二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理培訓(xùn)課件

1、二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理00.511.522.531994年1997年2000年2010年2025年患者人數(shù)（億）糖尿病流行情況（全球）WHO 2001糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國(guó)家尤為明顯二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理200.511.522.531994年1997年2000年20Diabetes Metab Res Rev 2003; 19: 37二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理3Diabetes Metab Res Rev 2003; 10510152025Melanesian歐 洲 人 非 洲 人 Polynesian華 人 西 班

2、 牙 人 阿 拉 伯 人 Micronesian亞 洲 印 度 人 最 低 患 病 率 最 高 患 病 率 2 型 糖 尿 病 患 病 率 (%) 印 度 郊 區(qū) 斐 濟(jì) 印 度 人 郊 區(qū) 城 市 郊 區(qū) 城 市 墨 西 哥 中 部 美 國(guó) 墨 西 哥 人 郊 區(qū) 城 市 郊 區(qū) 城 市 郊 區(qū) 美 國(guó) 非 洲 人 波 蘭 人 意 大 利 人 斐 濟(jì) 郊 區(qū) Fiji斐 濟(jì) 城 市 不同種族及地區(qū)與2型糖尿病患病率的關(guān)系 Amos AF, 1997二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理40510152025Melanesian歐 洲 人 非 洲 糖尿病流行情況（中國(guó)）0.00%0.50%1.00

3、%1.50%2.00%2.50%3.00%3.50%1980年1994年1996年患病率（%)現(xiàn)有糖尿病患者3千萬(wàn)，IGT約34千萬(wàn)這其中，超過95以上的患者為2型糖尿病二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理5糖尿病流行情況（中國(guó)）0.00%0.50%1.00%1.50中國(guó)糖尿病三次全國(guó)性調(diào)查 時(shí)間 DM患病率 IGT患病率 1980 0.67(1.00) - 1994 2.51(3.75) 3.20 1996 3.21(4.79) 4.72 15 年上升約45倍 現(xiàn)在有糖尿病患者人數(shù)約 3千萬(wàn)左右二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理6中國(guó)糖尿病三次全國(guó)性調(diào)查 1997年：3965 名中國(guó)糖尿病患者

4、于26 個(gè)糖尿病中心參加本研究2001年：2419名中國(guó)糖尿病患者于49個(gè)糖尿病中心參加本研究Diabetes Care Data Collection Project中國(guó)糖尿病控制狀態(tài)( DCDCP: 1997及2001）二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理71997年：3965 名中國(guó)糖尿病患者于26 個(gè)糖尿病中心參中國(guó)糖尿病患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)DCDCP, China 1997and 2001_ 1型糖尿病 2型糖尿病_糖尿病類型（1997) 4.6 95.1糖尿病類型（2001） 3 97_二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理8中國(guó)糖尿病患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)DCDCP, China 1997a2型糖尿

5、病的病因遺傳與環(huán)境的共同作用二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理92型糖尿病的病因遺傳與環(huán)境的共同作用二型糖尿病的流行病學(xué)0304560遺傳因素 胰島素抵抗 胰島素缺陷 肥胖 宮內(nèi)發(fā)育遲緩正常IGT未診斷的糖尿病2型糖尿病3050 的患者在診斷時(shí)已出現(xiàn)晚期糖尿病并發(fā)癥環(huán)境因素 后天獲得性的肥胖 久坐的生活方式 吸煙 外源性的毒素2型糖尿病發(fā)病模式圖年齡診斷二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理100304560遺傳因素正常IGT未診斷的糖尿病2型糖尿病30遺傳因素60的患者有家族史患者的1級(jí)親屬發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)是普通人群的3-4倍單卵雙生子發(fā)病一致性高達(dá)90二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理11遺傳

6、因素60的患者有家族史二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病遺傳學(xué)研究方法基因連鎖性研究的方法大樣本家族受累的兄弟姐妹定量的特性候選基因的方法各種RNA/蛋白質(zhì)的表達(dá)動(dòng)物模型二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理12遺傳學(xué)研究方法二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理12人類基因組人類基因組的總長(zhǎng)度-在單倍體基因組中有3x109堿基對(duì)(自然狀態(tài)下)-3.000cM(基因)*-1cM1Mb* 在基因圖譜上，顯示1%重組的兩個(gè)位置被定義為相距1centimorgan (cM) 二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理13人類基因組* 在基因圖譜上，顯示1%重組的兩個(gè)位置被定義為相2型糖尿病易感性基因位點(diǎn) 2型糖尿病1

7、染色體2q在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹對(duì)方法 (從170個(gè)親系中有330個(gè)受累兄弟姐妹對(duì))Nature Genetics 1996; 13:161-166 2型糖尿病2 染色體12q在芬蘭家系中，連鎖分析法，此家系中有三或以上成員受累。其中在六個(gè)家系中，葡萄糖刺激后的胰島素分泌能力下降Nature Genetics 1996; 14:90-6二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理142型糖尿病易感性基因位點(diǎn) 2型糖尿病1 染色體2q二型糖尿2型糖尿病易感基因位點(diǎn)染色體人群方法1q美國(guó)猶他州白人ASP2q(+15)墨西哥美洲人ASP10q墨西哥美洲人QTL (發(fā)病時(shí)年齡)11q匹瑪印地安人ASP1

8、2q芬蘭白人QTL (胰島素水平較低)20q芬蘭白人ASP二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理152型糖尿病易感基因位點(diǎn)二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病糖尿病的基因未知的2型糖尿病基因 (70%)未知的1型糖尿病基因 (15%)未知的 LADA基因 (10%)MODY (4%)胰島素受體基因 (1%)MIDD (1%)Wolfram (1%)二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理16糖尿病的基因未知的2型糖尿病基因未知的1型糖尿病未知的 LA候選基因的突變或表達(dá)異常胰島素抵抗葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，GLUT2及GLUT4的數(shù)量減少或活性降低導(dǎo)致肝胰島素抵抗，及周圍組織的胰島素抵抗胰島素受體：編碼胰島素受體亞基

9、和亞基的基因都位于染色體的19p，現(xiàn)已鑒定了近40種突變，造成不同部位的受體或受體后胰島素抵抗二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理17候選基因的突變或表達(dá)異常胰島素抵抗二型糖尿病的流行病學(xué)病因和2型糖尿病的致病基因分類抵抗胰島素胰島素缺陷肥胖宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩胰島素抵抗 胰島素缺陷肥胖 宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩2型糖尿病2型糖尿病的單基因亞組2型糖尿病的寡/多基因亞組二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理182型糖尿病的致病基因分類抵抗胰島素胰島素缺陷肥胖胰島素抵抗 2型糖尿病基因研究所面臨的問題由于以下因素導(dǎo)致的疾病異質(zhì)性1) 基因 (等位基因及非等位基因)2) 基因與環(huán)境因素的交互作用復(fù)雜的病理生理較晚的發(fā)病引起

10、患者較早的死亡診斷較為困難二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理192型糖尿病基因研究所面臨的問題由于以下因素導(dǎo)致的疾病異質(zhì)性二發(fā)現(xiàn)糖尿病易感性基因的展望根據(jù)已知的遺傳病因，對(duì)疾病的亞型進(jìn)行診斷分類臨床前期的危險(xiǎn)因素評(píng)估，對(duì)疾病進(jìn)行初級(jí)預(yù)防研究各種遺傳因素是如何影響藥物的療效和/或安全性的開發(fā)新藥，使其有更好的療效及更少的副作用基因治療二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理20發(fā)現(xiàn)糖尿病易感性基因的展望根據(jù)已知的遺傳病因，對(duì)疾病的亞型進(jìn)環(huán)境因素肥胖熱量攝入過多體力活動(dòng)不足吸煙衰老二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理21環(huán)境因素肥胖二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理212型糖尿病發(fā)病機(jī)理（1）胰島素(效應(yīng)

11、)抵抗 機(jī)體對(duì)一定量（一定濃度）胰島素的生物學(xué)效應(yīng)減低，主要指機(jī)體胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和代謝能力減低，包括胰島素的敏感性、反應(yīng)性二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理222型糖尿病發(fā)病機(jī)理（1）二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理2組織器官水平的IR骨骼肌脂肪肝臟血管內(nèi)皮糖利用脂肪/生酮糖異生糖分解NO，CT二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理23組織器官水平的IR骨骼肌糖利用二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā) 受體前抵抗 Ins-Ab Ins分子結(jié)構(gòu)異常 Ins降解加速 Ins拮抗激素 亞細(xì)胞及分子水平的IR二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理24 受體前抵抗亞細(xì)胞及分子水平的IR二型糖尿病的流行病學(xué)胰島

12、素受體后抵抗細(xì)胞內(nèi)信號(hào)復(fù)合體組裝細(xì)胞內(nèi)組件的效能生物作用shcGRB-2SOSRas順式、反式作用因子基因表達(dá)EPCKP糖原異生肝臟、腎臟GLUT4易位糖原攝取骨骼肌、脂肪組織、心臟糖原合成IRSPI-3K二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理25胰島素受體后抵抗細(xì)胞內(nèi)信號(hào)復(fù)合體組裝細(xì)胞內(nèi)組件的效能生物作用代謝綜合征 又名X綜合征，胰島素抵抗綜合征 胰島素抵抗是其基礎(chǔ)障礙包括一組導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的癥候群基因背景的異質(zhì)性表型表達(dá)不一致1999年WHO的工作定義建議 IGT 或 DM 和 IR并伴有2種以上下列成分：高血壓、高甘油三酯血癥或（和）HDL-C降低、微量白蛋白尿二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)

13、病機(jī)理26代謝綜合征 又名X綜合征，胰島素抵抗綜合征 二型糖尿代謝綜合征高胰島素血癥糖耐量異常和型糖尿病高血壓甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血癥內(nèi)皮功能障礙纖溶系統(tǒng)異常 (PAI-1,纖維蛋白原等)多囊卵巢綜合征“經(jīng)典的”描述 “擴(kuò)充后”的描述二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理27代謝綜合征高胰島素血癥向心性肥胖“經(jīng)典的”描述 胰島素抵抗:遺傳性的與獲得性的影響遺傳性獲得性少見突變胰島素受體 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子信號(hào)蛋白常見形式大量未經(jīng)確認(rèn)的較少運(yùn)動(dòng)飲食過量老齡化用藥高血糖FFA升高胰島素抵抗二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理28胰島素抵抗:遺傳性的與獲得性的影響遺傳性獲得性

14、少見突變較少胰島素敏感性評(píng)估實(shí)踐中判定胰島素抵抗較困難機(jī)體葡萄糖代謝的影響因素 靶組織對(duì)胰島素反應(yīng)的敏感程度（IR） 胰島素產(chǎn)生的量（細(xì)胞功能）測(cè)定葡萄糖代謝能力的方法須徹底排除胰島素缺乏的影響，才能較真實(shí)、準(zhǔn)確地評(píng)估胰島素敏感性二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理29胰島素敏感性評(píng)估實(shí)踐中判定胰島素抵抗較困難二型糖尿病的流行病胰島素敏感性評(píng)估高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)（金標(biāo)準(zhǔn)）微小模型（Minimal Model）計(jì)算公式空腹胰島素水平空腹血糖/空腹胰島素比值 OGTT血糖曲線下面積 / 胰島素曲線下面積比值穩(wěn)態(tài)模型（Homa Model）的胰島素抵抗指數(shù)空腹血糖、胰島素乘積的倒數(shù)胰島素耐量試驗(yàn)

15、二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理30胰島素敏感性評(píng)估高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)（金標(biāo)準(zhǔn)）二型糖尿病1）對(duì)血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)第一時(shí)相反應(yīng)減弱、消失第二時(shí)相分泌延緩第一階段：相對(duì)不足，分泌量可為正?；蚋哂谡?，但對(duì)高血糖而言仍為不足第二階段：絕對(duì)不足，分泌量低于正常，由部分代償轉(zhuǎn)為失 代償狀態(tài) 2型糖尿病發(fā)病機(jī)理（2）細(xì)胞缺陷二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理311）對(duì)血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)2型糖尿病發(fā)病機(jī)理（2）二2型糖尿病之胰島素分泌缺陷二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理322型糖尿病之胰島素分泌缺陷二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理急性胰島素應(yīng)答（AIR）二型糖尿病的流行病學(xué)

16、病因和發(fā)病機(jī)理33急性胰島素應(yīng)答（AIR）二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理3二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理34二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理34胰島素第一時(shí)相快速釋放的臨床意義（細(xì)胞膜上的胰島素等待釋放）維持正常血糖平衡所必需正常肝臟胰島素化的必需步驟降低肝糖輸出，抑制脂肪分解一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導(dǎo)致餐后血糖和胰島素升高二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理35胰島素第一時(shí)相快速釋放的臨床意義（細(xì)胞膜上的胰島素等待釋放T2DM的餐時(shí)胰島素分泌不足FPG 18 mmol/l正常人0.401.000.800.60胰島素平均濃度 (nmol/l)0.2003003060901201

17、50180210240時(shí)間 (分鐘)Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772型糖尿病人二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理36T2DM的餐時(shí)胰島素分泌不足FPG 8 mmol/lFPG早期胰島素釋放不足造成餐后高血糖pmol/lMitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381mmol/lfmol/l60060120180240300糖攝入后時(shí)間(分鐘）603045血漿胰高糖素012024036060060120180240300血漿胰島素60060120180240300糖攝入后時(shí)間（分鐘）51015

18、20血漿血糖mol/kg/min600601201802403008內(nèi)源性葡萄糖生成4122型糖尿病正常人二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理37早期胰島素釋放不足造成餐后高血糖pmol/lMitrako2）細(xì)胞數(shù)量減少尸檢發(fā)現(xiàn)肥胖和非肥胖T2DM患者的細(xì)胞凋亡分別增加了3倍和10倍，而胰島新生和細(xì)胞復(fù)制沒有增加肥胖的IFG和T2DM患者細(xì)胞數(shù)量較血糖正常的肥胖人群分別減少了40和63非肥胖的T2DM患者細(xì)胞數(shù)量較非肥胖的正常人減少412型糖尿病發(fā)病機(jī)理（2）b細(xì)胞缺陷DIABETES, 2003（ 52）：102二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理382）細(xì)胞數(shù)量減少2型糖尿病發(fā)病機(jī)理（2）DI

19、ABETES,-細(xì)胞功能障礙的多種原因高血糖(葡萄糖毒性)蛋白質(zhì)糖基化-細(xì)胞胰島素抵抗脂毒性GLK 和其他 MODY突變細(xì)胞凋亡 藥物?LADA胰島淀粉樣變Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221.二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理39-細(xì)胞功能障礙的多種原因高血糖蛋白質(zhì)糖基化-細(xì)胞胰島素抵脂解作用增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加高血糖胰島素抵抗細(xì)胞功能異常游離脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰島素抵抗與細(xì)胞功能異常相關(guān)聯(lián)二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理40脂解作用增加肌肉和脂肪組織的葡萄

20、糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出2型糖尿病的病理生理（1）脂毒性學(xué)說(shuō)二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理412型糖尿病的病理生理（1）脂毒性學(xué)說(shuō)二型糖尿病的流行病學(xué)病二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理培訓(xùn)課件遺傳高脂飲食體力活動(dòng)功能正常的脂肪細(xì)胞缺乏脂肪組織胰島素抵抗FFA脂肪肝肝糖異生、糖輸出糖尿病骨骼肌TG葡萄糖利用胰腺TG沉積細(xì)胞凋亡胰島素分泌缺陷胰島素抵抗異位脂肪沉積二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理43遺傳高脂飲食體力活動(dòng)功能正常的脂肪細(xì)胞缺乏FFA脂肪肝糖脂肪組織的胰島素抵抗通過促進(jìn)FFA釋放導(dǎo)致肝臟和肌肉IR高血糖葡萄糖輸出增加體積較大的胰島素抵抗性脂肪細(xì)胞可減弱對(duì)脂肪分解的抑制作用血

21、漿FFA升高 葡萄糖攝取減少二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理44脂肪組織的胰島素抵抗通過促進(jìn)高血糖葡萄糖輸出增加體積較大的胰游離脂肪酸對(duì)細(xì)胞的影響影響糖脂代謝關(guān)鍵酶活性或相應(yīng)基因表達(dá)水平FFA影響胰島素原基因表達(dá)細(xì)胞氧化磷酸化解偶聯(lián)，抑制胰島素分泌胰腺內(nèi)TG細(xì)胞凋亡二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理45游離脂肪酸對(duì)細(xì)胞的影響影響糖脂代謝關(guān)鍵酶活性或相應(yīng)基因表達(dá) 在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血漿游離脂肪酸升高天即出現(xiàn)胰島素分泌受損04080120160血漿胰島素 (uU/ml)-20020406080100120時(shí)間 (min.)Data #2輸入TG(FFA升高)輸入鹽水(對(duì)

22、照)+125 mg 高血糖鉗夾1 階段 2階段 二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理46 在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中FFA促進(jìn)-細(xì)胞凋亡 Trends Endocrinol Metab. 1998;7:276-282FFATG酯化作用氧化作用NO-細(xì)胞凋亡FFAiNOS二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理47FFA促進(jìn)-細(xì)胞凋亡 Trends Endocrinol 2型糖尿病的病理生理（2）高糖毒性學(xué)說(shuō)長(zhǎng)期高血糖可導(dǎo)致細(xì)胞功能的不可逆損害稱為高糖毒性高糖刺激使細(xì)胞線粒體產(chǎn)生過量反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS)ROS抑制了細(xì)胞內(nèi)GAPDH，促使糖代謝轉(zhuǎn)向過度利用葡萄糖，激活多元醇途徑、AGE

23、、PKC途徑和己糖胺途徑等4大代謝途徑，造成細(xì)胞功能異常二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理482型糖尿病的病理生理（2）高糖毒性學(xué)說(shuō)長(zhǎng)期高血糖可導(dǎo)致細(xì)胞DM9595-109110-125FPG (mg/dL)血糖代謝障礙不同階段的胰島素抵抗Dagogo-Jack S et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A285.0.02.04.06.08.1.12.14ISI (mol/kg/min)/pM二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理49DM9595-109110-125FPG (mg/dL)血高糖毒性導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制骨骼肌Akt/PKB活性減低，使胰島素刺激的糖原合

24、成受 損脂肪細(xì)胞PKC激活，胰島素受體和IRS磷酸化發(fā)生障礙Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;967:43-51 骨骼肌和脂肪組織己糖胺途徑途徑激活直接導(dǎo)致胰島素抵抗和高瘦素血癥Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Aug 6;99(16):10695-9二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理50高糖毒性導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制骨骼肌Akt/PKB活性減低，使血糖代謝障礙不同階段的-細(xì)胞功能Dagogo-Jack S et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A285.FPG (mg/dL)DM9595-109110-125050100150200250300HOMA-B二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理