齊魯醫(yī)學(xué)門脈高壓食管靜脈曲張出血的治療進(jìn)展

1、門脈高壓食管靜脈曲張出血的治療進(jìn)展 2021/9/301一、門脈高壓形成原理的簡要復(fù)習(xí)： （一）門脈阻力增加（后向血流學(xué)說）（二）門脈血流量增加（前向血流學(xué)說）2021/9/302肝臟再生結(jié)節(jié)壓迫肝靜脈小支門脈阻力和交感神經(jīng)張力（后向血流）60%門脈高壓門體分流有效肝血流量血管舒張物質(zhì)含量增加 內(nèi)臟小動脈阻力降低 外周血管阻力降低內(nèi)臟血流量增加(前向血流)40%靜脈回流量增加心輸出量增加肝硬化門脈高壓形成原理示意圖 2021/9/303二、肝硬化門脈高壓癥治療觀念的轉(zhuǎn)變：1、內(nèi)科治療不但必要，而且可行。2、早期、持續(xù)、聯(lián)合治療是當(dāng)前大勢所趨的方向。三、EVB時內(nèi)科療法（一）垂體后葉素（或血管加

2、壓素）1、作用機(jī)制：（1）收縮肝A：使肝A血流量門脈壓（2）直接收縮內(nèi)臟血管床小A和毛細(xì)血管前括的?。簝?nèi)臟循環(huán)血量門脈血流量（3）明顯減低食管曲張靜脈和胃左靜脈的血流灌注：降低曲張靜脈壁的壓力和張力，減少曲張靜脈破裂出血的危險。2021/9/3042、臨床應(yīng)用：一般主張先用50%GS20+垂體10，靜脈緩?fù)疲?0分鐘以上），然后再以0.20.4/分持續(xù)靜滴24h，如無再出血則劑量減半維持12h，止血率在5075%之間。近年也有人主張直接用小劑量（0.1/分）持續(xù)靜滴2448h，副作用減少，止血效果亦較好。還有人倡用垂體20+N.S40，腹腔注入，q-12h。3、副作用：對胃腸、肝、心臟、血壓均

3、有不良影響。4、聯(lián)用血管擴(kuò)張劑：不但可對抗垂體的副作用，還可增加降門脈壓力作用。常聯(lián)用：硝酸甘油0.6mg，1次/30分，連用6h；硝酸甘油510ug/分，持續(xù)靜滴（1520滴/分）；酚妥拉明0.10.2mg/分，持續(xù)靜滴。 2021/9/305表1 血管加壓素（VP）和安慰劑（C）的隨機(jī)試驗比較研究論文出血例數(shù)VP/C研究方法治療方式出血控制率%死亡率%VPCVPCVPCMerigan 196229/24盲性0.4/分，ivG.S iv5509380Conn 197517/16非盲0.4/分，iv一般止血藥71254948Mallory 198018/20非盲0.2-0.4/分，iv一般止血

4、藥44155655Soderlund 199031/29盲性0.2-0.4/分，iv安慰劑90161645同VP比較，*P0.05，* P0.01，Scan JG 1992, Soderlund.2021/9/306表2 血管加壓素（VP）和VP+硝酸甘油（VP+Ng）的比較同單用VP比較，*P0.05，* P0.01研究論文出血例數(shù)研究方法治療方法止血率%死亡率%副反應(yīng)%VPVP+NgVPVP+NgVPVP+NgVPVP+NgTsai 198619/20非盲0.6/分,ivVp+Ng0.6mg,舌下1次/30分 214558555816Gimson 198934/38非盲0.4/分,ivVp

5、+Ng5ug/分,iv446838285113Bosch 199535/30盲性0.4/分,ivVp+Ng10ug/分 ,iv517826234982021/9/307（二）生長抑素類：善得定（Qctreotide）、施他林（Stilamin）、生長抑素（Somatostatin）1、選擇性收縮內(nèi)臟血管。2、抑制胰高糖素的釋放。3、副作用少，對EVB療效顯著。2021/9/308表3 奧曲肽和施他林對門脈血流動力學(xué)改變（XS） 注：內(nèi)徑為mm，血流速為cm/s，血流量為ml/min；與用藥前比較，P0.05，* P0.01（中華消化雜志，1997，中山醫(yī)大任明）門脈主干（PV）脾靜脈（SV）腸

6、系膜上靜脈（SMV）內(nèi)徑血流速血流量內(nèi)徑血流速血流量內(nèi)徑血流速血流量用藥前14.91.523.21.82590.1785.410.91.924.19.81408.6563.311.61.117.76.51157.4468.5奧曲肽12.52.117.11.61318.5270.29.11.914.72.1*567.3188.69.62.713.70.6*610.5260.3*施他林12.41.317.74.51294.6297.38.80.815.94.1*593.2128.410.22.215.31.5734.1249.52021/9/30915例患者，用奧曲肽前血漿胰高糖素為181.755

7、.5pg/ml，用藥后降為131.626.7pg/ml，平均下降28.4%，差異有非常顯著性（P0.002）。用法：（1）善得定（奧曲肽）：先用0.1mg靜推，然后以25ug/h持續(xù)靜滴24h。（2）施他林：先用250ug靜推，然后250ug/h持續(xù)靜滴2448h。（3）生長抑素：先用250ug靜推，然后以250ug/h持續(xù)靜滴2448h。 2021/9/3010（最突出的結(jié)果是生長抑素組無副反應(yīng)，血管加壓素組副作用較大，為4060%，但兩組死亡率未因治療而有所改變）。研究論文出血例數(shù)療法治療時間止血率%死亡率%VPSVPSVPSJenkins 198512/100.4/min250ug/h2

8、4h33100*3420Bagarani 198725/240.1/min250ug/h48h2868*Saari 199022/320.4/min250ug/h72h5784*3634Burroughs 199059/610.4/min250ug/h5天4164*1215表4 生長抑素（S）與血管加壓素（VP）的比較2021/9/3011（三）三腔管氣囊壓迫：止血成功率為4090%要求：準(zhǔn)備充分、安置準(zhǔn)確、充氣量適度、壓力要足夠、牽引固定確切，定時放氣和抽吸胃內(nèi)容物。一般插管34天。（四）急診硬化劑療法：經(jīng)內(nèi)鏡注射硬化劑，在有經(jīng)驗的單位已列為首要搶救措施，控制EVB成功率在90%以上。以后每

9、隔1周注射1次，共作46次，可降低再發(fā)出血率。1、注射方法：（1）靜脈內(nèi)法 （2）靜脈旁法（尚有結(jié)合法）2、并發(fā)癥：常有發(fā)熱，胸痛，甚至出現(xiàn)食管潰瘍、狹窄、穿孔等。 2021/9/3012四、持續(xù)降低門脈壓力的藥物治療：主要用于非出血期，長期服用降低門脈壓力藥物的目的，在于減少或預(yù)防EVB的發(fā)生和再發(fā)出血?？沙掷m(xù)降低門脈壓力的藥物目前主要有二大類：血管收縮劑：減少門脈血流量血管擴(kuò)張劑：降低門脈系統(tǒng)血管阻力至于中藥制劑能否成為一大類，尚需進(jìn)一步研究、確定。2021/9/3013（一）血管收縮劑（包括心得安、氨酰心安、美多心安等）1、心得安：是最早使用和研究最廣的降門脈壓力藥物。（1）作用機(jī)理：1

10、）阻滯B1受體：使心輸出量減少，致內(nèi)臟循環(huán)血量減少。2）阻滯B2受體：使其a受體興奮性增加，內(nèi)臟血管收縮占優(yōu)勢，致門脈和肝動脈血流量減少。3）選擇性減少奇靜脈血流量：使胃上部和食管靜脈腔內(nèi)壓及管壁張力降低。 2021/9/30142、臨床應(yīng)用：心得安用量個體差異很大，每次用量可從40200mg不等。目前多按Lebrec模式，使靜息心率減慢25%作有效劑量。3、副作用：主要有肝功減損肝性腦病 內(nèi)毒素性休克或心衰、心律紊亂 （4）小劑量心得安療法：有人認(rèn)為，只要阻滯50%B2受體，就能使門脈壓力降低，預(yù)防再出血，中國白求恩醫(yī)大（動物實驗）、我院內(nèi)科（動物實驗和臨床應(yīng)用）均作了研究。用法：10mg,

11、tid，隨診2年2021/9/3015研究者試驗藥物病例隨訪再出血率%死亡率%數(shù)年/C/C BoschP1021.54/22*16/22 IdcoN7926/30*10/18 LebrecP10613/13*22/30 PascalP2301.226/61*28/49*表5 -阻滯劑預(yù)防EVB再出血的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)注：*P0.05 P=心得安，N=氨酰心安，為阻滯劑，C為安慰劑2021/9/3016組 別例數(shù)再出血例數(shù)%2年死亡數(shù)%安慰劑組16956.2850.0消心痛組17529.4*423.5*心得安組19526.3*421.1*表6 二組患者再出血的發(fā)生率和死亡率比較注：*P0.05，2組均用

12、小劑量藥物，為重醫(yī)二院消化科資料2021/9/3017（二）血管擴(kuò)張劑：（1）硝酸酯類：如硝酸甘油、消心痛、益辛保（IS-5-Mn）作用：1）小劑量擴(kuò)張門脈及其側(cè)枝血管，降低門脈壓力。 2）大劑量以擴(kuò)張全身動脈為主，可使血壓降低。用法：消心痛10mg,tid 益辛保20mg，bid（2）鈣通道阻滯劑：如硝苯啶、異搏定、腦益嗪等作用：1）松馳血管平滑肌，降低門脈壓力。 2）阻滯腎素和醛固酮分泌。 3）保護(hù)肝細(xì)胞。用法：硝苯啶：10mg，tid 異搏定：4080mg，tid 腦益嗪：50mg，tid2021/9/3018（3）5-羥色胺拮抗劑：酮舍林（ketanserin），利坦舍林（Ritans

13、erin）酮舍林治療門脈高壓，因發(fā)現(xiàn)其顯著降低平均動脈壓，現(xiàn)已少用，而利坦含林除降低門脈壓外，門脈阻力亦降低，但不影響血壓，是一個有希望的藥物。（4）a受體阻斷劑：酚妥拉明、哌唑嗪作用：能有效降低門脈壓力，并改善肝臟微循環(huán)。用法：酚妥拉明：口服25mg，tid 哌唑嗪：口服1mg，tid2021/9/3019（三）中藥：活血化瘀中藥如當(dāng)歸、丹參、桃仁、赤芍、川芎等，經(jīng)動物實驗證實，均有降低門脈壓的作用。例如，武漢同濟(jì)醫(yī)大應(yīng)用當(dāng)歸注射液研究證實，可顯著降低肝硬化門脈高壓犬和肝硬化病人的門脈壓力，對全身血流動力學(xué)沒有不利影響。我們與中醫(yī)院協(xié)作，對桃仁、赤芍等進(jìn)行了系列動物實驗與臨床研究，發(fā)現(xiàn)可通過

14、多個環(huán)節(jié)對肝硬化門脈高壓發(fā)揮有益作用。特別是川芎嗪的作用可能為：1、改善肝臟微循環(huán)：保護(hù)和改善肝功能。2、抑制血液內(nèi)血栓素（TA2）水平：使TA2/PGI2平衡。3、抑制成纖維細(xì)胞的增殖和促進(jìn)纖維蛋白降解。4、降低肝內(nèi)阻力。 2021/9/3020觀察指標(biāo)心得安組(n=9)川芎嗪組(n=9)聯(lián)用組(n=9)服藥前服藥后服藥前服藥后服藥前服藥后FHVP(KPa)1.380.241.400.291.410.261.380.221.360.211.200.17WHVP(KPa)2.640.362.260.25*2.670.341.980.28*2.630.351.820.24*HVPG(KPa)1.

15、290.310.860.22*1.310.320.740.19*1.260.360.620.16*Ppv(KPa)2.680.432.020.28*2.640.411.960.32*2.840.501.940.30*Qpv(KPa)269.6373.46186.2447.36*263.5828.39252.3656.42264.6272.43202.2648.34*Rpv(KPa)0.740.480.900.520.720.460.410.43*0.690.460.350.24*MAP(KPa)18.390.8217.240.2818.320.7117.180.6818.360.7816.82

16、0.25HR(次/min)148.4527.83142.325.38149.4628.46152.3429.62146.4126.81136.4226.72注：P0.05，*P0.05，*P0.01 表 7 小劑量川芎嗪和或心得安對肝硬化犬血流動力學(xué)的影響（XS）2021/9/3021組別治療組安慰劑組例數(shù)3837男/女 28 /1025/12年齡（歲）43-65(平均54)42-56（平均49）Child分級：A1412 B1416 C109食管靜脈曲張：重33 中1515 輕2019Hb(g / L)64 958 8垂體后葉素治療2525三腔管壓迫止血1312門靜脈內(nèi)徑1.5cm1613表

17、8 肝硬化患者入院時的臨床資料2021/9/3022表9 小劑量川芎嗪加心得安對肝硬化犬血流動力學(xué)的影響 （XS）觀察指標(biāo)服藥前T（服藥后）/min153060120FHVP(kPa)1.36 0.211.31 0.171.28 0.151.20 0.171.22 0.19WHVP(kPa)2.63 0.352.52 0.302.14 0.28a1.82 0.24b1.86 0.23bHVPG(kPa)1.26 0.361.13 0.270.95 0.24a0.26 0.16b0.64 0.15bQpv(ml /min)270 72252 68246 64202 48b204 49bPpv(k

18、Pa)2.84 0.512.600.422.010.36b1.940.30b1.910.29bRpv(kPa)0.690.460.640.420.380.26b0.350.24b0.340.22bMAP(kPa)18.342.7618.130.2617.200.2716.800.2417.160.30HR(次/min)1462714227139261362714027ap0.05, bp0.01, VS服藥前2021/9/3023表10 肝硬化患者再出血率及死亡率與Child分級的關(guān)系 （n,%）分組再出血率死亡率A級B級C級總計A級B級C級總計安慰劑組6 /12（50）10 /16（62）6

19、 /8（75）22 /37（59）4 /12（33）5 /16（31）5 /8（62）14 /37（38）治療組2 /14（14）3 /14（21）7 /10（70）12 /38（32）1 /14（7）1 /14（7）5 /10（50）7 /38（18）2021/9/3024表11 小劑量川芎嗪加心得安對肝硬化患者血流動力學(xué)的影響 （XS）ap0.05, bp0.01, VS用藥前觀察指標(biāo)服藥前t（服藥后） / wk1412Dpv(cm)1.43 0.251.470.271.360.28a1.270.32bDsv(cm)1.200.241.150.220.940.19a0.850.16bDaz

20、(cm)0.940.180.910.160.710.04b0.640.02bQpv(mL /min)14394941302419a1152387b996378bQsv(mL /min)948436821384a529362b486377bQaz(mL /min)862394806362475384b403374bVpv(cm /s)14.051.8713.611.8613.521.5813.241.53Vsv(cm /s)13.183.0512.453.4612.423.6112.043.41Vaz(cm /s)20.764.5220.624.3820.354.2720.274.482021/

21、9/3025表12 肝硬化患者治療12wk時血流動力學(xué)指標(biāo)的比較 （XS）ap0.05, bp0.01, VS安慰劑組組別N血管內(nèi)徑（cm）血流速度(cm /s)血流量（mL / min）DpvDsvDazDpvVsvVazQpvQsvQaz安慰劑組361.420.271.170.230.981.2514.41.913.03.320.44.5148949987497826382治療組381.270.32b0.850.16b0.641.02b13.21.5a12.43.420.24.5996378b486377b403374b2021/9/3026結(jié)論：1）小劑量心得安加川芎嗪預(yù)防EVB是安全有

22、效的。 2）兩者聯(lián)用可抵消單一用藥時間毒副反應(yīng)，從而發(fā)揮協(xié)同作用。 3）可防治肝纖維化，改善肝功能，持續(xù)降低門脈壓。五、預(yù)防性內(nèi)鏡硬化療法（EVS）：其目的在于減少或預(yù)防再出血，多在大出血控制后行硬化治療，再出血率低，而且并發(fā)癥少，2年存活率高。北京于中麟教授以為，連續(xù)作EVS3次以上者，50%曲張靜脈消失。我們對肝硬化門脈高壓犬用自制“虎白合劑”進(jìn)行對比研究，結(jié)果證實其效果優(yōu)于5%SM（對食管曲張靜脈的硬化效果好，并有收斂、止血、抑菌等作用及并發(fā)癥少的優(yōu)點）。 2021/9/3027六、內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)（EVL）：1988年由美國stiegmann首先介紹這種防治EVB新療法，在內(nèi)鏡下用

23、橡皮圈套扎食管曲張靜脈。據(jù)Goll大綜病例（126例）的經(jīng)驗介紹，EVL療效顯著，平均作4次EVL后，70%病人的曲張靜脈得到清除。但術(shù)后2周時再出血率較高（14.3%），其遠(yuǎn)期療效尚需進(jìn)一步觀察總結(jié)。七、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）：在肝實質(zhì)內(nèi)門脈分支與體循環(huán)之間置入一個可伸展的金屬支架造成門體分流，降低門脈壓力，曾是治療門脈高壓癥的研究熱點。國際上和國內(nèi)均已實施1000多例，成功率為90%左右，并發(fā)癥約2645%（主要為肝功減損、分流道狹窄或閉塞）。 2021/9/3028據(jù)解放軍總醫(yī)院程留芳等報道：EVS：615例，急診止血率為96.9%，食管靜脈曲張消失率為84.6%，并發(fā)癥發(fā)生率為14.7%，1、3、5年生存率為91.52%、71.42%、47