生物藥劑學醫(yī)學知識培訓課件

1、生物藥劑學醫(yī)學知識生物藥劑學醫(yī)學知識本章內容第一節(jié)概述第二節(jié)影響分布的因素第三節(jié)淋巴系統(tǒng)轉運第四節(jié) 藥物的腦內分布第五節(jié) 藥物的胎兒分布其它組織分布生物藥劑學醫(yī)學知識2本章內容第一節(jié)概述生物藥劑學醫(yī)學知識2第一節(jié)概述分布的概念（熟悉）分布與藥效（熟悉）分布與蓄積（熟悉）表觀分布容積（掌握）生物藥劑學醫(yī)學知識3第一節(jié)概述分布的概念（熟悉）生物藥劑學醫(yī)學知識3案例1.膀胱癌單克隆抗體通過羧基酯化與脂質體表面連接制成的免疫脂質體可使多柔比星選擇性殺傷人膀胱癌細胞。2.葉酸修飾的脂質體可顯著增加對富含葉酸受體的腫瘤細胞的結合力。生物藥劑學醫(yī)學知識4案例1.膀胱癌單克隆抗體通過羧基酯化與脂質體表面連接制

2、成的免一、藥物分布（distribution)的概念 指藥物從給藥部位吸收后，由循環(huán)系統(tǒng)轉運至體內各臟器組織的過程。循環(huán)系統(tǒng)示意圖生物藥劑學醫(yī)學知識5一、藥物分布（distribution)的概念 指二、分布與藥效分布速度分布程度組織器官血液流速和血管通透性藥物與組織器官親和力作用部位 滯留時間藥物透入與離開作用部位的速度代謝、排泄速度生物藥劑學醫(yī)學知識6二、分布與藥效分布速度組織器官血液流速和血管通透性藥物與組織作用部位藥物濃度，藥物受體相互作用藥理作用的大?。核幮鹗紩r間、強弱作用、持續(xù)時間。血藥濃度往往根據血藥濃度判斷藥效相關性良好生物藥劑學醫(yī)學知識7作用部位藥物濃度，藥物受體相互作用藥

3、理作用的大?。核幮鹗既⒎植寂c蓄積蓄積：藥物對某些組織有特殊親和力，長期連續(xù)用藥時，該組織中藥物濃度偏高的現象。例（1）脂溶性大的藥物在脂肪組織中的蓄積 （2）與體內其它物質結合： 氯丙嗪視網膜色素癥、地高辛易與心臟組織蛋白結合、四環(huán)素牙。生物藥劑學醫(yī)學知識8三、分布與蓄積蓄積：藥物對某些組織有特殊親和力，長期連續(xù)用藥蓄積中毒： 達到一定濃度時使病人產生一系列過量用藥時才有的中毒癥狀，這類中毒稱為藥物的蓄積中毒。特別是肝腎功能不全患者。如:洋地黃中毒生物藥劑學醫(yī)學知識9蓄積中毒：生物藥劑學醫(yī)學知識9四.表觀分布容積(aparent volume of distribution)體液細胞內液細

4、胞外液細胞間液（組織液）血漿淋巴液生物藥劑學醫(yī)學知識10四.表觀分布容積體液細胞內液細胞外液細胞間液（組織液）血漿淋(1)表觀分布容積？ 是指藥物在體內分布達到動態(tài)平衡時，體內藥量與血藥濃度的比值。(L或L/kg)V = X / C不是藥物在體內的真實容積，無生理學意義描述藥物體內分布的藥動學參數體內全部藥物按血中同樣濃度計算時所需的體液總體積。生物藥劑學醫(yī)學知識11(1)表觀分布容積？ 是指藥物在體內分布達到動態(tài)平(2)表觀分布容積（v）的意義根據V計算期望藥物濃度所需的給藥量根據V大小評估藥物分布特征藥物與蛋白結合程度藥物在體液中分布量組織對藥物的攝取程度生物藥劑學醫(yī)學知識12(2)表觀分

5、布容積（v）的意義根據V計算期望藥物濃度所需的給 體重60kg的成人總體液約36L，其中血漿2.5L、細胞間液8L、細胞內液25L。藥物體內分布特征的三種情況V=36L: 組織藥物濃度與血藥濃度相等，各組織均勻分布 安替比林均勻分布在全身，表觀分布容積36L左右根據V大小評估藥物分布特征生物藥劑學醫(yī)學知識13 體重60kg的成人總體液約36L，其中血V36L: 組織藥物濃度高于血藥濃度，脂溶性藥物易被細胞或脂肪組織攝取，血漿濃度低，如普萘洛爾V約為204-294L；地高辛V 641L根據V大小評估藥物分布特征生物藥劑學醫(yī)學知識14V腸道和腎部腦和脊髓（3）藥物透過毛細血管的方式生物藥劑學醫(yī)學知

6、識18二、血管通透性脂溶性藥物類脂途徑（pKa值和油/水分配系數三、藥物與血漿蛋白結合能力血液中藥物：游離型（分布）、結合型（與血漿蛋白）藥物與血漿蛋白結合能力：影響體內分布的重要因素血漿蛋白：人血漿中有60多種蛋白質與藥物結合蛋白白蛋白:藥物結合最多，多數酸性藥物、少量堿性藥物1-酸性糖蛋白、脂蛋白：堿性和中性藥物生物藥劑學醫(yī)學知識19三、藥物與血漿蛋白結合能力生物藥劑學醫(yī)學知識191.蛋白結合與體內分布只有游離藥物才能轉運，才能被代謝和排泄。藥物轉運至組織主要決定于血液中游離型藥物的濃度，如：磺胺噻唑與磺胺嘧啶，磺胺嘧啶蛋白結合率較磺胺噻唑低，向腦組織分布多，多作為腦膜炎的首選。生物藥劑學

7、醫(yī)學知識201.蛋白結合與體內分布只有游離藥物才能轉運，才能被代謝和排泄藥物與血漿蛋白結合的特點游離型結合型可逆飽和現象動態(tài)平衡生物藥劑學醫(yī)學知識21藥物與血漿蛋白結合的特點結合型可逆生物藥劑學醫(yī)學知識21血漿蛋白結合常數KDf為游離藥物濃度，Db為結合藥物濃度。K為血漿蛋白結合常數，K值越大，藥物與蛋白質結合能力越強。生物藥劑學醫(yī)學知識22血漿蛋白結合常數KDf為游離藥物濃度，Db為結合藥物濃度。K 指與蛋白質結合的藥物濃度占血漿中全部藥物的比例。血漿蛋白結合率的大小反應藥物與血漿蛋白結合的程度。影響血漿蛋白結合率的重要因素：血漿中游離藥物濃度Df、血漿蛋白結合容量nP、親和力K-1 。生物

8、藥劑學醫(yī)學知識23 指與蛋白質結合的藥物濃度占血漿中全部藥物的比例。血漿蛋 2. 血漿蛋白結合與藥效(1)藥理效應與游離藥物濃度直接相關 (2)血漿蛋白結合率的改變可能引起臨床藥效顯著改變，臨床療效重要考慮因素之一。 血漿蛋白結合率99%的藥物與70%的藥物，結合率變化對藥效的影響顯著不同（3）藥物儲庫:延緩分布與消除,血藥維持時間增加，對延長藥效作用時間有利。生物藥劑學醫(yī)學知識24 2. 血漿蛋白結合與藥效生物藥劑學醫(yī)學知識243、影響蛋白結合的因素1.藥物性質 理化性質、給藥劑量、親和力、藥物相互作用等。2.動物種屬：各種動物的血漿蛋白對藥物的親和性不同3.性別差異：激素藥物3.生理和病理

9、狀態(tài)： 年齡：小兒結合率低，對藥物敏感;磺胺藥蛋白結合率隨年齡增加而升高。 肝、腎功能不全：血漿內蛋白質含量低 蛋白組成比例變化生物藥劑學醫(yī)學知識253、影響蛋白結合的因素生物藥劑學醫(yī)學知識254、蛋白結合率的測定方法蛋白結合率的測定是新藥研究開發(fā)的重要內容。蛋白結合率的測定方法： 平衡透析法、超濾法、超速離心法、凝膠過濾法等生物藥劑學醫(yī)學知識264、蛋白結合率的測定方法蛋白結合率的測定是新藥研究開發(fā)的重要平衡透析法測定過程如下：一個透析池由半透析膜一分為二，兩邊分別放血漿和緩沖液，整個系統(tǒng)在37 生理溫度環(huán)境下保溫至平衡；平衡后，分別取透析池半透析膜兩邊的液體測定藥物的濃度，再計算即得。生物

10、藥劑學醫(yī)學知識27平衡透析法測定過程如下：一個透析池由半透析膜一分為二，兩邊分四、藥物與組織的親和力1.藥物與組織的親和力是影響藥物體內分布的重要因素。碘與甲狀腺組織2.藥物也能與與組織中蛋白、脂肪、DNA、多糖等結合，結合原理同與血漿蛋白結合。3.實例：四環(huán)素與鈣絡合沉積于骨骼與牙齒吩噻嗪與黑色素結合引起視網膜病變砷沉積在頭發(fā)中生物藥劑學醫(yī)學知識28四、藥物與組織的親和力1.藥物與組織的親和力是影響藥物體內五、藥物相互作用對分布的影響藥物與蛋白結合多為非特異性，理化性質相近的藥物可競爭相同結合位點血漿蛋白結合率高的藥物影響顯著， 如甲苯磺丁脲（降糖）與磺胺類合用引起低血糖。組織蛋白結合率也可

11、受到影響，如米帕林特異性結合于肝臟，合用撲瘧喹啉，大量米帕林游離，導致嚴重胃腸道及血液毒性反應。生物藥劑學醫(yī)學知識29五、藥物相互作用對分布的影響藥物與蛋白結合多為非特異性，理化六、藥物理化性質對分布的影響藥物體內分布是跨膜轉運過程，大多數藥物以被動擴散方式通過生物膜。藥物的脂溶性（化學結構、構型、解離度）、分子量等理化性質影響被動擴散過程實例：硫噴妥鈉的腦組織轉運明顯大于戊巴比妥，作用迅速而短暫，用于誘導麻醉。弱酸弱堿分布與血漿pH（7.35-7.45）有關，弱酸藥物大部分為解離型，不易擴散進入組織，弱堿藥物相反。生物藥劑學醫(yī)學知識30六、藥物理化性質對分布的影響藥物體內分布是跨膜轉運過程，

12、大多七、劑型因素微粒給藥系統(tǒng)粒徑對分布的影響（肺、肝、腦、骨髓）表面特征對分布的影響（親水疏水；電荷）乳劑淋巴親和性和靶向性粒徑、類型、表面性質負電的油/水型（肝）；正電的油/水型（肺）給藥途徑對分布的影響環(huán)丙沙星口服與靜脈注射（骨組織濃度）生物藥劑學醫(yī)學知識31七、劑型因素微粒給藥系統(tǒng)生物藥劑學醫(yī)學知識31淋巴系統(tǒng)轉運的特點淋巴循環(huán)及淋巴管結構特點藥物向淋巴管的轉運從血液向淋巴液的轉運從組織液向淋巴液的轉運從消化管向淋巴液轉運第三節(jié)淋巴系統(tǒng)轉運熟悉生物藥劑學醫(yī)學知識32淋巴系統(tǒng)轉運的特點第三節(jié)淋巴系統(tǒng)轉運熟悉生物藥劑學醫(yī)學知識淋巴系統(tǒng)轉運的特點：(1) 淋巴液流速慢，毛細淋巴管管徑粗，通透性

13、非常大(2) 脂肪、蛋白、微球等大分子物質必須依賴淋巴系統(tǒng)轉運(3) 適宜于淋巴系統(tǒng)為病灶的疾?。ㄑ装Y、癌轉移）(4) 避免肝臟首過效應生物藥劑學醫(yī)學知識33淋巴系統(tǒng)轉運的特點：生物藥劑學醫(yī)學知識33血液循環(huán)與淋 巴循環(huán)示意圖生物藥劑學醫(yī)學知識34血液循環(huán)與淋生物藥劑學醫(yī)學知識34一、淋巴循環(huán)及淋巴管結構特點1.淋巴循環(huán)毛細小大總淋巴管靜脈2.淋巴管：管徑粗、為一層上皮細胞覆蓋的薄壁細管、 有小孔和缺口。 所以，通透性非常大。生物藥劑學醫(yī)學知識35一、淋巴循環(huán)及淋巴管結構特點所以，通透性非常大。生物藥劑學醫(yī)二、藥物向淋巴管的轉運 1.從血液向淋巴液的轉運靜脈注射時藥物全部進入血液，其后向末梢組

14、織中的淋巴液轉運。轉運的兩個屏障：血管壁和淋巴管壁毛細血管的通透性是轉運的限速因素。毛細血管壁通透性大小：肝 肺 腸 腳踝藥物從毛細血管向毛細淋巴管轉運速度生物藥劑學醫(yī)學知識36二、藥物向淋巴管的轉運肝 肺 腸 腳踝藥物從毛細血管向淋巴液藥物濃度與血漿藥物濃度比值R其中，CL為淋巴液藥物濃度， CP血漿藥物濃度。 R通常小于1（藥物從血液向淋巴液的轉運是被動擴散）生物藥劑學醫(yī)學知識37淋巴液藥物濃度與血漿藥物濃度比值R其中，CL為淋巴液藥物濃度2.從組織液向淋巴液的轉運 組織間隙給藥（肌肉、皮下注射）時藥物從組織間隙進入毛細血管或毛細淋巴管。進入方式由藥物分子量等性質決定（分子量5000)。生

15、物藥劑學醫(yī)學知識382.從組織液向淋巴液的轉運生物藥劑學醫(yī)學知識38生物藥劑學醫(yī)學知識培訓課件.從消化管向淋巴液轉運 口服或直腸給藥時98%以上直接進入血液循環(huán)，2%進入淋巴循環(huán)。影響腸淋巴轉運的因素藥物理化性質：大分子藥物以淋巴轉運為主，如蛋白質；脂溶性（LogP5,甘油三酯中溶解度大于50g/L)脂質影響：脂肪的60%進入淋巴液；脂質鏈長（0.34%、2.2%、5.5%、15.8%）；不飽和度（正相關）；劑型：微乳、脂質體、膠束生物藥劑學醫(yī)學知識40.從消化管向淋巴液轉運生物藥劑學醫(yī)學知識40第四節(jié)腦內分布一、血腦屏障(BBB)的概念菊粉、色素等乙醚、氯仿等進入腦組織比較？ 通過血液轉運至

16、腦組織的外來物質，腦組織對其有選擇的攝取能力，稱為血腦屏障。功能在于保護中樞神經系統(tǒng)更加穩(wěn)定的化學環(huán)境。生物藥劑學醫(yī)學知識41第四節(jié)腦內分布一、血腦屏障(BBB)的概念進入腦組織比較？血液與腦物質交換過程：血液腦屏障血液腦脊液屏障腦脊液腦屏障生物藥劑學醫(yī)學知識42血液與腦物質交換過程：血液腦屏障生物藥劑學醫(yī)學知識42血腦屏障生理機制腦和脊髓毛細血管的內皮細胞間連接致密，間隙極少，外被一層神經膠質細胞（富含脂質，形成了較厚的脂質屏障）所包圍。 所以形成了連續(xù)無膜孔的毛細血管壁。生物藥劑學醫(yī)學知識43血腦屏障生理機制腦和脊髓毛細血管的內皮細胞間連接致密，間緊密連接毛細血管內皮細胞基膜神經膠質細胞生

17、物藥劑學醫(yī)學知識44緊密連接毛細血管內皮細胞基膜神經膠質細胞生物藥劑學醫(yī)學知識4二、藥物從血液向中樞神經系統(tǒng)的轉運1. 影響轉運的因素（主要為被動轉運） (1)油/水分配系數：油/水分配系數大，轉運快，表4-5。 （2）解離度：血漿pH7.3-7.4，弱堿性藥物易，弱酸性藥物難（pKa值），表4-6。 （3）分子量大小 （4）血漿蛋白結合率 (4) 病理：當腦內感染腦膜炎時,膜通透性變大,青霉素等 抗生素易進入腦內發(fā)生作用.生物藥劑學醫(yī)學知識45二、藥物從血液向中樞神經系統(tǒng)的轉運1. 影響轉運的因素（主要第五節(jié) 藥物的胎兒分布是指胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，它能將母體與胎兒的血液分開。一、胎盤

18、屏障（placental barrier）生物藥劑學醫(yī)學知識46第五節(jié) 藥物的胎兒分布是指胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，胎兒血液循環(huán)模式圖生物藥劑學醫(yī)學知識47胎兒血液生物藥劑學醫(yī)學知識47胎盤的構造與血循環(huán)模式圖胎盤的血液循環(huán)有母體和胎兒兩套，兩者的血液在各自的封閉管道內循環(huán)，互不相混，可進行物質交換。母體血液隨子宮螺旋動脈流入絨毛間隙，在此與絨毛內毛細血管的胎兒血進行物質交換后，由子宮靜脈回流入母體。生物藥劑學醫(yī)學知識48胎盤的構造與血循環(huán)模式圖胎盤的血液循環(huán)有母體和胎兒兩套，兩對藥物而言，胎盤屏障的通透性與一般毛細血管沒有明顯的區(qū)別（藥物脂溶性、解離度、分子量等）分子量600以下，脂溶性大的藥物都能穿過胎盤屏