急進(jìn)性腎小球腎炎課件

1、急進(jìn)性腎炎綜合征急性腎炎綜合征血尿蛋白尿水腫高血壓腎功能急劇壞轉(zhuǎn)（半年內(nèi)達(dá)到尿毒癥）早期出現(xiàn)少尿、無尿急進(jìn)性腎炎綜合征急性腎炎綜合征新月體性腎炎（毛細(xì)血管外增生性腎小球腎炎）診斷標(biāo)準(zhǔn)50%的腎小球有新月體形成腎小囊受累面積達(dá)50%以上新月體類型細(xì)胞性細(xì)胞纖維性纖維性新月體性腎炎（毛細(xì)血管外增生性腎小球腎炎）診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)病率美國：1/1,000,000我國不詳，北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科80年代20例90年代100例趙明輝等。中華腎臟病雜志 2001;17(5):10-13 發(fā)病率美國：1/1,000,000趙明輝等。中華腎臟病雜志 分類原發(fā)性腎小球疾病原發(fā)性新月體性腎炎在其他原發(fā)性腎小球疾病基礎(chǔ)上發(fā)

2、生的新月體性腎炎感染相關(guān)疾病多系統(tǒng)疾病藥物相關(guān)分類原發(fā)性腎小球疾病免疫病理分型三型分類法抗GBM抗體型免疫復(fù)合物型少免疫沉積型五型分類法單純抗GBM抗體型免疫復(fù)合物型少免疫沉積型且ANCA陽性抗GBM抗體和ANCA同時(shí)陽性少免疫沉積型且ANCA陰性免疫病理分型三型分類法五型分類法兩種分類法的關(guān)系免疫病理表現(xiàn)免疫學(xué)檢查新分型舊分型IgG，C3線條樣沉積70%抗GBM抗體(+)，ANCA(-)II30%雙抗體同時(shí)陽性IVIgG，C3顆粒樣沉積雙抗體均陰性IIII少量或陰性70%-90%ANCA陽性IIIIII10%-30%ANCA陰性V兩種分類法的關(guān)系免疫病理表現(xiàn)免疫學(xué)檢查新分型舊分型70%抗G免

3、疫病理分型Falk RJ et al. Primary Glomerular Disease. In Brenner & Rector (eds):The Kidney, 6th ed. WB Saunders, pp1314趙明輝等 中華腎臟病雜志 2001;17(5):10-13免疫病理分型Falk RJ et al. Primary G決定預(yù)后的因素病理指標(biāo)新月體多少或數(shù)目新月體類型腎間質(zhì)病變臨床指標(biāo)少尿、無尿腎功能損傷程度自身抗體ANCA抗GBM抗體決定預(yù)后的因素病理指標(biāo)抗GBM病抗GBM病抗GBM病的背景里程碑1919年由Goodpasture首先報(bào)道1例18歲男性病人，發(fā)燒、咯血、

4、急性腎衰竭1967年Lerner等發(fā)現(xiàn)抗GBM抗體1984年Wieslander等發(fā)現(xiàn)(IV)NC1為主要靶抗原1995年Kalluri等發(fā)現(xiàn)3(IV)NC1為主要靶抗原抗GBM病的背景里程碑1919年由Goodpasture首定義與臨床類型循環(huán)中或臟器中沉積了抗GBM抗體單純肺出血RPGN I型Goodpasture病新月體性腎炎系膜增生性腎小球腎炎定義與臨床類型循環(huán)中或臟器中沉積了抗GBM抗體發(fā)病率發(fā)病率：1/百萬RPGN中占10%-20%腎小球腎炎中占1%-2%單純肺出血？我國發(fā)病率不詳北京大學(xué)病例逐年上升發(fā)病率變化？認(rèn)識和檢測水平提高？發(fā)病率發(fā)病率：1/百萬免疫病理分型Falk RJ

5、et al. Primary Glomerular Disease. In Brenner & Rector (eds):The Kidney, 6th ed. WB Saunders, pp1314趙明輝等 中華腎臟病雜志 2001;17(5):10-13免疫病理分型Falk RJ et al. Primary G病 因病因不清，環(huán)境因素造成GBM抗原的暴露？起病前有上感樣癥狀：20%-60%流感病毒A2？碳?xì)浠衔?誘發(fā)或加重因素？汽油、柴油有機(jī)溶劑，油漆發(fā)膠殺蟲劑強(qiáng)氧化劑如次氯酸裝修病 因病因不清，環(huán)境因素造成GBM抗原的暴露？易感因素吸煙抗GBM抗體陽性者吸煙率稍高？發(fā)生肺出血機(jī)會大？

6、造成肺泡內(nèi)皮細(xì)胞通透性升高，抗原暴露？遺傳易感性孿生子發(fā)生率高，家族聚集現(xiàn)象HLA-DR2HLA-DRB1*1501HLA-DR15易感因素吸煙發(fā)病機(jī)制抗GBM抗體直接參與致病抗體滴度與病情平行？動物模型以腎小球基底膜成分為抗原注射抗GBM抗體直接轉(zhuǎn)移試驗(yàn)移植腎復(fù)發(fā)Alport綜合癥腎移植后發(fā)病機(jī)制抗GBM抗體直接參與致病抗GBM抗體的靶抗原腎小球基底膜IV型膠原3鏈非膠原區(qū)1（ 3(IV)NC1 ）主要存在于GBM和TBM肺基底膜其它：眼、主動脈、脈絡(luò)叢、耳蝸和神經(jīng)肌肉接頭等抗GBM抗體的靶抗原腎小球基底膜IV型膠原3鏈非膠原區(qū)1（GBM結(jié)構(gòu)示意圖GBM結(jié)構(gòu)示意圖臨床表現(xiàn)兩個發(fā)病高峰21-3

7、0歲和51-70歲，性別差異？起病多隱匿尿毒癥發(fā)作或咯血多系統(tǒng)損害少見高血壓輕多表現(xiàn)為RPGN臨床表現(xiàn)兩個發(fā)病高峰臨床類型單純肺出血RPGN I型Goodpasture病新月體性腎炎系膜增生性腎小球腎炎臨床類型單純肺出血肺出血72%-94%有肺出血50%-80%的患者在腎炎之前伴發(fā)癥狀呼吸困難：44%-72%咳嗽：18%-41%吸煙可能誘發(fā)肺出血肺出血有利于早期診斷？致死原因之一肺出血72%-94%有肺出血年輕男性，抗GBM抗體陽性，吸煙后第二天發(fā)生肺出血年輕男性，抗GBM抗體陽性，吸煙后第二天發(fā)生肺出血年輕男性，抗GBM抗體陽性，吸煙后第二天發(fā)生肺出血，窒息死亡，尸解示肺泡出血，肺泡間隔炎癥

8、細(xì)胞浸潤，含鐵血黃素細(xì)胞陽性年輕男性，抗GBM抗體陽性，吸煙后第二天發(fā)生肺出血，窒息死亡抗GBM抗體合并ANCA發(fā)生率20%-35%臨床表現(xiàn)可類似小血管炎ANCA陽性者應(yīng)注意查抗GBM抗體治療反應(yīng)和預(yù)后取決于抗GBM抗體抗GBM抗體合并ANCA發(fā)生率20%-35%北京大學(xué)41例抗GBM抗體陽性患者分析ANCA（-）ANCA（+）例數(shù)329年齡26.89.744.519.6p0.05男性比例31/327/9p0.05MPO/PR3抗體8/1咯血17/325/9趙明輝等, 中華內(nèi)科雜志, 2001:40(5):316-320北京大學(xué)41例抗GBM抗體陽性患者分析ANCA（-）ANCA治療前治療后王

9、xx，F(xiàn)/21，病史2個月，發(fā)燒、關(guān)節(jié)痛，大咯血。C-ANCA/PR3-ANCA陽性、抗GBM抗體陽性治療前治療后王xx，F(xiàn)/21，病史2個月，發(fā)燒、關(guān)節(jié)痛，大咯腎功能正常的抗GBM抗體陽性患者可達(dá)15%-36%表現(xiàn)為Goodpasture病肺出血輕重不等腎受累多表現(xiàn)為鏡下血尿,腎活檢為輕度系膜增生性腎小球腎炎抗GBM抗體多滴度低, 陰轉(zhuǎn)快.療效肯定可能為早期表現(xiàn)?腎功能正常的抗GBM抗體陽性患者可達(dá)15%-36%3例腎功能正常的抗GBM病病例1病例2病例3年齡/性別22/M23/M37/M首發(fā)癥狀痰中帶血痰中帶血痰中帶血胸片廣泛肺泡出血廣泛肺泡出血廣泛肺泡出血腎臟受累血尿、蛋白尿無血尿、蛋白

10、尿腎活檢熒光線樣沉積輕系膜熒光線樣沉積輕系膜無抗GBM抗體86.5%45%34%ANCA-治療PE, P+CPPE+MP+P+C抗GBM抗體維持時(shí)間29d46d16d轉(zhuǎn)歸完全緩解完全緩解完全緩解隨訪（月）574122崔昭等。腎臟病透析與移植雜志 2003；12（3）：211-2143例腎功能正常的抗GBM病病例1病例2病例3年齡/性別22/實(shí)驗(yàn)室檢查血尿、蛋白尿，NS不常見GFR進(jìn)行性下降A(chǔ)NCA陽性（1/4-1/3）貧血78-100%30% ASO, 但無鏈球菌感染證據(jù) 早期抗GBM抗體陽性實(shí)驗(yàn)室檢查血尿、蛋白尿，NS不常見抗GBM抗體檢測直接免疫熒關(guān)法需要腎活檢敏感性和特異性差不客觀間接免

11、疫熒關(guān)法新鮮冰凍腎組織敏感性和特異性差不客觀ELISA法GBM可溶性抗原人或牛 (IV)NC1牛3(IV)NC1劉娜等。中華腎臟病雜志，1998,14：292-295丁焦生等。中華醫(yī)學(xué)雜志 2001；81(14)：863-865辛崗等。北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）2003;35(5):494-498 抗GBM抗體檢測直接免疫熒關(guān)法劉娜等。中華腎臟病雜志，199純化牛 (IV)NC1作為靶抗原替代正常人GBM可溶性抗原進(jìn)一步分離純化 (IV)NC1 (IV)NC1 (IV)NC150kD25kD辛崗等。北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）2003;35(5):494-498 純化牛 (IV)NC1作為靶抗原替代正常

12、人GBM可溶性抗原病理學(xué)檢查光鏡：新月體, 無細(xì)胞增生, GBM破壞電鏡：GBM和Bowman capsule斷裂熒光：IgG+/-C3線樣沉積約50%不典型病情嚴(yán)重發(fā)生在其他腎小病基礎(chǔ)上抗體滴度依賴多數(shù)腎小球受累新月體類型比較均一崔昭等。臨床內(nèi)科雜志。待發(fā)表Cui et al. Clinical Nephrology Submitted病理學(xué)檢查光鏡：新月體, 無細(xì)胞增生, GBM破壞多數(shù)腎小球直接免疫熒光形態(tài)GP-IgGRPGN-II-IgA直接免疫熒光形態(tài)GP-IgGRPGN-II-IgA新月體形成新月體形成治 療首選強(qiáng)化血漿置換 24升/天或隔日，血漿或5%白蛋白多14次后抗體轉(zhuǎn)陰腎穿

13、前應(yīng)用新鮮冷凍血漿以避免出血副作用：血液制品傳播疾病治 療首選強(qiáng)化血漿置換治療MP沖擊0.5-1.0/d，連續(xù)或隔日3次副作用：水鈉潴留，高血壓，高血糖強(qiáng)的松：1mg/kg/d，6-8周CTX：50mg bid-6-8g治療MP沖擊預(yù)后在RPGN中預(yù)后最差, 多發(fā)展至ESRD肺出血可以危及生命較以腎臟首發(fā)預(yù)后好？ 停止血漿置換的指征少尿血肌酐600mol/L腎活檢85%以上腎小球受累腎移植指征抗GBM抗體轉(zhuǎn)陰后半年預(yù)后在RPGN中預(yù)后最差, 多發(fā)展至ESRD北京大學(xué)腎臟病研究所94/105例預(yù)后分析5例完全緩解12例部分緩解77例無效決定預(yù)后的因素血肌酐水平是否先出現(xiàn)肺出血抗體滴度少尿無尿新月

14、體多少崔昭等。臨床內(nèi)科雜志。待發(fā)表Cui et al. Clinical Nephrology Submitted北京大學(xué)腎臟病研究所94/105例預(yù)后分析崔昭等。臨床內(nèi)科雜目前改善患者預(yù)后的重點(diǎn)早期診斷及時(shí)檢測抗GBM抗體重視肺出血的患者合并或不合并腎損害及時(shí)檢測抗GBM抗體及時(shí)開展血漿置換療法目前改善患者預(yù)后的重點(diǎn)早期診斷少免疫沉積型新月體性腎炎Pauci-immune crescentic glomerulonephritis少免疫沉積型新月體性腎炎臨床特點(diǎn)發(fā)病率發(fā)達(dá)國家最為常見的新月體性腎炎我國也不少見多為小血管炎所致50%-90%為ANCA陽性MPO-ANCA或PR3-ANCA臨床可

15、多系統(tǒng)受累老年多見，但可見于任何年齡臨床特點(diǎn)發(fā)病率系統(tǒng)性血管炎命名分類（Chapel Hill， 1994）大血管巨細(xì)胞（顳）動脈炎Takayasu動脈炎中血管結(jié)節(jié)性多動脈炎（經(jīng)典型結(jié)節(jié)性多動脈炎）Kawasaki 病小血管韋格納肉芽腫病（Wegeners granulomatosis, WG）變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS）顯微鏡下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA）過敏性紫癜原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-

16、192系統(tǒng)性血管炎命名分類（Chapel Hill， 1994）大ANCA陽性小血管炎西方國家最常見的自身免疫性疾病之一英國：發(fā)病率僅次于RA我國：不少見北京大學(xué)腎臟病研究所近7年共新診斷500例ANCA陽性小血管炎西方國家最常見的自身免疫性疾病之一小血管炎腎損害臨床表現(xiàn)血尿、蛋白尿急性腎衰竭可緩慢發(fā)生可為急進(jìn)性腎炎多為非少尿性免疫病理和電鏡微量或陰性光鏡腎小球：袢壞死和新月體性腎炎，多新舊不等小動脈纖維素樣壞死少見小血管炎腎損害臨床表現(xiàn)血尿、蛋白尿急進(jìn)性腎小球腎炎課件肺受累的表現(xiàn)咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難胸片陰影、結(jié)節(jié)和空洞易誤診為感染、腫瘤和結(jié)核彌漫性肺泡毛細(xì)血管炎肺大出血可導(dǎo)致窒息易誤診

17、為感染、肺水腫肺受累的表現(xiàn)咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難急進(jìn)性腎小球腎炎課件F/68，病史4個月，發(fā)燒、咳嗽、痰中帶血。診為“支擴(kuò)”、“肺間質(zhì)纖維化”F/68，病史4個月，發(fā)燒、咳嗽、痰中帶血。診為“支擴(kuò)”、“頭頸部受累的表現(xiàn)眼色素膜炎、結(jié)膜炎、視網(wǎng)膜炎，球后視神經(jīng)炎“紅眼病”、畏光流淚、視力下降和眼球突出耳滲出性中耳炎：耳鳴，聽力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（膿）鼻鼻炎，副鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大膿性或血性分泌物，鼻出血，鼻痂，鞍鼻咽喉咽鼓管炎，聲門下狹窄耳痛，呼吸困難，聲音嘶啞頭頸部受累的表現(xiàn)眼胡xx，M/31，”WG”12年鼻竇中大量軟組織填充胡xx，M/31，”WG”12年鼻竇中大量胡xx，

18、M/31，”WG”12年，“聲門下狹窄”聲門下氣管內(nèi)纖維組織形成，氣道狹窄胡xx，M/31，”WG”12年，“聲門下狹窄”聲門下氣管內(nèi)聽力圖左耳聾、右耳高頻區(qū)聽力下降聽力圖左耳聾、右眼受累表現(xiàn)為“紅眼病”眼受累表現(xiàn)為“紅眼病”其他臟器受累外周神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)性單神經(jīng)炎感覺過敏、遲鈍關(guān)節(jié)肌肉痛皮膚-皮疹，潰瘍，壞疽，結(jié)節(jié)，網(wǎng)狀青斑消化道-食道炎，潰瘍，出血前列腺炎，睪丸炎其他臟器受累外周神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)炎和肌肉萎縮外周神經(jīng)炎和肌肉萎縮正常腓腸神經(jīng)x200腓腸神經(jīng)內(nèi)小動脈炎x200有髓神經(jīng)纖維變性、崩解x400正常腓腸神經(jīng)x400正常腓腸神經(jīng)x200腓腸神經(jīng)內(nèi)小動脈炎x200有髓神經(jīng)纖維變董x，M/4

19、0，因腹痛、尿淀粉酶高診為“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。后出現(xiàn)鏡下血尿、腎病綜合征。腎活檢為局灶壞死性腎小球腎炎應(yīng)用激素前胃鏡檢查為食道炎、胃炎應(yīng)用強(qiáng)的松后2.5個月復(fù)查胃鏡正常董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高診為“胰腺炎”，但血淀粉酶臨床應(yīng)懷疑ANCA相關(guān)小血管炎中老年，較重的全身炎癥反應(yīng)發(fā)熱、乏力、體重下降多系統(tǒng)受累肺、腎、關(guān)節(jié)肌肉、皮膚眼、耳、鼻、神經(jīng)系統(tǒng)肺腎綜合征久治不愈的肺部炎癥與出血、腎功能下降不平行的貧血活檢有小血管炎pANCA/抗MPO抗體或cANCA/抗PR3抗體同時(shí)陽性確診手段臨床應(yīng)懷疑ANCA相關(guān)小血管炎中老年，較重的全身炎癥反應(yīng)確診IIF-ANCA熒光形態(tài)IIF-ANC

20、A熒光形態(tài)藥物引起的ANCA陽性性血管炎及其靶抗原常見藥物丙基硫氧嘧啶（PTU）肼苯噠嗪普魯卡因酰胺其它臨床表現(xiàn)類似系統(tǒng)性小血管炎藥物引起的ANCA陽性性血管炎及其靶抗原常見藥物PTU誘發(fā)ANCA及小血管炎分組例數(shù)IIF-ANCA(%)IIF-ANA(%)未治療組341（2.9%）1 （2.9%）PTU組6214 （22.6%）0MMI組7705 （6.5%）PTU和MMI組437 （16.2%）7 （16.2%）合計(jì)21622（10.2%）13（6.0%）郭曉慧等。中華醫(yī)學(xué)雜志2003；83（11）：932-935徐旭東等。 中華內(nèi)科雜志 2002; 41（6）：404-407PTU誘發(fā)AN

21、CA及小血管炎分組例數(shù)IIF-ANCA(%)I何xx，F(xiàn)/20，甲亢2年余，應(yīng)用PTU治療，6個月前發(fā)現(xiàn)貧血Hb9.9g/L, 5個月前心慌、突眼加重，PTU加量至300mg/d，后出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、皮疹。2個月前發(fā)燒，咳嗽、咯血，血尿和蛋白尿，Hb最低為3.5g/L，不能走動。后出現(xiàn)“眼紅”，耳堵、聽力下降。發(fā)病以來體重下降4kg2002-12-12 入院2002-12-8何xx，F(xiàn)/20，甲亢2年余，應(yīng)用PTU治療，6個月前發(fā)現(xiàn)貧2002-12-11，入院前1天2002-12-11，入院前1天腎活檢：局灶壞死性新月體腎炎腎活檢：局灶壞死性新月體腎炎急進(jìn)性腎小球腎炎課件2002-12-13，入院后

22、1天2002-12-16，入院后4天2002-12-13，入院后1天2002-12-16，入院后李x，F(xiàn)/76，PTU引起的ANCA陽性血管炎，肺間質(zhì)纖維化。治療前后CT的變化李x，F(xiàn)/76，PTU引起的ANCA陽性血管炎，肺間質(zhì)纖維化治療前后肺通氣功能的變化（1個月）治療前治療后靜息PO2（mmHg）51.476.8限制性通氣功能障礙+-彌散功能DLCOSB30.2%49.5%治療前后肺通氣功能的變化（1個月）治療前治療后靜息PO2（mPTU 可引起 ANCA 陽性系統(tǒng)性小血管炎PTU 引起的 ANCA為多克隆，滴度高停用 PTU或應(yīng)用免疫抑制治療可達(dá)到臨床緩解，ANCA滴度下降，但可長期陽

23、性徐旭東等。 中華內(nèi)科雜志 2002; 41(6):404-407郭曉慧等。 中華醫(yī)學(xué)雜志 2003: 83(11):932-935PTU 可引起 ANCA 陽性系統(tǒng)性小血管炎徐旭東等。 中華治 療誘導(dǎo)治療：3-12個月維持治療：1-2年不推薦單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素2003 UpToDate 6/03治 療誘導(dǎo)治療：3-12個月2003 UpToDat誘導(dǎo)治療：糖皮質(zhì)激素和CTX強(qiáng)的松劑量：1mg/kgd10-15mg/d 維持 0.5-1 年CTX口服：2-3mg/kg d 靜點(diǎn)：0.5-1.0g/m上述劑量直到病情緩解months to one to two years2003 UpToDat

24、e 6/03誘導(dǎo)治療：糖皮質(zhì)激素和CTX強(qiáng)的松2003 UpToDate誘導(dǎo)治療：預(yù)防卡氏肺孢子蟲感染TMP-SMX：復(fù)方新諾明Trimethoprim：甲氧芐啶Sulfamethoxazole：磺胺甲惡唑，新諾明激素合并細(xì)胞毒藥物的小血管炎患者推薦應(yīng)用推薦小劑量維持One double-strength tablet Tiw 2003 UpToDate 6/03誘導(dǎo)治療：預(yù)防卡氏肺孢子蟲感染TMP-SMX：復(fù)方新諾明20甲基強(qiáng)的松龍（MP）沖擊療法肺出血 小動脈/或袢壞死新月體性腎小球腎炎MP 7-15mg/kgd (0.5-0.8/d) X 3, 1-3個療程注意副作用：高血壓，高血糖和水

25、鈉潴留指征方案甲基強(qiáng)的松龍（MP）沖擊療法指征方案血漿置換療法（PE）合并抗GBM抗體急性腎衰竭依賴透析肺出血2003 UpToDate 6/03血漿置換療法（PE）合并抗GBM抗體2003 UpToDat維持治療Azathioprine2mg/kg/d糖皮質(zhì)激素: 小劑量或停用2003 UpToDate 6/03維持治療Azathioprine2003 UpToDate 其它細(xì)胞毒藥物霉酚酸酯 (MMF)多用于維持治療1.5-2.0g 半年, 0.75-1.0g 半年來氟米特已經(jīng)用于維持治療20-30mg/d其它細(xì)胞毒藥物霉酚酸酯 (MMF)終末期腎率患者的治療透析只要有腎外活動病變，還應(yīng)積極治療腎移植控制活動病變后可移