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1、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)藥理學(xué)系 祝曉玲2021/3/121腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)藥理學(xué)系 2腎上腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能球狀帶15%腎上腺皮質(zhì) (鹽皮質(zhì)激素:調(diào)節(jié)水、鹽代謝) 束狀帶78%腎上腺皮質(zhì)(糖皮質(zhì)激素:參與代謝和抗應(yīng)激) 網(wǎng)狀帶7%腎上腺皮質(zhì)(腎上腺雄激素 )123腎上腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能球狀帶15%腎上腺皮質(zhì)束狀帶78%腎共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn): C3有酮基, C4-5有雙鍵, C18和C19有甲基 C17上的二碳側(cè)鏈(即C20羰基和C21羥基)為生理活性所必需。皮質(zhì)激素:具有甾體母核的生物活性物質(zhì)的總稱CH3CH3共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn):皮質(zhì)激素:具有甾體母核的生物活性物
2、質(zhì)的總稱 C1-2為雙鍵以與C6引入-CH3則抗炎作用及對(duì)糖代謝作用, 水鹽代謝作用; C9引入-F,C16引入-CH3或-OH則抗炎作用,水鹽代謝作用。經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造,由此獲得多種合成的糖皮質(zhì)激素藥物。 C1-2為雙鍵以與C6引入-CH3則抗炎作用及對(duì)糖代 鹽皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)特點(diǎn): C17上無(wú)羥基, C11無(wú)氧(11-去氧皮質(zhì)酮),或有氧但與C18醛基形成內(nèi)脂環(huán)(醛固酮). 腎上腺皮質(zhì)激素OH=O糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)特點(diǎn): C17上有羥基, C11位有酮基或羥基。 鹽皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)特點(diǎn):腎上腺皮質(zhì)激素OH=O糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)特下丘腦垂體腎上腺CRHACTH腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素+抗炎、免疫抑制抑
3、制+ 刺激長(zhǎng)負(fù)反饋短負(fù)反饋下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPAa)外源性糖皮質(zhì)激素CRH:促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素ACTH:促腎上腺皮質(zhì)激素下丘腦垂體腎上腺CRHACTH腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)糖皮質(zhì) 正常人糖皮質(zhì)激素分泌有晝夜節(jié)律性,午夜12時(shí)血濃度最低,凌晨漸升高,上午8-10時(shí)最高,此節(jié)律性變化受ACTH影響。在GC血濃度高時(shí),HPAa對(duì)影響其分泌的因素不敏感,而在GC血濃度低時(shí)則相反。 正常人糖皮質(zhì)激素分泌有晝夜節(jié)律性,午夜12時(shí)血濃度最糖皮質(zhì)激素體內(nèi)過(guò)程:口服,注射均可。與血漿蛋白結(jié)合率高(90%)肝臟代謝主要在腎排泄 可的松,潑尼松在肝轉(zhuǎn)化為氫化可的松、潑尼松龍而生效。藥物分類: 按t1
4、/2長(zhǎng)短而分糖皮質(zhì)激素體內(nèi)過(guò)程:藥物分類: 按t1/2長(zhǎng)短而分專科夜大祝曉玲腎上腺糖皮質(zhì)激素藥課件生理作用葡萄糖代謝蛋白質(zhì)代謝脂肪代謝 水、鹽代謝對(duì)血液和造血系統(tǒng)的影響 血管反應(yīng)增強(qiáng)抗應(yīng)激能力糖皮質(zhì)激素-體內(nèi)分泌: 皮質(zhì)醇/氫化可的松1237456生理作用糖皮質(zhì)激素-體內(nèi)分泌: 皮質(zhì)醇/氫化可的松12葡萄糖代謝糖皮質(zhì)激素1血糖, 肌糖原,肝糖原水平: - 糖原異生; - 糖異生酶活性; - 肝臟和腎臟氨基酸的攝取轉(zhuǎn)化為葡萄糖 -外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用。 增加血糖和尿糖水平 糖尿病葡萄糖代謝糖皮質(zhì)激素1血糖, 肌糖原,肝糖原水平:增加蛋白質(zhì)代謝2糖皮質(zhì)激素超生理劑量的糖皮質(zhì)激素引起: 肌肉
5、萎縮、虛弱、骨質(zhì)疏松、兒童生長(zhǎng)停滯、 傷口愈合延遲。促進(jìn)蛋白質(zhì)分解代謝,抑制蛋白質(zhì)合成。 - 分解代謝 (淋巴組織、結(jié)締組織、肌肉、脂肪、 皮膚) - 蛋白質(zhì)代謝負(fù)氮平衡 - 轉(zhuǎn)移肌肉和骨中的氨基酸到肝臟,并在肝臟轉(zhuǎn)化 成葡萄糖。蛋白質(zhì)代謝2糖皮質(zhì)激素超生理劑量的糖皮質(zhì)激素引起: 促進(jìn)蛋白促進(jìn)脂肪分解,抑制脂肪生成,脂肪再分布。 -血漿游離脂肪酸 - 誘發(fā)酮癥脂肪代謝3糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)激素引起:高血壓、滿月臉、水牛背、軀干肥胖、四肢瘦小。促進(jìn)脂肪分解,抑制脂肪生成,脂肪再分布。脂肪代謝3糖皮質(zhì)激素水、鹽代謝 主要調(diào)節(jié)水、鹽代謝的鹽皮質(zhì)激素: 醛固酮:鈉重吸收和排鉀。 - 腸道對(duì)鈣的吸收,
6、促進(jìn)腎臟排鈣。 - 糖皮質(zhì)激素有弱點(diǎn)鹽皮質(zhì)激素樣作用。糖皮質(zhì)激素4 血鈣,血鉀 , 高血壓,骨質(zhì)疏松水、鹽代謝 主要調(diào)節(jié)水、鹽代謝的鹽皮質(zhì)激素:糖大劑量糖皮質(zhì)激素: -血小板,中性粒細(xì)胞, fibrinogen; -淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞數(shù); -抑制中性粒細(xì)胞功能。 糖皮質(zhì)激素對(duì)血液系統(tǒng)的影響56血管反應(yīng)血管平滑肌對(duì)NA敏感性; 毛細(xì)血管通透性大劑量糖皮質(zhì)激素: 糖皮質(zhì)激素對(duì)血液系統(tǒng)的影響56血管反應(yīng)糖皮質(zhì)激素分泌 抗應(yīng)激能力 -引起應(yīng)激因素:創(chuàng)傷、戰(zhàn)斗、感染、出血或 使機(jī)體衰弱的疾病。增強(qiáng)抗應(yīng)激能力糖皮質(zhì)激素7糖皮質(zhì)激素分泌 抗應(yīng)激能力 增強(qiáng)抗應(yīng)激能力糖皮質(zhì)激素7藥理
7、作用抗炎免疫抑制抗內(nèi)毒素抗休克對(duì)血液系統(tǒng)的影響對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)的作用其他作用糖皮質(zhì)激素1237456藥理作用糖皮質(zhì)激素1237456抗炎 超生理劑量:抗炎作用強(qiáng)大。- 減輕炎癥癥狀;- 抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞增生 防止粘連和瘢痕。糖皮質(zhì)激素1抗炎 糖皮質(zhì)激素1免疫抑制-降解淋巴細(xì)胞的 DNA-誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡-抑制 NF-kB活性-抗體產(chǎn)生 -抑制組胺、激肽、5-HT與其它過(guò)敏介質(zhì)的釋放 -抑制免疫過(guò)程2糖皮質(zhì)激素抗過(guò)敏免疫抑制-降解淋巴細(xì)胞的 DNA2糖皮質(zhì)激素抗過(guò)敏抗內(nèi)毒素對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受、退熱、緩解毒血癥 3糖皮質(zhì)激素抗休克4-心輸出-心肌收縮-擴(kuò)張毛細(xì)血管, 組織灌流.-
8、 穩(wěn)定溶酶體膜,心肌抑制因子產(chǎn)生.抗內(nèi)毒素對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受、退熱、緩解毒血癥 3糖皮質(zhì)激-四少: 單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞-四多: 血紅蛋白、紅細(xì)胞、血小板和多形核白細(xì)胞對(duì)血液的影響5糖皮質(zhì)激素-四少:對(duì)血液的影響5糖皮質(zhì)激素CNS興奮性:欣快、失眠、興奮. 少數(shù)人:躁狂、抑郁或情緒紊亂.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)的影響6糖皮質(zhì)激素CNS興奮性:欣快、失眠、興奮.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)1. 降溫 -干擾前列腺素產(chǎn)生2. CNS - 抑制性神經(jīng)遞質(zhì), 興奮性精神失常、癲癇和欣快3. 骨骼 - 骨質(zhì)疏松4. 胃腸道 -誘發(fā)胃潰瘍 -刺激胃酸和胃蛋白酶產(chǎn)生 5. 有助于胎
9、兒肺發(fā)育成熟其它7糖皮質(zhì)激素1. 降溫其它7糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療 -急性腎上腺皮質(zhì)功能不全(腎上腺危象):危與生命,必須立即i.v.糖皮質(zhì)激素和生理鹽水。 - 清晨給予2/3的劑量來(lái)模擬體內(nèi)糖皮質(zhì)激素的生理水平。 -如果原發(fā)性腎上腺功能不全,需加用鹽皮質(zhì)激素,但若為繼發(fā)性腎上腺功能不全(如垂體病變)則不用加鹽皮質(zhì)激素。 1糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療 1炎癥-緩解炎癥癥狀,降低炎癥侵襲,但不能治愈炎癥。-細(xì)菌感染中必須合用足量的抗生素。 2糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用3自身免疫性疾病紅斑狼瘡,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,風(fēng)濕病,腎病綜合征4過(guò)敏-抑制組胺、激肽、5
10、-HT 和其它致敏介質(zhì)釋放 -抑制免疫過(guò)程重度哮喘、血清病、血管神經(jīng)性水腫,與免疫抑制劑合用防治器官移植后的排斥反應(yīng)。炎癥2糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用3自身免疫性疾病4過(guò)敏休克感染性休克:足量有效的抗生素+糖皮質(zhì)激素(早期、大量、突擊使用) -增加心輸出量和血壓糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用56白血病血液學(xué)惡性腫瘤、慢性淋巴性白血病、多發(fā)性骨髓瘤。休克糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用56白血病長(zhǎng)期大劑量 糖皮質(zhì)激素: -誘發(fā)加重感染 -誘發(fā)加重胃潰瘍、胃出血和胃穿孔. - 興奮、失眠. (禁忌:精神病和癲癇發(fā)作)糖皮質(zhì)激素副作用1長(zhǎng)期大劑量 糖皮質(zhì)激素: 糖皮質(zhì)激素副作用1??埔勾笞粤崮I上腺糖皮質(zhì)激素藥課件向心性肥胖欣快(有
11、時(shí)抑郁或情緒不穩(wěn)定與其它精神癥狀)還有:負(fù)氮平衡,食欲增加,低血鉀,高血壓傾向,消化性潰瘍向心性肥胖欣快(有時(shí)抑郁或情緒不穩(wěn)定與其它精神癥狀)還有:負(fù)撤藥反應(yīng): 醫(yī)源性 腎上腺皮質(zhì)功能不全 -負(fù)反饋 ACTH 腎上腺皮質(zhì)萎縮,惡心嘔吐、低血壓、低血糖。停藥反跳 /停藥綜合征 -長(zhǎng)期用藥后突然停藥/撤藥太快:病情惡化、發(fā)熱、肌肉和關(guān)節(jié)痛。A. 治療突然中止造成;B. 預(yù)防:應(yīng)給予維持量或隔日療法;C. 治療:與時(shí)給予足量糖皮質(zhì)激素,待癥狀緩解后,逐漸減量而停藥。 糖皮質(zhì)激素副作用 23撤藥反應(yīng): 糖皮質(zhì)激素副作用 23 大劑量突擊療法:嚴(yán)重中毒性感染和各種休克.氫可:200-300mg靜滴,1g/日以上,不超過(guò)3天.超大劑量,每次1g靜脈注射,4-6次/日.1 一般劑量長(zhǎng)期療法:結(jié)締組織病,腎病綜合癥,支氣管哮喘等.強(qiáng)的松口服10-20mg,3次/日,起效后,漸減至最小維持量,維持?jǐn)?shù)月.現(xiàn)主張?jiān)绯款D服.2 小劑量替代療法:用于垂體前葉功能減退等病.維持量可的松12.5-25mg/日.3 隔日療法:遵循ACTH分泌的晝夜規(guī)律. 對(duì)慢性病采用隔日早晨一次療法,用量為一日或兩日的總藥量.4 大劑量突擊療法:嚴(yán)重中毒性感染和各種休克.氫可:200 醛固酮 去氧皮質(zhì)酮 -主要影響水、鹽代謝, 對(duì)葡萄糖代謝影響??; -臨床應(yīng)用: 慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全、糾正 水、鈉丟失、維持水和
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