乙肝肝移植抗病毒治療指南薈萃以及研究進(jìn)展剖析課件

1、乙肝肝移植抗病毒治療指南薈萃以及研究進(jìn)展乙肝肝移植抗病毒治療指南薈萃以及研究進(jìn)展主要內(nèi)容感染肝移植患者的抗病毒治療概述及復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素感染肝移植患者的抗病毒治療指南推薦感染肝移植患者的抗病毒治療的研究進(jìn)展 主要內(nèi)容感染肝移植患者的抗病毒治療概述及復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素乙肝相關(guān)肝移植抗病毒治療發(fā)展歷史 , , , . B . 2004;10(8):96874.費(fèi)用2：高 低無預(yù)防措施核苷類似物(LAM)低劑量 HBIG大劑量HBIG，IV1987-1991 1992-1996 1997-20025年存活率69%5年存活率76%5年存活率53%5年存活率88%1強(qiáng)效核苷類似物(ETV/TDF)20051. J

2、, . B B. J . 2013; 108:942948.2. A. , B. 2014乙肝相關(guān)肝移植抗病毒治療發(fā)展歷史 , , , . 單用抗病毒藥物預(yù)防的數(shù)據(jù)匯總1. B, . . . 2013 ;17(3):451-473. 2. , . B . J . 2010 ; 16(20): 2468-2475. 3. 說明書n治療時(shí) 陽性治療時(shí)陽性移植前治療時(shí)間移植時(shí) 陽性移植患者，n復(fù)發(fā)患者，n（%）隨訪時(shí)間（月）復(fù)發(fā)導(dǎo)致的死亡，n ,1996, ,200017842（1.2-5.6）0125（50%）32（16-51）2 ,20013111181.6（0.03-20.4）6317（22.

3、6%）16（6-47）0 ,20017726242.1（0.03-20.9）64717（36.1%）38（2.7-48.5）1 , 200651510515121（41.1%）29.8（6.5-60）3 , 200588 30（16.6-59.9） 2.9（0-9）782（25%）11.5（4.4-26）0 , 20072323（） 5（）233（13%）9（）0 , 2011805（0-44）47經(jīng)治患者（、）598018（22.5%）26（5-40）0由于同時(shí)存在免疫抑制用于移植后患者的抗病毒治療，52w 變異型發(fā)生率(36-64)3需常規(guī)監(jiān)測腎功能，并根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量2單用抗病毒藥

4、物預(yù)防的數(shù)據(jù)匯總1. B, . 不同治療策略下乙肝復(fù)發(fā)機(jī)制探討 B, . . . 2013 ;17(3):451-473. 大劑量核苷（酸）類似物抗病毒治療核苷（酸）類似物()+ 早期復(fù)發(fā)與劑量不足有關(guān)，多發(fā)生于移植前病毒復(fù)制水平高的患者；后期復(fù)發(fā)主要與變異有關(guān)依從性好的患者，復(fù)發(fā)主要與變異有關(guān)復(fù)發(fā)主要與變異有關(guān)；術(shù)后復(fù)發(fā)的主要影響因素是術(shù)前載量(如 104105 )不同治療策略下乙肝復(fù)發(fā)機(jī)制探討 B, . 乙肝復(fù)發(fā)獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析韓國一項(xiàng)單中心研究，納入1996年-2010年共553例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，平均隨訪51個(gè)月。2007年前單用大劑量，之后聯(lián)合63例復(fù)發(fā)（11.4%），乙肝復(fù)發(fā)的中位時(shí)

5、間是肝移植后22個(gè)月，乙肝復(fù)發(fā)患者10年生存率54.2%,未復(fù)發(fā)患者10年生存率為95.1% S, . B . . 2013;27(5)597-604. 復(fù)發(fā)（%）單因素分析多因素分析95p值95p值術(shù)前 105 105 36/176(20.5) 8/159(5.0)4.4362.066-9.5260.0003.0571.355-6.8980.007預(yù)防性治療單藥聯(lián)合55/346(15.9) 8/207(3.9)6.7142.843-15.8510.0004.8421.785-13.1310.002移植前是否40/287(14.0)23/266(8.6)1.8111.057-3.1030.03

6、12.6871.341-5.3840.005多變量分析證實(shí)，術(shù)前 105 、單用、是乙肝復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素乙肝復(fù)發(fā)獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析韓國一項(xiàng)單中心研究，納入1996年-主要內(nèi)容感染肝移植患者的抗病毒治療的必要性及復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素感染肝移植患者的抗病毒治療指南推薦感染肝移植患者的抗病毒治療的研究進(jìn)展 主要內(nèi)容感染肝移植患者的抗病毒治療的必要性及復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素慢乙肝臨床實(shí)踐指南的發(fā)展1. . J . 2000;15(8):825-41; 2. & . 2001;34:1225-41; 3. , . . 2005;25:472-89; 4. . J . 2003;393-25; 5. & . 2004;39

7、:857-61;6.慢性乙型肝炎防治指南 , 2005 , 10 ( 4)：348357. 7. , . . 2005;25:472-89; 8. & . 2007;45:507-39; 9. , . . 2008;2(3):263-83. 10. : B. J . 50 (2009), 227-242.11. , , , . . 2008. : 10.1016.2008.08.021.12. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-16. 13. ， ， ， ;2012.5.17 .14. . J 2012; .指南1指南32003425指南7

8、8指南911中國指南1210指南13 2008200220012000200420052006200719981991200920102012中國指南614指南2015慢乙肝臨床實(shí)踐指南的發(fā)展1. . J . 2000;1治療期間 不可測比率 （+）患者 （-）患者第1,2,3年第1,2,3年第1,2,3,4,5年第1,2,3年第1,3年第1,2,3年第1,2,3,4,5年第1,2,3年第1,2,3年第1,3年 ， ， ， . , 2012, 6:531561非頭對頭比較治療期間 不可測比率 （+）患者 （-）患者第1,2,3年第治療期間基因型耐藥發(fā)生率LAMETV*LdTADVTDF第3年1

9、.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%3%25%第1年100 維持1年B1強(qiáng)效類藥物或B12015指南肝移植后乙肝復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)低風(fēng)險(xiǎn)患2012指南肝移植后乙肝復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療可測的待肝移植患者均需要使用（s）治療()。肝移植后，低劑量（400-800肌注/天*7天，后400-800月）可有效預(yù)防復(fù)發(fā)（），或單藥治療的方案也可考慮（）肝移植后（至少大于12個(gè)月）可改為（），低風(fēng)險(xiǎn)患者可改為單藥治療（）低風(fēng)險(xiǎn)患者：移植前不可測，或拉米夫定治療+乙肝疫苗使用后有持續(xù)有效濃度 ， ， ， . B: a 2012 ， , 2012, 6:5315612012指南

10、肝移植后乙肝復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療可測的待肝移植患者均2012 指南肝移植后乙肝復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療對于陽性的相關(guān)終末期肝病或患者，行肝移植治療前，建議用強(qiáng)效、高耐藥屏障的藥物治療，使其移植前盡可能使 達(dá)到最低水平(A1)拉米夫定和/或阿德福韋聯(lián)合可將移植肝感染風(fēng)險(xiǎn)降低至10%以下最近數(shù)據(jù)顯示，單用預(yù)防復(fù)發(fā)安全有效對肝移植患者來說，由于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，腎毒性必須考慮，腎功能必須密切監(jiān)測（C1） : B 2012 指南肝移植后乙肝復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療對于陽性的相關(guān)終末 2009指南肝移植后乙肝復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療移植前 低載量或不可測的患者，若無復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)因素，可停用，采用抗病毒藥物（單藥或聯(lián)合）

11、長期預(yù)防性治療（2B）復(fù)發(fā)患者需終生抗病毒治療。低基因屏障的藥物聯(lián)合治療的療效優(yōu)于單藥治療。復(fù)發(fā)低風(fēng)險(xiǎn)的患者可停用（1B） S. F. 1 J. 2， B: 2009， , 2009 2009指南肝移植后乙肝復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療移植前 低載量或2010中國指南肝移植后乙肝復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療 可測，則在肝移植前1-3月口服治療；術(shù)中無肝期應(yīng)用；術(shù)后長期使用小劑量（）第1周每日800，以后每周800至每月800應(yīng)用，并根據(jù)水平調(diào)整用量和間隔低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，可考慮停用，采用聯(lián)合治療（）低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者：肝移植前陰性，且移植兩年內(nèi)未復(fù)發(fā)者中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)，慢性乙型肝炎防治指南（2010年

12、版），中華肝臟病雜志，2011,1-192010中國指南肝移植后乙肝復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療 可測，則在肝移2014中國肝癌肝移植臨床實(shí)踐指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)移植學(xué)組中 國醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植醫(yī)師分會(huì),中國肝癌肝移植臨床實(shí)踐指南（2014版）,中華消化外科雜志,2014,13-72014中國肝癌肝移植臨床實(shí)踐指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)預(yù)防方案的改變低基因耐藥屏障LAM/LAM+ADV大劑量 HBIG，IV費(fèi)用高昂、胃腸外給藥、供應(yīng)有限、血液制品、頻繁實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測移植前高載量療效有限、有變異發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高基因耐藥屏障ETV/TDF小劑量 HBIG，新方式肌注、皮下注射短期應(yīng)用后停藥或

13、僅用NA（s）做預(yù)防性治療等或單用或聯(lián)合小劑量的預(yù)防方案越來越受到重視預(yù)防方案的改變低基因耐藥屏障高基因耐藥屏障或單用或聯(lián)合小劑量主要內(nèi)容感染肝移植患者的抗病毒治療的必要性及復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素感染肝移植患者的抗病毒治療指南推薦感染肝移植患者的抗病毒治療的研究進(jìn)展 主要內(nèi)容感染肝移植患者的抗病毒治療的必要性及復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素聯(lián)合不同劑量的安全與療效分析評(píng)估聯(lián)合不同劑量用于乙肝相關(guān)性肝移植患者的安全性與療效一項(xiàng)3b期、單組、開放性研究，共納入65例乙肝相關(guān)性肝肝移植患者 R, . B B. . 2013;19(8):887-95. 研究目的研究設(shè)計(jì) 1.0 , 每天一次72周聯(lián)合 (不同劑量)*72 周*9

14、8% (64/65)的患者接受治療，其中，44%的患者接受大劑量 （ 10,000 ） 1.0 .聯(lián)合不同劑量的安全與療效分析評(píng)估聯(lián)合不同劑量用于乙肝相關(guān)性肝患者基線特征 R, . B B. . 2013;19(8):887-95. 治療的患者特征 (65)n（%）移植前抗病毒治療 + 無26 (40)22 (34)12 (15)1 (2)4 (6)既往肝臟腫瘤是*無數(shù)據(jù)26 (40.0)24 (37)7 (10.8)尸肝移植活體肝移植54 (83.1)11 (16.9)供體平均年齡 () 45.3 (2.42)冷缺血時(shí)間 20 小時(shí)4-12 12-24 24-36 36-48 48-60 6

15、0-72 72-84 61 61 60 57 57 57 54 13 0 1 1 1 0.9833 0.9833 0.9833 0.9655 0.9655 0.9655處于風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù) 未復(fù)發(fā)患者比例 72周療效（%）95病毒學(xué)復(fù)發(fā)（ 50 ）0/61(0)0.0-5.9陽性患者中消失7/7(100)59.0-100.0血清學(xué)轉(zhuǎn)換0/7(0)0.0-41.0血清學(xué)消失59/61(96.7)88.7-99.649/61(80.3)68.2-89.4復(fù)發(fā)2/61(3.3)0.4-11.3有效抑制乙肝復(fù)發(fā)在72周內(nèi)，參與分析的61例患者中，病毒學(xué)復(fù)安全性分析：不良事件頻率和性質(zhì)與預(yù)期一致95.4%的

16、患者發(fā)生治療相關(guān)的不良事件，嚴(yán)重不良事件為55.4%(感染、胃腸道紊亂、急性腎功能衰竭等）。所有嚴(yán)重不良事件的性質(zhì)與頻率與預(yù)期一致所有治療的患者中，共有5例死亡，但均與研究藥物無關(guān) R, . B B. . 2013;19(8):887-95. 安全性分析：不良事件頻率和性質(zhì)與預(yù)期一致95.4%的患者發(fā)生肝移植接受平均5年(s) 治療的療效分析一項(xiàng)來自香港瑪麗皇家醫(yī)院，單中心回顧性隊(duì)列研究， 2003年1月至2011年5月共納入362例乙肝相關(guān)性肝移植患者，隨訪時(shí)間53個(gè)月，評(píng)估乙肝肝移植患者(s)單用預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)的長期療效 （100，） ( n =176) （0.5，） ( n =142)以為

17、主的聯(lián)合治療( n =44)所有患者均不予治療結(jié)果：第 1, 5, 8 年的累積生存率分別為95, 88, 83 %第8年的轉(zhuǎn)陰率及 不可測率分別為88%及98% J, . B B. J . 2013; 108:942948.無乙肝（236）乙肝（362）0.734肝移植接受平均5年(s) 治療的療效分析一項(xiàng)來自香港瑪麗皇家患者基線特征 J, . B B. J . 2013; 108:942948.（176）（142）聯(lián)合治療（44）P值年齡51（24-67）52（23-67）55（30-66）0.141性別，男性84%85%84%0.972評(píng)分26（6-40）25（6-40）17（6-36）0.002移植類型尸肝34%44%45%0.117活體肝66%56%55%移植前抗病毒治療30%58%98%0.001陽性29%25%57%0.001 （）3.6（0.9-9.1）2.7（0.9-8.1）3.0（0.9-8.0）0.011供肝陽性63%67%74%0.413患者基線特征 J, . B B. 療效優(yōu)于和第1, 3, 5, 8年的病毒學(xué)突破率分別5, 10, 13, 16 %治療組