HSCT的現(xiàn)狀與進(jìn)展

1、HSCT 的現(xiàn)狀與進(jìn)展 推薦關(guān)于造血干細(xì)胞移植(HSCT)來(lái)源及選擇、疾病治療時(shí)機(jī)及預(yù)處理方案的比較是本次 ASH會(huì)議報(bào)告的重點(diǎn)內(nèi)容。造血干細(xì)胞來(lái)源及價(jià)值評(píng)估同胞全相合異基因骨髓/外周干細(xì)胞移植本次 ASH 會(huì)議所報(bào)告的一些最新臨床試驗(yàn),對(duì)移植的對(duì)象、時(shí)機(jī)及與新方案的比較作了 比較多的探討。美國(guó)阿卡迪亞兒童血液與腫瘤中心學(xué)者報(bào)告了 CCG-2961試驗(yàn)結(jié)果，共900例初治急性粒 細(xì)胞性白血病(AML)患者接受定期強(qiáng)化誘導(dǎo)治療阿糖胞苷(Ara-C)、替尼泊苷(VM26)、6-巰 基嘌吟(6-MP)、地塞米松(DE)、去甲氧柔紅霉素(IDA)、DA,通過(guò)二次強(qiáng)烈誘導(dǎo)治療后，有 HLA相合的同胞供者

2、行異基因骨髓移植(ALLO-BMT),無(wú)供者繼續(xù)定期強(qiáng)化(大劑量 Ara-C/L-ASP)，部分病例隨機(jī)接受IL-2治療。結(jié)果顯示,BMT組和化療組3年無(wú)病生存率(DFS) 為65%9%對(duì)50%3%,總體生存率(OS)為74%8%對(duì)66%5%;均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在低危白 血病兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究者提出，對(duì)中高危AML,同胞ALLO-BMT仍是最佳的治療選擇, 但對(duì)于低危的 AML 并不能延長(zhǎng)總體生存率。MD Anderson癌癥中心Ballen報(bào)告，采用ALLO-BMT治療320例骨髓纖維化病人,同胞全 相合(MRD)組170例,5年OS在MRD組達(dá)到39%,18歲以下患者達(dá)到90%,研究者

3、認(rèn)為 ALLO-BMT為目前治愈骨髓纖維化的唯一方案。德國(guó)血液和骨髓移植中心及多中心協(xié)作組Heil報(bào)告了 01/99試驗(yàn)結(jié)果。484例初治AML 緩解后在21天再次接受原方案誘導(dǎo)一次，無(wú)反應(yīng)者用FLAG/IDA方案再誘導(dǎo)。雙次誘導(dǎo)后再 接受早期中劑量Ara-C強(qiáng)化，有HLA相合同胞行ALLO-BMT 無(wú)則行自體BMT(AUTO-BMT)。 結(jié)果顯示,234例高危病例,137例完全緩解(CR),31例死亡。隨訪70個(gè)月,ALLO-BMT組與 AUTO-BMT組的OS為68%對(duì)23%,無(wú)復(fù)發(fā)生存率為60%對(duì)7%。研究顯示，即使采用雙次強(qiáng) 烈誘導(dǎo)加早期強(qiáng)化治療,AUTO-BMT組OS仍明顯低于ALL

4、O-BMT組，建議對(duì)高危AML應(yīng) 盡量使用 ALLO-BMT。非血緣骨髓/外周血干細(xì)胞移植治療惡性血液病日本Tsuchida報(bào)告了 1233例非血緣HSCT高危急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)病例，年齡 60 歲 oHSCT 在 CR1 為 520 例,CR2 281 例,CR34 75 例,無(wú)緩解(NR)或部分緩解(PR) 333 例, 其5年的預(yù)計(jì)OS分別為58.4%、49.4%、29.6%和16.4%。研究者提出，盡管病例為高危ALL, 非血緣骨髓/外周血干細(xì)胞移植達(dá)到了與同胞全相合HSCT 一樣的效果。美國(guó)EMORY大學(xué)血液與腫瘤研究所報(bào)告了 308例惡性血液病患者(AML 228例,A

5、LL 80 例)接受非血緣與血緣相合的HSCT術(shù)后復(fù)發(fā)的結(jié)果，導(dǎo)致復(fù)發(fā)的主要因素為移植時(shí)腫瘤進(jìn)展 以及有活動(dòng)性病變的病例;非血緣與血緣組相比,復(fù)發(fā)率在 AML 組為 37%對(duì) 20%,ALL 組為 78%對(duì)42%o共隨防135天，非血緣與血緣相合HSCT患者的OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究者認(rèn)為, 與血緣相合的HSCT相比，非血緣HSCT有更強(qiáng)的移植物抗白血病(GVL)作用,術(shù)后復(fù)發(fā)率降 低。臍血移植歐洲骨髓移植組(EBMT)報(bào)告了 98例成人進(jìn)展性惡性血液病接受臍血移植(UCBT)與非血 緣關(guān)系配型相合供體(MUD)骨髓移植的比較結(jié)果，顯示移植物抗宿主病(GVHD)的發(fā)生率低 于MUD骨髓移植組，中

6、性粒細(xì)胞植入明顯延遲，但二組術(shù)后移植相關(guān)死亡率(TRM)、復(fù)發(fā)率、 慢性移植物抗宿主病(cGVHD)發(fā)生率、無(wú)白血病生存期無(wú)差別。國(guó)際骨髓移植組(IBMT)報(bào) 告的 150 例 UCBT 的結(jié)果與上述結(jié)果類似。這些研究完全改變了 UCBT 不能用于成人患者 的觀點(diǎn)。明尼蘇達(dá)大學(xué) Barker 又嘗試了雙份臍血移植的療效，共 23 例高危白血病，中位有核 細(xì)胞數(shù)為 3.7xl07/kg,植入率為 100%,患者 1 年 EFS 為 57%。Rubinstein 報(bào)告了 UCBT(508 例，16 歲)與 MUD 骨髓移植(492 例)治療急性白血病的結(jié)果 ，認(rèn)為，對(duì)需要接受移植的患 兒,HLA相

7、合的臍血和雖一個(gè)位點(diǎn)不合但是含有核細(xì)胞數(shù)量高的臍血可作為干細(xì)胞來(lái)源的選 擇。單倍體 HSCTHLA單倍體HSCT具有容易找到供者和GVL更強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，但GVHD重,移植失敗率高，免 疫重建慢是其不足。Franco等報(bào)告，采用含TBI的預(yù)處理方案，聯(lián)合應(yīng)用體外去T細(xì)胞加大劑 量動(dòng)員外周血干細(xì)胞的半相合 HSCT 方法,術(shù)后不用 GVHD 預(yù)防方案,治療 90 例高危 AML 和40例高危ALL患者，總植入率為96%。結(jié)果顯示，移植時(shí)復(fù)發(fā)組和緩解組ALL患者的移植 后復(fù)發(fā)率分別為60%和27%,AML患者分別為46%和17%;ALL和AML組的無(wú)事件生存率 分別為 38%和 50%。研究者認(rèn)為，對(duì)于

8、無(wú) HLA 相合的高危急性白血病患者，單倍體 HSCT 不 應(yīng)作為最后的治療手段，而應(yīng)該在疾病的早期即進(jìn)行以提高療效。我院黃曉軍報(bào)告了應(yīng)用供受者同時(shí)免疫耐受誘導(dǎo)進(jìn)行單倍體移植的新方法。應(yīng)用 GIAC 技術(shù)體系，即G-CSF體內(nèi)誘導(dǎo)供者免疫耐受,強(qiáng)免疫抑制劑(包括ATG)誘導(dǎo)受者免疫耐受，以 G-CSF 動(dòng)員的骨髓加外周血干細(xì)胞混合移植的方法，成功完成 200 多例 HLA1-3 位點(diǎn)不合 (80% 2-3位點(diǎn)不合)的HSCT僅1例出現(xiàn)短暫植入后迅速被排斥,移植后5個(gè)月自體恢復(fù)，其余 病例均獲穩(wěn)定持久的植入。急性GVHD發(fā)生率為48%,其中IIIW度發(fā)生率僅12%;cGVHD 發(fā)生率為70%,其

9、中廣泛型為35%;高危和標(biāo)危病例的2年DFS分別達(dá)40%50%和70%80%。 移植疾病狀態(tài)是影響生存的最主要因素,HLA不相合程度與急慢性GVHD、DFS均無(wú)相關(guān)性。 這一技術(shù)體系與傳統(tǒng)體外去T細(xì)胞的HLA不合HSCT體系不同，該技術(shù)體系已成功跨越HLA 不合免疫屏障,HSCT已告別供者缺乏的時(shí)代。造血干細(xì)胞移植時(shí)機(jī)選擇骨髓增生異常綜合征(MDS)對(duì)MDS何時(shí)進(jìn)行移植及移植方式的選擇成為大會(huì)的焦點(diǎn)問(wèn)題。自從LPSS危險(xiǎn)系數(shù)評(píng)分 引入 MDS 以來(lái)，專家們發(fā)現(xiàn)，在低?；蚬撬柙技?xì)胞5%的患者，延遲 HSCT 可能使其生存期 進(jìn)一步延長(zhǎng)，但必須密切監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展，一旦疾病進(jìn)展及高危患者，應(yīng)即刻選擇

10、移植。慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)迄今為止,HSCT仍是CML唯一根治方法，由于伊馬替尼治療的進(jìn)展，使CML慢性期 (CML-CP)5年分子生物學(xué)緩解率達(dá)到98%,所以西方國(guó)家近年來(lái)應(yīng)用HSCT治療有減少趨勢(shì), 更多用于加速期、急變期和預(yù)計(jì)對(duì)伊馬替尼耐藥的病例。伊馬替尼需終生服藥,停藥后復(fù)發(fā) 及價(jià)格昂貴限制了其在發(fā)展中國(guó)家的使用。Sokal評(píng)分并不能完全除外對(duì)伊馬替尼耐藥的患 者,而一旦疾病進(jìn)展為加速期和急變期,則移植療效顯著下降。因而 CML 移植時(shí)機(jī)的選擇也 成為本次大會(huì)的熱點(diǎn)問(wèn)題。多數(shù)專家認(rèn)為,青少年CML、有HLA相合的供者,特別是是發(fā)展 中國(guó)家,ALLO-HSCT仍是首選。對(duì)慢性期患者，即使口服伊馬替尼，也須進(jìn)行遺傳學(xué)和分子生 物學(xué)監(jiān)測(cè),一旦有疾病進(jìn)展和耐藥發(fā)生應(yīng)盡早接受移植。非清髓性移植非清髓性移植仍是研究熱點(diǎn),經(jīng)過(guò) 10多年的探索,人們認(rèn)識(shí)到非清髓的本質(zhì)與常規(guī)移植無(wú) 區(qū)別，僅在預(yù)處理強(qiáng)度、術(shù)后GVHD、復(fù)發(fā)、免疫重建及移植參數(shù)的動(dòng)力學(xué)變化規(guī)律上有一 定差異。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其被稱為減低預(yù)處理強(qiáng)度的移植更為合適。雖然其低血液學(xué)毒性降低 了移植后的非復(fù)發(fā)死亡率,擴(kuò)