從循證醫(yī)學(xué)看肺癌化學(xué)治療的進(jìn)展培訓(xùn)課件

1、 目前第三代化療藥物廣泛用于臨床。國際上有隨機(jī)對照臨床研究將第三代新藥（泰索帝、健擇、泰素）與最佳支持治療（BSC）比較 1.化療對晚期NSCLC生存期的影響1.化療對晚期NSCLC生存期的影響MST*1年生存率#P值泰索帝17月29*0.047BSC4.6月19泰素BSC26.8月41#0.048BSC4.8月391.Shepherd FA , J Clin Oncol. 2000;18:2095-2103.2. Ranson M , J Natl Cancer Inst.2000;92:1074-80 不同藥物與最佳支持治療(BSC)的比較（1）MST*1年生存率#P值泰索帝17月29*0

2、.047BSC不同藥物與最佳支持治療(BSC)的比較 （2）MST1年生存率健擇BSC35.7月25BSC5.9月22諾維本428周32BSC21周14Anderson H , British Journal of Cancer 2000;83:447-53 The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. 不同藥物與最佳支持治療(BSC)的比較 （2）MST1年生存結(jié)果顯示這些藥物單藥或聯(lián)用BSC優(yōu)于單用BSC，這說明化療可以延長晚期肺癌患者的生存期結(jié)果顯示這些藥物單藥或聯(lián)用BSC優(yōu)于單用BSC，這說明化療可2. 化療方案的選擇

3、 NSCLC的化療迄今仍以含鉑方案為主?；颊進(jìn)ST增加1.52.0月，1年生存率提高10，6678的癥狀得到改善。目前仍然是以鉑類為基礎(chǔ)、聯(lián)合第三代化療的兩藥方案 ，療效較好，毒副反應(yīng)較少。2. 化療方案的選擇 NSCLC的化療迄今仍以含鉑方案為主。入組人數(shù)緩解率MST1年生存率2年生存率 TTPSWOG 95091諾維本/順鉑20228%8.1 月36%16% 4月泰素/卡鉑20625%8.6月38%15% 4月ECOG 15942泰素/順鉑30321%7.8月31%10% 3.4月健擇/順鉑30122%8.1月36%13% 4.2月泰索帝/順鉑30417%7.4月31%11% 3.7月泰素

4、/卡鉑29917%8.2月35%11% 3.1月TAX 3263泰索帝/順鉑40832%11.3月46%21% 5.5月泰索帝/卡鉑40624%9.1月38%18% 5.75月諾維本/順鉑40425%10.1月41%14% 5月不同第三代藥物與鉑類聯(lián)用的兩藥方案研究結(jié)果 1.Kelly , J Clin Oncol 2001;19: 3210-3218 2.Schiller, N Engl J Med. 2002;346:92-8 3. Fossella ,J Clin Oncol. 2003;21: 3016-3024. 入組人數(shù)緩解率MST1年生存率2年生存率 TTP 研究結(jié)果 TC組 G

5、P組 NP組 IP組 可評價例數(shù)145146145 145 1年生存率 51.0% 59.6% 48.3% 59.2% MST(月)12.314.811.414.2 緩解率 32.4% 30.1% 33.1% 31.0%毒副反應(yīng)可評價病例 148151 146 1473/4級中性粒細(xì)胞減少 87.8% 62.9 88.4% 83.7%3/4級血小板減少 10.8% 35.1% 0.7% 5.4%2-4級惡心 24.3% 57.6% 47.3% 60.5%2-4級腹瀉 4.7% 5.3 8.2% 48.3%2-4級感覺神經(jīng)病變 23% 0 0 1.4%Kubota等 ASCO2004, #700

6、6研究結(jié)果與毒副反應(yīng) 研究結(jié)果 TC組 GP雖然這些方案的療效與毒副反應(yīng)之間存在一定的差異，但是未發(fā)現(xiàn)某種化療方案具有明顯優(yōu)勢。雖然這些方案的療效與毒副反應(yīng)之間存在一定的差異，但是未發(fā)現(xiàn)某兩藥方案與單藥方案比較42%48%8.0 m10.1 mDocetaxelD + DDPGCGLC332%44%9.0 m11.0 mGemcitabineG + CarboSLUSG233%37%6.7 m8.8 mPcltxlP + CarboCALGB11年生存率中位生存期方案研究1Proc ASCO 21:1a (A #2), 2002; 2Proc ASCO 21:291a (A #1162), 2

7、002; 3Proc ASCO 21:291a (A #1163), 20023.化療藥物數(shù)對化療療效的影響兩藥方案與單藥方案比較42%8.0 mDocetaxelGC三藥和兩藥聯(lián)合方案的比較NRNRNR9.4 m9.4 m6.4 mGem + CisNvb + CisMito + Vlb + CisMelo4NRNR10.2 m6.9 mGem + CarboMito + Ifos + CisRudd338%33%10.2 m8.2 mNvb + CisNvb + Ifos + CisSouquet235%31%35%9.0 m8.0 m8.0 mGem + CisGem + Cis + N

8、vbGem+ NvbAlberola11年生存率中位生存期治療方案研究1Proc ASCO 20:308a, 2001; 2Proc ASCO 20:225a, 2001; 3Proc ASCO 21:292a, 2002; 4Proc ASCO 21:302a, 2002三藥和兩藥聯(lián)合方案的比較NR9.4 mGem + CisMe兩藥方案優(yōu)于單藥方案，有較高緩解率、生存期與兩藥方案比較，三藥方案毒性增加，但是未能提高生存期。兩藥方案優(yōu)于單藥方案，有較高緩解率、生存期IIIB期NSCLC “DDP/Pac” “DDP/Gem”和“Pac/Gem” 非鉑方案療效比較（EORTC 08975）DD

9、P/Pac DDP/Gem Pac/Gem P值OR%313627PFS (月)4.45.63.9 (0.08)MST (月)8.18.86.91yr OS (%)363327 (0.09) Van Meerbeeck et al. (EORTC), ASCO 2001, A-12284.含鉑與非鉑方案的比較 IIIB期NSCLC “DDP/Pac” “DDP/Gem”ToxicityDDP/PacDDP/GemPac/GemNo pts.159160161Gr 4 neutropenia8.810.68.1Gr 4 thrombocytopenia %0.6(1)11.3(36)*1.9(6

10、)Gr 3 nausea %6.39.43.1*Gr 3 vomiting %8135*Gr 3 sensory neurotoxicity %2.50.60.0Gr 3 febrile neutropenia %1.92.51.2N of Toxic deaths204*p 0.05Van Meerbeeck et al., (EORTC), ASCO 2001, A-1228EORTC 08975 毒副反應(yīng)ToxicityDDP/PacDDP/GemPac/G2005年ASCO年會關(guān)于含鉑與非鉑方案在NSCLC中的療效、毒性比較 泰素健擇健擇卡鉑 P值OS（月）1010.5 0.841年生

11、存率（）4341TTP(月)5.05.0 0.17RR(%)31.528.5 0.473/4度中性粒細(xì)胞降低1728% 0.0093/4度血小板降低2.525% 0.0013/4度貧血512.5 0.0013/4度神經(jīng)毒性50.5% 70先前未接受 化 /放療器官功能& 骨髓儲備正常 Zatloukal et al; Proc ASCO 21:307a (A #1225), 2002健擇1200 mg/m2 x d1&8卡鉑 (AUC 5) x d 1Q 3 wks隨機(jī)分層IIB v IV, KPS 80M v F, Site5.“順鉑”還是“卡鉑”？捷克肺癌研究組: 隨機(jī) III期臨床試驗比

12、較健擇+順鉑 捷克肺癌研究組: 隨機(jī) III期臨床試驗比較健擇+順鉑 vs 健擇+卡鉑Zatloukal et al; Proc ASCO 21:307a (A #1225), 20026.1m 8.1m 40% 31% 36% (3%) 17% 1% 4% 8%81健擇+卡鉑5.6m 8.1m 30% 19% 14% (1%) 15% 3% 16% 11%77健擇+順鉑SurvivalTTP MST 1-YG3/4 毒性白細(xì)胞 血小板 (出血) 貧血 粒缺性 惡心/ 脫發(fā)下降 下降 發(fā)熱 嘔吐病人數(shù)Arm捷克肺癌研究組: 隨機(jī) III期臨床試驗比較健擇+順鉑 順鉑應(yīng)用較早，被廣泛使用，但胃腸

13、道和腎毒性較大卡鉑胃腸道毒性低，但血液毒性大卡鉑適用無法耐受胃腸道反應(yīng)或腎功能欠佳的患者。門診化療可選用卡鉑順鉑應(yīng)用較早，被廣泛使用，但胃腸道和腎毒性較大6. NSCLC的二線化療1999年美國FDA批準(zhǔn)泰索帝單藥治療鉑類化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌，泰索帝目前被認(rèn)為NSCLC二線治療的金標(biāo)準(zhǔn)。Shepherd等方案人數(shù)OS%MST1年生存率泰索帝75mg/m2555.57.5月37%泰索帝100mg/m2496.35.9月19%BSC1004.6月19%Shepherd FA , J Clin Oncol. 2000;18:2095-21036. NSCLC的二線化療1999年美國FDA批準(zhǔn)泰

14、索帝單藥泰索帝3周泰索帝每周TTP(月)2.72.9總體生存期(OS）（月)7.15.43/4度貧血3.3%5.7%3/4 中性粒細(xì)胞下降8.8%2.3%1年生存期29.2%27.8%Camps C , Lung Cancer. 2003;41:S5. Abstract O-2. 為減少泰索帝的毒副反應(yīng)，有學(xué)者對泰索帝每周方案與三周方案進(jìn)行療效與毒性的比較 泰索帝3周泰索帝每周TTP(月)2.72.9總體生存期(OS三周方案的緩解率與每周方案類似，每周方案的毒副反應(yīng)(特別是中性粒細(xì)胞下降方面)小于三周方案 因此在臨床過程中，我們對于一般情況欠佳或高齡患者可以選用泰索帝每周方案。 三周方案的緩解

15、率與每周方案類似，每周方案的毒副反應(yīng)(特別是中Pemetrexed（培美曲賽） 與泰索帝的療效比較泰索帝N288pemetrexed N283RR8.8%9.1%MST(月)7.9%8.3%總體生存期(OS）（月)7.15.41年生存期率29.7%29.7%TTP(月)2.72.9MPFS (月)2.92.9Hanna N , J Clin Oncol. 2004 May 1;22 (9):1589-97. Pemetrexed（培美曲賽） 與泰索帝的療效比較泰索帝ppemetrexed （培美曲賽） 與泰索帝的毒性比較泰索帝 N288pemetrexed N283 P值度中性粒細(xì)胞減少 40

16、.25.30.001中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱 12.71.90.001中性粒細(xì)胞減少性感染 3.300.004不良事件的住院率 10.56.40.092丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增高 7.91.40.001pemetrexed （培美曲賽） 與泰索帝的毒性比較泰索帝與泰索帝相比，pemetrexed療效相似，但在毒性反應(yīng)上要小，2004年已授美國FDA批準(zhǔn)pemetrexed 用于NSCLC的二線治療 與泰索帝相比，pemetrexed療效相似，但在毒性反應(yīng)上要MST1年生存率70歲9.05月37.9%70歲8.53月29.1%P值0.2970歲的患者PS評分均為0或1分，化療前各項器官功能指標(biāo)均在正常范圍La

17、nger CJ, J Natl Cancer Inst 2002; 94:173-181 比較70歲與70歲兩組晚期（期與期）NSCLC患者接受鉑類聯(lián)合化療的臨床結(jié)果 7、老年病人（ 70歲）的化療MST1年生存率70歲9.05月37.9%70歲8.53高齡但一般情況較好的NSCLC患者可以耐受含鉑化療，年齡不是限制化療的唯一因素。高齡但一般情況較好的NSCLC患者可以耐受含鉑化療，年齡不是G vs GCb in PS=2 NSCLC Patient A prospective randomized phase II study P.A. Kosmidis, ASCO2004,#7058 G單

18、藥組 (n=51) GCB組 （n=51) P值 %疾病控制率(OR+SD) 4(25) 14(35) 0.14 TTP(月） 2.98 4.07 0.36 MST(月) 4.8 6.7 0.49 1年生存率 17.8 20 0.8 %中性粒細(xì)胞減少3(4)級 2(0) 5(2.5) 0.0001 %血小板減少 3(4)級 0(0) 5(2.5) 0.05 %貧血 3(4)級 2(0) 7.5(0) 0.05 %總體感覺改善 64 65 1.0 %至少一項癥狀改善 71 67 0.798. 對PS2病人的化療G vs GCb in PS=2 NSCLC Patient就臨床受益，TTP, MS

19、T和1年生存率來說，GCb并不優(yōu)于G單藥，且毒性較大。就臨床受益，TTP, MST和1年生存率來說，GCb并不優(yōu)ECOG 1599:紫杉醇/卡鉑 vs 健擇/順鉑在PS 2的患者中的隨機(jī)II期臨床研究W.J.Tester et al, ASCO2004, A#7055隨機(jī)分組健擇1000 mg/m2 x d1，8順鉑60 mg/m2 x d1Q 3 wks病人情況N=103PS 2 紫杉醇 200 mg/m2 卡鉑 AUC 6Q 3 wksECOG 1599:紫杉醇/卡鉑 vs 健擇/順鉑在PS W.J.Tester et al, ASCO2004, A#7055 療效 PCb GC 毒副反應(yīng)

20、 3(4)級 PCb 例/% GC 例/%可評價病例數(shù) 38 40可評價病例數(shù) 51 47 ORR 16% 25% 粒缺 51(26)% 33(11)% SD 47 35%血小板減少 12(0)% 1(5)% TTP(月) 4.2 4.8 乏力 10(2)% 1(0)% MST(月) 6.1 6.8 神經(jīng)毒性 8(0)% 0 1年生存率 19 25% 所有4/5級 毒副反應(yīng) 39% 26%ECOG 1599:紫杉醇/卡鉑 vs 健擇/順鉑在PS 2的患者中的隨機(jī)II期臨床研究W.J.Tester et al, ASCO2004, A#一般狀況較差（PS=2）的患者可以考慮選用化療。另外需要說明

21、的是，由于腫瘤本身造成PS差的患者使用化療的益處較佳非鉑方案可以適用于一些一般情況欠佳的老年患者 一般狀況較差（PS=2）的患者可以考慮選用化療。MVP-3MVP-6 n=155 n=153ORR31% 38% TTP5 月 5 月SURVIVAL Median6 月 7 月 p=.40 Smith et al. JCO 19: 1336, 2001隨機(jī)臨床試驗 MVP x 6 vs MVP X 39.晚期NSCLC的化療周期以及時間 MVP-3MVP-6 nTC x 4To Progresionn=114 n=116CYCLES4 4ORR21% p=n.s. SURVIVAL Median

22、 7.8 mos p=n.s. 1-yr, 2-yr 32%,15% Socinski et al. Proc ASCO 20: 309a, 2001 (Abst 1232)隨機(jī)臨床試驗 TAXOL/CARBO x 4 vs TO PROGRESSIONTC x 4To Progresionn=化療的最佳周期仍有待進(jìn)一步研究。并非化療周期越長，患者得益越多?；煹淖罴阎芷谌杂写M(jìn)一步研究。并非化療周期越長，患者得益越化療聯(lián)合ZD1839和安慰劑療效比較（Intact 1, Intact 2)未見療效差別（Gefitinib聯(lián)合健擇順鉑（GP）與泰素卡鉑（TC）治療NSCLC患者 ）Gefiti

23、nib mg/天RR ()TTP1年生存率MSTINTACT 125050.2（CR 3.0）5.85月41 9.86月50049.7（CR 2.1）5.55月43 9.92月安慰劑44.8（CR 0.9）5.98月45 11.07月INTACT 225035.0（CR 2.3）5.32月41 9.82月50032.1（CR 0.6）4.67月37 8.74月安慰劑33.5（CR 1.0）5.06月42 9.92月10.化療聯(lián)合靶向藥物治療初治晚期NSCLC 化療聯(lián)合ZD1839和安慰劑療效比較（Intact 1, ITALENT 和 TRIBUTE 安慰劑Gemzar+Cisplatin 6

24、 cycle Erlotinib 150mg/day Gemzar+Cisplatin6 cycle TRIBUTE R.S. Herbst et al, ASCO2004, A#70111059 pts初治PS 0,1Erlotinib 150mg/dayPaclitaxel+Carboplatin6 cycle安慰劑Paclitaxel+Carboplatin 6 cycleTALENT U.Gatzemeier et al, ASCO2004,#70101172 pts初治PS 0,1隨機(jī)分組隨機(jī)分組TALENT 和 TRIBUTE 安慰劑 Erloti化療 Erlotinnib組 vs

25、 化療 TALENT 和 TRIBUTE Erlotinnib組 95%CI 安慰劑組 95%CI OS(天) 301274-315 309282-343TTP(天) 167146-183 179154-202 Erlotinnib組安慰劑組 HR (95%CI) P值OS(月) 10.8 10.60.99(0.86;1.16) 0.95ORR 21.5 19.3 0.36 OR Duration(月) 5.5 5.0 0.85(0.62;1.17) 0.32TTP(月) 5.1 4.9 0.94(0.81;1.08 0.36TALENT TRIBUTE化療 Erlotinnib組 vs 化療

26、 在各種治療肺癌的靶向治療藥物中，Gefitinib和Erlotinib均有聯(lián)合化療的隨機(jī)對照研究結(jié)果均為陰性，未見聯(lián)合應(yīng)用可以增效的結(jié)果，但表型有無EGFR突變、性別、吸煙及用藥順序可能會影響效果，有待今后深入。 在各種治療肺癌的靶向治療藥物中，Gefitinib和Erlo Arm 病 例 數(shù) 3/4 毒副反應(yīng) 療效 白細(xì) 胞下 降血小板下降 惡心 / 嘔吐 乏力 感染 皮疹 腹瀉 緩解率 TTP (月) Cetuximab +NP 43 64.3% 7.1%16.7% 16.7%11.9%4.8% 2.4% 31.7% 4.7 NP 43 51.2% 4.7% 14.0% 2.3% 4.7

27、% 0 0 20.0% 4.2R.Rosell et al, ASCO2004, A#7012Cetuximab + NVB-DDP vs NVB-DDP 加用Cetuximab總緩解率高于對照組（31.7% 20%）但差別無統(tǒng)計學(xué)意義 病 3/泰素卡鉑bevacizumab與泰素卡鉑的比較 療效毒性RRPFSMST4/5中性粒細(xì)胞降低血栓及血栓形成出血治療相關(guān)死亡泰素卡鉑104.5月10.2月16.431.02例泰素卡鉑bevacizumab276.4月12.5月243.84.19例P值0.00010.00010.0075Rosell R , Proc Am Soc Clin Oncol.

28、2004;23:618. Abstract 7012.2005年ASCO年會中有獲得陽性的生物靶點與化療合用的結(jié)果，使與會人注目 泰素卡鉑bevacizumab與泰素卡鉑的比較 療效毒RR、無進(jìn)展生存期、及MST均以聯(lián)用bevacizumab組為好， P值有意義，毒性反應(yīng)，中性粒細(xì)胞、血栓形成及出血以bevacizumab聯(lián)用化療組高 5例死亡原因與出血有關(guān)，均在聯(lián)用bevacizumab組 Bevacizumab誘致出血主要發(fā)生在鱗癌和中央型，試驗均為非鱗癌患者，提示bevacizumab應(yīng)該選用于非鱗癌患者。 RR、無進(jìn)展生存期、及MST均以聯(lián)用bevacizumab組11. 小細(xì)胞肺癌的

29、化療EP方案被認(rèn)為是小細(xì)胞肺癌最常用的規(guī)范方案，具有較好的療效，且毒性較低。近年治療小細(xì)胞肺癌的新藥能否獲得更好的結(jié)果呢？2005年ASCO年會有大樣本的報道11. 小細(xì)胞肺癌的化療EP方案被認(rèn)為是小細(xì)胞肺癌最常用的規(guī)TP（95CI）EP（95CI）HRP值MST（月）39.3（37.442.4）40.5（37.143.6）1.060.47341年生存率（）31.4（26.437）39.3（26.830）MTTP（月）24.1（22.125.1）25（24.126.9）1.190.02CR (例/%)25/22021/251OR(%)63（58.267.8）68.9（64.373.4）J. R

30、. Eckardt, Proc Am Soc Clin Oncol. 2005; 23: 621s Abstract 7003. 1.拓?fù)涮婵下?lián)合順鉑（TP）與EP方案在廣泛期小細(xì)胞肺癌中的隨機(jī)比較TP（95CI）EP（95CI）HRP值MST（月）392.Irinotecan(CPT-11，I)順鉑與EP方案的隨機(jī)比較 IPEPMST（月）9.310.21年生存率（）3536.1MTTP（月）4.14.6RR(%)52513/4度中性粒細(xì)胞降低(%)3686貧血(%)5113/4度血小板降低(%)419腹瀉(%)210N. H. Hanna, Proc Am Soc Clin Oncol. 2005; 23: 622s. Abstract LBA7004 2.Irinotecan(CPT-11，I)順鉑與EP方案3.VP16卡鉑與VP16常規(guī)分次順鉑在廣泛期初治小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)研究結(jié)果 VP16卡鉑VP16 順鉑P值RR(%)7373PFS(月)5.34.70.21年生存（）41350.54MST(月)10.69.8H. Okamoto, Proc Am Soc