，后者作為第二信使促使a2+從鈣庫(kù)釋放，同時(shí)配體門(mén)控通道被激活，使a2+從細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)內(nèi)，引起血管的快速收縮15。研究說(shuō)明12，絕經(jīng)后血壓正常婦女血清e(cuò)t-1程度明顯高于絕經(jīng)前，使用hrt6個(gè)月后其程度明顯下降，且e2與et、fsh呈負(fù)相關(guān)。

6、其中機(jī)制不明，可能與雌激素影響et-1的合成和分泌有關(guān)16。雌激素通過(guò)減少內(nèi)皮細(xì)胞衍生收縮因子(edf)的合成，可能發(fā)揮抗高血壓作用17。1.3雌激素與腎上腺髓質(zhì)素ad腎上腺髓質(zhì)素是1993年由日本學(xué)者kitaura等自人嗜鉻細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)并別離出來(lái)的一種多功能肽類(lèi)物質(zhì)，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的作用最強(qiáng)大的血管擴(kuò)張劑之一18?，F(xiàn)多種哺乳動(dòng)物的血管內(nèi)皮、血管平滑肌細(xì)胞均可以合成ad。arinni等19發(fā)現(xiàn)，在月經(jīng)周期中，血漿ad濃度與促性腺激素和性激素一樣，具有周期性波動(dòng)，在月經(jīng)后7天為10.9ng/l，14天為15.1ng/l，在下次月經(jīng)期降至8.5ng/l，其變化與黃體生成素及17-雌二醇的變化顯著相

7、關(guān)。這提示ad可能參與排卵過(guò)程并反響調(diào)節(jié)下丘腦垂體性腺軸功能。有實(shí)驗(yàn)證明20，在未孕時(shí)，高血壓患者血漿ad濃度高于血壓正常者，而妊娠合并高血壓者ad濃度進(jìn)一步升高，可代償性的維持正常血壓和血流灌注。這提示性激素可能增強(qiáng)ad的擴(kuò)血管作用，其中機(jī)制尚不明。1.4雌激素與前列環(huán)素pgi2血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的pgi2是很強(qiáng)的血管舒張因子，體內(nèi)重要降壓物質(zhì)，可通過(guò)與細(xì)胞質(zhì)膜上的特異受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，升高胞內(nèi)ap程度，導(dǎo)致血管舒張血壓降低。絕經(jīng)后婦女子宮動(dòng)脈前列環(huán)素合成較絕經(jīng)前減少，短期的體外培養(yǎng)未能證實(shí)雌激素能增加前列環(huán)素合成。但將小鼠主動(dòng)脈s置于生理濃度雌二醇中培養(yǎng)5天，其前列環(huán)素合成顯著增加

8、。因此，如能證實(shí)雌激可促進(jìn)人類(lèi)前列環(huán)素合成，便能較好地解釋激素替代治療對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用21。1.5雌激素與腎素-血管緊張素ras血管內(nèi)皮細(xì)胞的獨(dú)立腎素-血管緊張素ras，參與部分血流和血管緊張性的調(diào)節(jié)22。雌激素與腎素、血管緊張素原的互相作用可能在于其通過(guò)雌激素效應(yīng)元件ere直接作用于血管緊張素原的啟動(dòng)區(qū)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)這些蛋白或相關(guān)基因表達(dá)的調(diào)控;雌激素還通過(guò)抑制雌激素介導(dǎo)的-腎上腺素能活性從而間接降低腎素、ae程度;雌激素還可通過(guò)直接調(diào)節(jié)血管壁緊張度而調(diào)節(jié)血漿ang的濃度23。大量研究說(shuō)明雌激素能通過(guò)減少血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ae)活性而影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)(ras)，使血管緊張素(an

9、g)向血管緊張素(ang)的轉(zhuǎn)化減少，血管緊張素1型受體(at1)基因的表達(dá)和密度降低24。ueda等首次研究證實(shí)，經(jīng)6個(gè)月hrt治療后可以增加高血壓組而不是血壓正常組病人血漿中的angang和緩激肽程度，兩組血清中ae活性都有顯著降低，血漿醛固酮程度兩組無(wú)顯著變化。但也有學(xué)者對(duì)此表示異議，認(rèn)為雌激素對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性無(wú)影響25。2雌激素經(jīng)非內(nèi)皮依賴的血管舒張機(jī)制雌激素的擴(kuò)血管機(jī)制并不局限于血管內(nèi)皮系統(tǒng)，還可通過(guò)雌激素受體和雌激素結(jié)合后可使動(dòng)脈擴(kuò)張26，即非內(nèi)皮依賴機(jī)制。雌激素受體(er)屬于甾體激素家族核受體，分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、骨組織、腎臟、肺臟和子宮27

10、。血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞vs均有雌激素受體分布，通過(guò)與雌激素受體結(jié)合后發(fā)揮血管舒張作用。另外，雌激素可通過(guò)阻斷或激活離子通道、改變對(duì)腎上腺素的反響性及其氧化作用發(fā)揮血管舒張作用。2.1受體介導(dǎo)的血管舒張機(jī)制由于內(nèi)皮細(xì)胞上存在雌激素受體，雌激素通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞雌激素受體的介導(dǎo)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞n的釋放和內(nèi)皮氧化氮合酶(ens)rna表達(dá)28。ens為a2+依賴性，主要位于內(nèi)皮細(xì)胞e及腦細(xì)胞，在根底條件下產(chǎn)生快速短暫的小劑量n而擴(kuò)張血管。妊娠或雌激素治療可增加a2+依賴性e中n合酶(ens)的活性29。在離體培養(yǎng)的臍靜脈e中參加生理劑量的雌二醇，可使e中n根底釋放量快速增加;在參加er阻斷劑ii1

11、64，384后，雌二醇的刺激隨即被阻斷，e的n根底釋放量不再增加，說(shuō)明雌二醇這一作用由er介導(dǎo)。血管平滑肌細(xì)胞vs亦有雌激素受體分布，動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞膜上雌激素受體和雌激素結(jié)合后可使動(dòng)脈擴(kuò)張26。dark等研究發(fā)現(xiàn)，生理劑量的17-雌二醇可刺激離體肌細(xì)胞n的生成30，但ellan等(1996)的研究那么得出不同的結(jié)論。2.2雌激素與鈣離子通道阻滯鈣離子通道存在于血管壁平滑肌細(xì)胞膜，雌激素可使血管平滑肌細(xì)胞中電壓依賴性t和l型鈣通道電流迅速減弱，抑制鈣進(jìn)入胞內(nèi)，并使細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放減少，擴(kuò)張血管。在兔s培養(yǎng)中參加鈣離子通道興奮劑二氫吡啶衍生物，可引起s收縮，參加雌激素后，這種作用被削弱31。根據(jù)這

12、一現(xiàn)象，似乎可以解釋，注射雌激素(15in)后，可引起血管舒張。2.3雌激素與鉀通道的激活雌激素對(duì)血管壁平滑肌細(xì)胞收縮的抑制作用也可能在一定程度上與鉀通道的激活有關(guān)。雌二醇可增加血管中n生成量，導(dǎo)致gp生成增加，并激活蛋白激酶g，進(jìn)而激活平滑肌上大電導(dǎo)a2+依賴性k通道(bka)32，使血管舒張。膜片鉗實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，生理程度的雌二醇可以激活豬冠狀動(dòng)脈vs大電導(dǎo)a2+依賴性k通(bka)33，bka的阻斷劑iberittxin可使大鼠冠狀動(dòng)脈明顯收縮，這與雌二醇激活bka的結(jié)果相吻合34。2.4雌激素與血管平滑肌細(xì)胞對(duì)a-2腎上腺素的反響雌激素可調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸釋放腎上腺素和去甲腎上腺素35，使神經(jīng)遞質(zhì)

13、穩(wěn)定釋放，調(diào)整s對(duì)此類(lèi)兒茶酚胺物質(zhì)的攝入，使血管舒縮功能穩(wěn)定。圍絕經(jīng)期潮熱是神經(jīng)遞質(zhì)釋放和攝入不穩(wěn)定，導(dǎo)致血管收縮功能障礙的表現(xiàn)。應(yīng)用激素替代治療可控制潮熱，正說(shuō)明了這一機(jī)制。2.5雌激素的抗氧化作用自由基直接滅活血管壁上的n，氧化低密度脂蛋白(ldl)顆粒，直接損傷血管內(nèi)皮，使血管收縮。雌激素的酚環(huán)構(gòu)造決定了它的抗氧化作用，保護(hù)ldl免于氧化，減少血管壁上的氧自由基，調(diào)節(jié)細(xì)胞液的平衡，使血管舒張36。綜上所述，雌激素通過(guò)多種機(jī)制舒張血管，通過(guò)內(nèi)皮依賴途徑刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌調(diào)節(jié)血管平滑肌舒張和收縮的相關(guān)因子;通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞上的雌激素受體結(jié)合;通過(guò)改變離子通道的活性;改變對(duì)腎

14、上腺素的反響性及其抗氧化作用發(fā)揮血管舒張作用?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1leise.harateristisandtreatentfhypertensininen：arevieftheliterature.ajedsi，1996，311：193-199.3albertzanhetti，ritafahettib，gianarlesana，etal.enpause-relatedbldpressureinreaseanditsrelatinshiptageandbdyassindex：thesinaepideilgialstudy.jurnalfhypertensin，2022，23(12)：2269-227

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