天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識培訓課件

1、天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識Table 1Non-specific ImmunitySpecific ImmunityResponse is antigen-independentResponse is antigen-dependentThere is immediate maximal responseThere is a lag time between exposure and maximal responseNot antigen-specificAntigen-specificExposure results in no immu

2、nologic memoryExposure results in immunologic memoryMechanisms of protection against infection and disease are diverse. Primarily they can be divided into two major categories:Non-specific or innate immunitySpecific or adaptive immunity.The differences between the two types of immunity are shown in

3、Table 1.2天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識Table 1Non-specific ImmunitySp免疫分為非特異性或天然免疫 （ Non-specific or innate immunity）特異性或獲得性免疫 （ Specific or adaptive immunity ）天然免疫（Innate Immunity）獲得性免疫（Adaptive Immunity）抗原非依賴性（ antigen-independent）立即（ immediate）達到最大反應無抗原特異性抗原依賴性（ antigen-dependent）無免疫記憶產生免疫記憶抗原特異性達到最大反應時間滯后

4、 （lag time ）識別特有的模式分子（pattern）識別生物分子（Macromolecules）The differences between the two types of immunity3天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識免疫分為天然免疫（Innate Immunity）獲得性免天然免疫（innate immunity）動物機體與生俱有的抵御微生物或者外來異物侵襲的能力。 屏障（ Anatomical barriers ）：物理：皮膚黏膜， 化學：體表分泌物 正常菌群(normal flora): 數量:1011/g 功能細胞 (Cellular components)：

5、皮膚黏膜上皮細胞 吞噬細胞 NK細胞可溶性分子 （ Secretory molecules ）：補體、細胞因子、 酶等4天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識天然免疫（innate immunity）動物機體與生俱有的Table 2. Physico-chemical barriers to infectionsSystem/OrganActive componentEffector MechanismSkinSquamous cells; SweatDesquamation; flushing, organic acidsGI tractColumnar cellsPeristalsis,

6、 low pH, bile acid, flushing, thiocyanateLungTracheal ciliaMucocialiary elevator, surfactantNasopharynx and eyeMucus, saliva, tearsFlushing, lysozymeCirculation and lymphoid organsPhagocytic cellsNK cells and K-cellLAKPhagocytosis and intracellular killing Direct and antibody dependent cytolysisIL2-

7、activated cytolysisSerumLactoferrin and TransferrinIron bindingInterferonsAntiviral proteinsTNF-alphaantiviral, phagocyte activationLysozymePeptidoglycan hydrolysisFibronectinOpsonization and phagocytosisComplementOpsonization, enhanced phagocytosis, inflammation5天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識Table 2. Physico

8、-chemical barrTable 2. Physico-chemical barriers to infections系統(tǒng) / 器官活性成分效應機制皮膚立方上皮細胞; 汗液脫屑、 沖洗、有機酸腸道蠕動、低pH、膽汁酸、沖洗、硫氰酸鹽肺氣管上皮細胞纖毛纖毛擺動、 表面活性物質鼻咽，眼睛黏膜,唾液, 眼淚沖洗、溶菌酶淋巴循環(huán)和淋巴器官巨噬細胞NK 細胞 , K-細胞LAK 細胞吞噬、殺傷細胞毒IL2-介導的細胞毒血清乳鐵蛋白、轉運蛋白結合鐵干擾素抗病毒蛋白TNF-alpha抗病毒、吞噬溶菌酶水解肽聚糖纖維結合素調理、吞噬補體調理、吞噬、炎癥柱狀上皮細胞6天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知

9、識Table 2. Physico-chemical barr7天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識7天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識8天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識8天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識Attachment Of E.coli O157 To M Cells9天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識Attachment Of E.coli O157 To M4-1 可溶性天然免疫分子 天然免疫分子 識 別 對 象 效 應 溶菌酶細菌胞壁的糖肽 消化細菌胞壁 甘露糖結合蛋白（MBP） 富含甘露糖的糖 致敏微生物；蛋白及脂多糖 激活補體 C反應蛋白（CR

10、P） 細菌表面多糖及 致敏微生物；磷酯膽堿 激活補體 補體與細胞及微生物表 殺傷靶細胞；面的糖及蛋白質共 趨化炎癥細胞等價結合 LPS結合蛋白（LBP）LPS 促進LPS與CD14結合 可溶性CD14 LPS 促進細胞與LPS結合10天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識4-1 可溶性天然免疫分子10天然免疫應答和炎癥普和免疫和天然免疫細胞肥大細胞 哨兵細胞巨噬細胞 常駐邊防細胞中性粒細胞 野戰(zhàn)細胞NK細胞 機動兵細胞樹突細胞 工程兵細胞11天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識天然免疫細胞肥大細胞 哨兵細胞11天然免疫應組織中的肥大細胞含有大量致密細胞顆粒4-2 肥大細胞 哨兵細胞12天

11、然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識組織中的肥大細胞含有大量致密細胞顆粒4-2 肥大細胞 哨 靜息肥大細胞激活后 5 分鐘激活后 60 分鐘13天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識 靜息肥大細胞激活后 5 分鐘激活后 60 分鐘13天然免14天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識14天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識They are the earliest phagocytic cells to appear in the bacterial infection and are prominent constituent of pus.（1）中性粒細胞 (neutrophils

12、)野戰(zhàn)細胞4-3 吞噬細胞 （phagocytes）I 細胞15天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識They are the earliest phagocytTwo neutrophils in blood film 16天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識Two neutrophils in blood filmNeutrophil - electron micrograph. Note the two nuclear lobes and the azurophilic granules 17天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識Neutrophil - electron mic

13、rograHistopathology of lymphadenopathy due to infection by HIV-1. Subcapsular sinus. The sinus contains increased numbers of neutrophils. 18天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識Histopathology of lymphadenopa（2）巨噬細胞 (macrophages)常住邊防細胞MacrophageDifferent names in different tissues Monocyte (blood) Kupffer cells (live

14、r) Mesangial cells (kidney glomerulus) Microglia (brain) Alveolar macrophages (lung) Histiocyte (connective tissue)19天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識（2）巨噬細胞 (macrophages)MacrophagFigure 2 Blood film showing a monocyte (left) and two neutrophils20天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識Figure 2 Blood film showing a Monocyte with in

15、gested malaria parasite 21天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識Monocyte with ingested malaria（3）郎格漢斯細胞 (Langerhans cells)上皮組織中的LC（1，普通光鏡）（2，掃描電鏡照片）。22天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識（3）郎格漢斯細胞 (Langerhans cells)上Macrophage Attacking E.coli (SEM x8,800) 23天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識Macrophage Attacking E.coli (SAlveolar (Lung) Macrophag

16、e Attacking E. coli (SEM x10,000)24天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識Alveolar (Lung) Macrophage Att抗體補體 CD16 （FcR III）CD11b/CD18 CD25CD28 CD32 （Fc R II） CD35 （CR1） CD64 （Fc R I）CD71B7-2IL-2抗體補體 抗體運鐵蛋白吞 噬 細 胞 表 面 受 體II 吞噬細胞的識別受體25天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識抗體補體 CD16 （FcR III）CD11b/ 巨噬細胞除表達直接識別受體外，還表達能夠結合補體成分、MBP、LBP、IgG

17、（Fc RI、Fc RII和Fc RIII）等分子的間接識別受體。吞噬細胞的識別受體直接識別受體（direct recognition receptors）間接識別受體（indirect recognition receptors）26天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識 巨噬細胞除表達直接識別受體外，還表達能夠結合Adherence of bacteria via receptors27天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識Adherence of bacteria via rece1、直接識別受體（direct recognition receptors） 吞噬細胞所表達的直接識別受

18、體多時識別微生物或衰亡細胞所特有的多糖或者其他模式（Pattern）分子，故稱為模式識別受體（pattern recognition receptor, PRR）。分為兩大類：*凝集素樣受體（lectin-like receptor）主要識別不同細菌、真菌以及衰老細胞所表達的寡糖結構；*清雜受體(scavenger receptor)，主要識別微生物以及衰老細胞表面的陰離子大分子。28天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識1、直接識別受體（direct recognition reCLCLCLCLCLCLCLCLF2 NH2 CRDCOOH 甘露糖受體MBR（mannose-binding

19、receptor）的分子量為180 kDa，其胞外區(qū)包括8個能夠與糖基結合的凝集素結構域，但各結構域的糖基結合位點略有不同。(1)巨噬細胞凝集素樣受體29天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識CLCLCLCLCLCLCLCLF2 NH2 CRDCOO清雜受體由三條肽鏈相互盤繞而成。分子的中部為 a 三螺旋長頸，頂部C端配體結合單元由三個富含半光氨酸的結構域組成 ?？拷毎さ南掳氩坑卸嘀氐奶腔?。SSCOOH COOHHOOCNH2NH2 2HNS 除雜受體(2)巨噬細胞清雜受體30天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識清雜受體由三條肽鏈相互盤繞而成。分子的中部為 a 三螺旋長頸2 、間

20、接識別受體（indirect recognition receptors）MBP, LBP (脂多糖連接蛋白)sCD14（Soluble CD14）IgGC3b調理素31天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識2 、間接識別受體（indirect recognition病 原 菌 的 吞 噬 與 殺 傷N123消化N識別N 吞噬與溶酶體結合為吞噬溶酶體，其中的細菌隨后被消化。III 吞噬細胞應答吞噬細胞通過調理素受體和特征（模式pattern）受體識別細菌，細胞表面隆起的胞膜將細菌包裹，形成吞噬體，調理素受體特征（模式pattern）受體32天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識病 原 菌

21、的 吞 噬 與 殺 細菌黃素蛋白NADPH H+e- + O2O2-H+H2O2細胞色素b558過氧化氫的產生 “呼吸爆發(fā)” 過程中產生大量過氧化氫及其它活性離子，是吞噬細胞消化被吞噬微生物或其它異物的主要武器。參與該過程的輔酶 II (NADPH) 氧化酶體由黃素蛋白和細胞色素 b558組成。33天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識細菌黃素蛋白NADPH H+e- + O2O2-A. Respiratory burst: Oxygen-dependent, myeloperoxidase-independent reactionsB. Respiratory burst: Oxygen-

22、dependent, myeloperoxidase-dependent reactions34天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識A. Respiratory burst: Oxygen-d 產生超氧離子 O2 + NADPH O2- + NADP + H+ 產生過氧化氫 2O2 + 2H2 H2O2 + O2 產生鹽酸 H2O2 + Cl + H+ HOCl + H2O 產生有機氯胺 HOCl + R-NH RNCl + H2O 產生單個氧原子 H2O2 + OCl- 1 O2 + H2O + Cl- 產生羥基游離基 H2O2 + O2- O2 + OH- + .OH 活 性 氧 途

23、徑NADPH 氧化酶過氧化物歧化酶35天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識 活 性 氧 途 徑NADPH 氧化酶過氧化物歧NO 途 徑 產生NO L-精氨酸 + 1/2O2 瓜氨酸 + NO 產生過氧化氮游離基 NO + O2 - ONOO-36天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識NO 途 徑36天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康Nitric oxide-dependent killing37天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識Nitric oxide-dependent killingOxygen-independent mechanisms of intracellular

24、killingEffector MoleculeFunctionCationic proteins (including cathepsin)Splits mucopeptide in bacterial cell wallProteolytic and hydrolytic enzymesLactoferrinLysozymeDigestion of killed organismsDeprives proliferating bacteria of ironDamage to microbial membranes38天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識Oxygen-independe

25、nt mechanisms Oxygen-independent mechanisms of intracellular killingCationic 蛋白(包括 組織蛋白酶)溶菌酶乳鐵傳遞蛋白蛋白水解酶損傷微生物細胞膜裂解細胞壁粘肽競爭細菌生長所需的鐵消化殺傷的微生物效應分子功 能39天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識Oxygen-independent mechanisms Macrophage Phagocytosis40天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識Macrophage Phagocytosis40天然免疫應巨噬細胞的三種活化狀態(tài)靜息狀態(tài)（resting state）

26、活化狀態(tài)（primed state）- IFN-亢奮狀態(tài)（activated state）- C3b+LPS+IFN- 41天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識巨噬細胞的三種活化狀態(tài)41天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健分泌 IL-1 IL-6 IL-12 TNF-a IL-8 GM-CSF細胞因子酶其它因子 殺傷腫瘤細胞 抗原呈遞作用前列腺素白三烯補體成分纖維蛋白結合蛋白凝血因子溶菌酶酸性水解酶賴氨酸酶酯酶膠原蛋白酶彈性纖維蛋白酶傷口修復吞噬并殺傷病原微生物42天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識分泌 IL-1 IL-6 IL-12 TNF-a 4-4 NK細胞 Human NK c

27、ell I NK細胞的一般特點NK細胞淋巴細胞的一種（但不表達T、B淋巴細胞的標記）有殺傷作用（象CTL），分泌活性物質（象Th 分泌IFN）43天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識4-4 NK細胞 Human NK cellNK細胞識別靶細胞 (天然殺傷受體) NK細胞通過活化型（KAR）和抑制型（KIR）兩類受體識別靶細胞?；罨褪荏w向胞內轉導殺傷信號，而抑制型受體KIR轉導殺傷抑制信號（B）。在沒有殺傷抑制信號的情況下NK細胞才能殺傷靶細胞（A）。KIR的識別對象是靶細胞表面的MHCI分子。 II NK細胞的活化受體44天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識NK細胞識別靶細胞 (天

28、然殺傷受體) II NK細胞的活兩 種 NKCR 的 不 同 功 能MHC-I+細胞NKNK殺傷不殺傷MHC-I-細胞KIR（A）（B）MHC-IKAR NK細胞表面的殺傷抑制受體(KIR)，能夠傳遞不許殺傷的信號。這些受體識別的對象是靶細胞表面的MHC I 分子。因此，正常表達MHC I 類分子的細胞一般不會被NK細胞殺傷。45天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識兩 種 NKCR 的 不 同 功 能MHC-I+NKNK殺傷 NKCR 凝集素樣 NKCR Ig樣NKCR（ KIR） H2N NH2 -S-S- HOOC COOHITIMITIM COOHNH2ITIM: immunorec

29、eptor tyrosine-based inhibitory motifs免疫受體酪氨酸抑制基序46天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識 NKCR 凝集素樣 NKCR Ig樣NKCNK細胞非天然殺傷受體 CD2CD16FcRIIICD69ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用Target cell47天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識NK細胞非天然殺傷受體 CD2CD16CD69ADCC (aNK cells and their activation 48天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類

30、健康知識NK cells and their activation4-5 天然免疫應答與炎癥 炎癥 （inflammation ）： 是機體組織對物理、化學、免疫或生物因素（致炎因子）所引起組織損傷的保護性反應。急性炎癥(acute inflammation)慢性炎癥(chronic inflammation)時間 特征幾天-1月 滲出，中性粒細胞數月-數年 增生，淋巴細胞，單核細胞49天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識4-5 天然免疫應答與炎癥 炎癥 （infl急 性 與 慢 性 炎 癥 反 應 組織損傷，血管再形成，纖維細胞游走，膠原形成慢 性 炎 癥纖維母細胞淋巴細胞巨噬細胞巨噬細

31、胞在損傷部位持續(xù)釋放趨化介質并吞噬異物抗原內源性/外源性刺激肥大細胞中性粒急 性 炎 癥單核細胞50天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識急 性 與 慢 性 炎 癥 反 應 組織損傷天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識培訓課件中性粒細胞的滲出過程毛細血管內皮細胞粘著附壁侵入細菌游出最終從內皮細胞間隙中游出血管內皮細胞被活化之后表達P和E選擇素，通過與中性粒細胞表面的多糖側鏈結合使其附壁。隨之中性粒細胞所表達的整合素與活化內皮細胞的ICAM結合，使之與毛細管內皮細胞表面粘著，52天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識中性粒細胞的滲出過程毛細血管內皮細胞粘著附壁侵入細菌游出最終掃描電鏡照片

32、顯示炎癥部位的白細胞附著于血管內皮細胞表面。中性粒細胞的滲出 ECEC透射電鏡照片顯示中性粒細胞正在從兩個血管內皮細胞之間穿出。53天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識掃描電鏡照片顯示炎癥部位的白細胞附著于血管內皮細胞表面。中性54天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識54天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識55天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識55天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識血管活性與平滑肌收縮介質趨化介質蛋白水解酶等表 4-2 主要的炎癥介質組織胺與5-羥色胺 C3a ，C5aPGD2 LTC4，LTD4，TXE，PAFN-甲酰肽 PAF，C5a，LTB4，PAF等 纖維蛋白和膠原蛋白片段 趨化因子（IL-8和MCP-1等）陽離子蛋白酸性水解酶堿性水解酶中性蛋白酶等56天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識血管活性與平滑肌收縮介質趨化介質蛋白水解酶等表 4-2 主要Chemotactic response to inflammatory stimulus diapedesis57天然免疫應答和炎癥普和免疫和人類健康知識Chemotactic r