糖皮質(zhì)激素20141028課件

1、教師：雷林生School of Pharmaceutical SciencesSouthern Medical University腎上腺皮質(zhì)激素類藥物Adrenocortical Hormones 激素（Hormone，荷爾蒙） 由內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細(xì)胞合成、分泌進(jìn)入血液系統(tǒng)的高效生物活性物質(zhì)，在體內(nèi)作為信使傳遞信息，對機(jī)體生理過程起調(diào)節(jié)作用。 A hormone is a chemical produced and secreted directly into the blood-stream by an endocrine cell or an endocrine gland in one

2、 part of the body that sends out messages that affect cells in other parts of the organism. Exocrine glands are distinguished by the fact that they excrete their essential products by way of ducts to some environment external to themselves, are they either inside the body or on a surface of the body

3、. Examples: sweat glands, salivary glands, mammary glands, pancreas and liver. Endocrine glands are glands of the endocrine system that secrete their products directly into the blood rather than through a duct. Examples: pituitary gland, pancreas, ovaries, testes, thyroid gland, and adrenal glands.

4、CORTEX(皮質(zhì)）ZONAGLOMERULOSA（球狀帶）MINERALOCORTICOIDS (ALDOSTERONE，醛固酮)ZONAFASICULATA（束狀帶）GLUCOCORTICOIDS (CORTISOL，皮質(zhì)醇)PREDOMINANTLYZONARETICULARIS（網(wǎng)狀帶）SEX HORMONESMEDULLA（髓質(zhì)）CATECHOLAMINES (EPINEPHRINE AND NOREPINEPHRINE)Structure-activity relationshipBasal structure of adrenocortical hormones基本結(jié)構(gòu)為甾核C3

5、的酮基、C20的羰基及C4-5的雙鍵是保持生理功能所必需。糖皮質(zhì)激素的C17上有-OH；C11上有=O或有-OH；鹽皮質(zhì)激素的C17上無-OH；C11上無=O或有O與C18相聯(lián)。C1-2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱。126C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱。Section 1Glucocorticoids 糖皮質(zhì)激素類Physiological Functions Pharmacological effectsPharmacokinetics Mechanisms of actionClinical usesAdverse e

6、ffects and contraindicationDosage schedulePHYSIOLOGIC EFFECTS OF GLUCOCORTICOIDSCARBOHYDRATESPROTEINSFATSCarbohydrate metabolism增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖Protein metabolism促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)的合成久用可致生長減慢、肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。Fat metabolism促進(jìn)脂肪分解，抑制合成使四肢脂肪減少，脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成滿月臉和向心性肥胖。PHARMACOLOGIC EFFECTS

7、 OF GLUCOCORTICOIDSA. Anti-inflammatory effectsB. immunosuppressive effectsC. Antishock effects D. other effects炎癥（inflammation）：具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)。可以是感染性炎癥，也可以是非感染性炎癥。血管反應(yīng)是炎癥過程的中心環(huán)節(jié)。表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙。通常情況下，炎癥是有益的，是人體的自動防御反應(yīng)，但有時候，炎癥也是有害的。1.抗炎作用 Anti-inflammatory effectsAnti-inflammatory effect o

8、f large dose glucocorticoids is very potent. The hormones can inhibit inflammatory reactions caused by various stimuli, such as physical, chemical, biological and allergic stimuli.糖皮質(zhì)激素有強(qiáng)大的抗炎作用，能對抗各種原因所引起的炎癥。In the early stage of inflammation, the hormone has the capacity to reduce exudation, edema,

9、 capillary dilation, leukocyte infiltration and phagocytosis. The result of above actions may prominently reduce the inflammatory symptoms.減輕炎癥早期滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤及吞噬反應(yīng)，改善紅、腫、熱、痛等癥狀；In the late stage of inflammation, the hormone inhibits fibroblast and capillary proliferation, slows granulation tiss

10、ue forming. The result of these actions may avoid formation of adhesion and scar, reduce sequela.炎癥后期抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。The consequence of these powerful actions of the glucocorticoids is that they can be of great value when used to treat certain conditions in which there is hy

11、persensitivity and unwanted inflammation. Advantages:Disadvantages:Glucocorticoids carry the hazard that they can suppress the necessary protective responses to infection and can decrease essential healing processes.2. 免疫抑制作用 immunosuppressive effects對免疫過程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用。抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理。對敏感動物由于淋巴細(xì)胞的破壞和解

12、體，使血中淋巴細(xì)胞迅速減少；小劑量主要抑制細(xì)胞免疫；大劑量則能抑制由B細(xì)胞轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞的過程。3. 抗休克 Antishock effects 休克（shock）: 就是人體對有效循環(huán)血量減少的反應(yīng)，是組織灌流不足引起的代謝和細(xì)胞受損的病理過程。其主要特點(diǎn)是：重要臟器組織中的微循環(huán)灌流不足，代謝紊亂和全身各系統(tǒng)的機(jī)能障礙。1.低血容量性休克：失血性、燒傷性、創(chuàng)傷性2.血管擴(kuò)張性休克：感染性、過敏性、神經(jīng)源性3.心源性休克提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。超大劑量的糖皮質(zhì)激素類藥物廣泛用于各種嚴(yán)重休克，特別是中毒性休克的治療。擴(kuò)張痙攣收縮的血管和加強(qiáng)心臟收縮；降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，使

13、微循環(huán)血流動力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀態(tài)；穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成；the supra-large dose steroids is extensive used in clinical treatment of all kinds of severe shock, especially toxic shock. It is known that the mechanism of the action has the relation with the following factors:Mechanism of antishock effectA. Increase the con

14、traction of the heart muscle and dilate the blood vessels of spasmodic(痙攣的） contraction.B. Decrease the sensitivity of blood vessels to some vasocontrictive substances and relieve blood vessels spasm, result in the improvement of microcirculation and reduction of symptoms of toxic shock.C. Stabiliza

15、tion of lysosomal membranes, reduces the formation of myocardial-depressant factor (MDF) that decrease myocardial contraction force and prevents the release of proteolytic enzymes.D. enhance the tolerance of organism to bacterial endotoxins, but not neutralize bacterial endotoxins, and also have no

16、effects on bacterial exotoxin.4、其他作用（1）退熱作用 antipyretic effect迅速可靠；用于嚴(yán)重中毒性感染如肝炎、傷寒、腦膜炎、急性血吸蟲病、敗血癥及晚期癌癥的發(fā)熱。與其能抑制體溫中樞對致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放有關(guān)。病因未明確前，不可濫用。（2）影響血液和造血系統(tǒng) Effects on blood and hematopoietic function刺激骨髓造血功能 紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加 (大劑量)血小板增多 提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間； 加快骨髓中性粒細(xì)胞釋放入血液循環(huán)，中性粒細(xì)胞增加，但游走、吞噬、消化異物和

17、糖酵解等功能降低。淋巴組織萎縮，導(dǎo)致血淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少。（3）對骨骼的影響 Effects on bone抑制成骨細(xì)胞的活性，減少骨中膠原合成，促進(jìn)膠原和骨基質(zhì)的分解，使骨鹽不易沉著，骨質(zhì)形成發(fā)生障礙而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。（大劑量）促進(jìn)鈣自尿中排泄，使骨鹽進(jìn)一步減少，這也是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的原因之一。reduced bone density (osteoporosis, osteonecrosis, higher fracture risk, slower fracture repair) （4）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響 Effects on CNS 影響認(rèn)知能力及精神行為，提

18、高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，可出現(xiàn)欣快、不安、行動增多、激動、失眠甚至產(chǎn)生焦慮、抑郁及不同程度的躁狂等異常行為，甚至誘發(fā)癲癇發(fā)作或精神失常。兒童（大劑量）易發(fā)生驚厥?？赡芘c其減少腦中-氨基丁酸的濃度有關(guān)。Increased amounts of glucocorticoids often produce behavioral disturbances in humans: initially insomnia and euphoria and subsequently depression. Large doses may increase intracranial pressure(pseudot

19、umor cerebri).（5）對胃腸道的作用Effects on gastrointestinal tract增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增強(qiáng)食欲，促進(jìn)消化。（抑制蛋白質(zhì)合成）胃黏液分泌減少，上皮細(xì)胞更換率減低，使胃黏膜自我保護(hù)與修復(fù)能力削弱。長期應(yīng)用超生理量有誘發(fā)或加重消化性潰瘍的危險。Large doses of glucocorticoids have been associated with the development of peptic ulcer, possibly by suppressing the local immune response against Helico

20、bacter pylori.Pharmacokinetics口服易吸收readily absorbed from the gastrointestinal tract.血漿蛋白結(jié)合率高Greater than 90% are bound to plasma proteins: most to corticosteroids-binding globulin, and the remainder to albumin.可的松和潑尼松在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍而生效。嚴(yán)重肝功能不全的病人只宜應(yīng)用氫化可的松或潑尼松龍。PharmacokineticsMechanisms of action

21、1.由受體介導(dǎo)的作用機(jī)制 receptor mediated 糖皮質(zhì)激素受體（GR）存在于細(xì)胞質(zhì)中，和幾種其他蛋白質(zhì)(HSP90,HSP70,IP immunophilin)結(jié)合組成復(fù)合體而處于非激活狀態(tài)。 糖皮質(zhì)激素（S）通過擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與其受體結(jié)合，受體的構(gòu)象發(fā)生變化，HSP90和IP被解離，形成的S-GR復(fù)合物從胞質(zhì)中移位進(jìn)入核內(nèi)，與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(GRE)或負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(nGRE)相結(jié)合，相應(yīng)地引起某些特定基因的轉(zhuǎn)錄增加或減少，繼而影響特定蛋白質(zhì)的合成。 1）通過增加脂皮素（lipocortin-1）的合成及釋放而抑制脂質(zhì)介質(zhì)白三烯（LT）、前列腺素（PG）及血小板活

22、化因子（PAF）的生成； 脂皮素可抑制脂質(zhì)介質(zhì)生成所必需的磷脂酶A2（PLA2）。 Glucocorticoids stimulate production and release of lipocortin- I. In this way, the production of lipid mediators such as leukotrienes, prostaglandins and PAF is inhibited. lipocortin- I can inhibit phospholipase A2 which is required for the biosynthesis of

23、the potent mediators of inflammation.2.抗炎癥機(jī)制Mechanisms of anti-inflammatory actioninterleukin-1, 3, 4, 5, 6 and 8 TNF-(tumor necrosis factor-alpha)GM-CSF (Granulocyte/monocyte colony-stimulating factor)2) 抑制一些慢性炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄從而強(qiáng)烈地抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥。 inhibit generation of induced nitric oxide synthase in macr

24、ophagocytes（巨噬細(xì)胞） and decrease histamine release from basophils（嗜堿細(xì)胞）.3）抑制巨噬細(xì)胞中一氧化氮合酶（NO synthase, NOS）而發(fā)揮抗炎作用。3.快速效應(yīng)機(jī)制 抗過敏作用在幾分鐘內(nèi)發(fā)生，與基因效應(yīng)有異。 證明細(xì)胞膜上還有類固醇受體，快速非基因效應(yīng)與細(xì)胞膜類固醇受體密切相關(guān)。 膜受體的主要結(jié)構(gòu)已清楚，并已被克隆。1.替代治療 Replacement therapy急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全腦垂體前葉功能減退（Addisons disease ）腎上腺次全切除術(shù)后作替代治療 Addisons disease: Hydr

25、ocortisone is given to correct the deficiency. The dosage is divided so that two thirds of the normal daily dose is given in the morning and one third in the afternoon. Clinical application2. 嚴(yán)重急性感染或炎癥Severe acute infection or inflammation1）嚴(yán)重急性感染 大劑量應(yīng)用?？裳杆倬徑獍Y狀，減輕炎癥，保護(hù)心和腦等重要器官，減少組織損害，從而幫助患者度過危險期。 細(xì)菌

26、感染合用足夠有效的抗生素。 病毒性感染原則上不主張應(yīng)用，嚴(yán)重病毒感染對生命構(gòu)成威脅時采用，迅速控制癥狀，防止或減輕并發(fā)癥和后遺癥；足量短期(35天)，達(dá)到目的后迅速撤藥。2）防止重要臟器炎癥的后遺癥Preventing inflammatory sequelae of involved vital organs 結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、睪丸炎、虹膜炎、角膜炎、視神經(jīng)炎和視網(wǎng)膜炎等，為了避免組織粘連或瘢痕形成，應(yīng)早期應(yīng)用，以減輕癥狀及防止后遺癥的發(fā)生。 3）眼部炎癥 Ocular inflammation 局部用于眼部抗炎癥作用明顯強(qiáng)于全身應(yīng)用，對眼前部的炎癥如

27、結(jié)膜炎、角膜炎和虹膜炎，能迅速奏效，對于眼后部炎癥如脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜炎則需全身或球后給藥。 角膜潰瘍者禁用。 3.自身免疫性疾病和過敏性疾病Autoimmune and allergic diseases 嚴(yán)重風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎、皮肌炎、硬皮病、自身免疫性貧血、腎病綜合征、重癥肌無力和潰瘍性結(jié)腸炎。 血清病、枯草熱、藥物過敏、接觸性皮炎、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎和蕁麻疹。 4.休克 shock適用于各種休克。主要用于感染中毒性休克時的輔助治療，在足量有效的抗菌藥物治療下，及早、短時間突擊使用大劑量皮質(zhì)激素，有利于維持血壓和減輕毒血癥，

28、幫助患者度過危險期。過敏性休克，皮質(zhì)激素是次選藥，常與腎上腺素合用。心源性休克和低血容量性休克的治療價值尚難定論,要結(jié)合病因治療。 5.呼吸系統(tǒng)疾病Respiratory disorders主要用于支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重。可以減輕炎癥，降低呼吸道的高反應(yīng)性，保護(hù)呼吸道的通暢，有效地控制哮喘癥狀。6.腎疾病Renal diseases對慢性腎炎(腎病型)及腎病綜合征有較好的療效，公認(rèn)糖皮質(zhì)激素是這些疾病的首選藥物，有效時應(yīng)維持治療半年以上，停藥前宜緩慢減少劑量，以免復(fù)發(fā)及停藥反跳。7.心血管系統(tǒng)疾病Cardiovascular diseases急癥如嚴(yán)重心肌梗死、完全性房室傳導(dǎo)阻

29、滯、頑固性心力衰竭、重癥中毒性心肌炎、急性非特異性心包炎等。糖皮質(zhì)激素抑制心肌和心包的炎癥和水腫，消除變態(tài)反應(yīng)，減輕毒素等作用，可減輕和消除房室傳導(dǎo)阻滯，加強(qiáng)心收縮力，改善心功能。8.血液病Hematopathy對急性淋巴細(xì)胞性白血病，尤其是兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病，有較好的療效；對再生障礙性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥和血小板減少癥也有效，但療效維持時間短，停藥后易復(fù)發(fā)。9.皮膚病Dermopathy接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢和牛皮癬等有效。宜用hydrocortisone、prednisolone、fluocinolone acetonide、dexamethasone和betamethasone等

30、外用制劑。嚴(yán)重病例配合全身用藥。Adverse effects1. 長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)Caused by glucocorticoids therapy with large doses in long-term1) 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥Iatrogenic adrenocortical hyperfunction syndrome庫欣(Cushing)綜合征。是物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂所致，表現(xiàn)為向心性肥胖、滿月臉、水牛背、皮膚變薄、痤瘡、多毛、骨質(zhì)疏松、低血鉀、肌無力、浮腫、高血壓、糖尿等。2)誘發(fā)或加重感染 腎病綜合征、肺結(jié)核、再生障礙性貧血3)消化系統(tǒng)并發(fā)癥 胃或十二指腸潰

31、瘍加重4)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 誘發(fā)高血壓和動脈粥樣硬化5)骨質(zhì)疏松及椎骨壓迫性骨折6)缺血性無感染壞死 股骨頭和肱骨頭壞死7)神經(jīng)精神異常 緊張、失眠、情緒或精神改變、精神病8)白內(nèi)障和青光眼 抑制晶狀體上皮Na+-K+泵功能，導(dǎo)致晶體纖維積水和蛋白質(zhì)凝集有關(guān)。2.停藥反應(yīng) withdrawal reaction1)藥源性腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全 Drug-induced adrenal cortex atrophy and dysfunction 外源性糖皮質(zhì)激素反饋性抑制腺垂體促皮質(zhì)激素(ACTH)的分泌，使內(nèi)源性皮質(zhì)激素釋放減少及腎上腺皮質(zhì)萎縮。2）反跳現(xiàn)象 Rebound phenome

32、non 突然停藥或減量過快可出現(xiàn)反跳現(xiàn)象而致原病復(fù)發(fā)或惡化。3.禁忌證 Contraindications腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥；當(dāng)感染缺乏有效對因治療藥物時，如水痘和真菌感染等；病毒感染，如單純皰疹性角膜炎、角膜潰瘍及接種牛痘；活動性消化性潰瘍；新近做過胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期；中度以上糖尿病；嚴(yán)重高血壓(由系統(tǒng)性紅斑狼瘡等引起者例外)；妊娠初期和產(chǎn)褥期；嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥。Dosage schedule用藥方案1大劑量突擊療法 High-dose glucocorticoid pulse therapy 用于嚴(yán)重中毒性感染及中毒性休克。Hydrocortisone首劑可靜脈滴注200-300

33、mg，每日量可達(dá) 1 g以上，療程不超過3日。2一般劑量長期療法 Typical dose and long-term therapy 用于結(jié)締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘、中心性視網(wǎng)膜炎、淋巴細(xì)胞性白血病等。 開始時，用prednisonel020 mg，每日3次，產(chǎn)生臨床療效后，逐漸減量，一般每5-7日減510mg，直至找到一個合適的最小維持量，持續(xù)數(shù)月。療程約為612個月。3小劑量替代療法 Low-dose glucocorticoid replacement therapy 用于艾迪生病(Addisons disease,腺垂體功能減退)及腎上腺次全切除術(shù)后等原發(fā)性或繼發(fā)性皮質(zhì)

34、功能不全。 一般每日維持量cortisone 12.525 mg或hydrocortisone 1020mg。通常早上給全日量的23，中午給全日量的13，晚上一般不給。 必要時需加用鹽皮質(zhì)激素，如去氧皮質(zhì)酮(deoxycortone)。4隔日療法 Alternate day glucocorticoid therapy 用于需長期治療的疾病，減輕對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用。 LIVERFATSMUSCLEBLOOD CELLSHypothalamus(corticotropin releasing factor)+CORTISOLPituitary(corticotropin)+FEEDBACK CONTROL OF CORTISOLSECRETION-LIVERFATSMUSCLEBLOOD CELLSFluctuations in plasma ACTH and glucocorticoids throughout the day in a normal girl (age 16).Note the greater ACTH and glucocorticoid rises in the morning, before awakening from sleep. 隔日療法(續(xù)） 用于需長期治療的疾病，是安全有效的給藥方法