利塞膦酸鈉片-課件

1、1利塞膦酸鈉片1利塞膦酸鈉片目錄雙膦酸鹽介紹積華固松利塞膦酸鈉簡(jiǎn)介積華固松利塞膦酸鈉藥理積華固松利塞膦酸鈉藥代動(dòng)力學(xué)積華固松利塞膦酸鈉適應(yīng)癥積華固松利塞膦酸鈉用法用量積華固松利塞膦酸鈉不良反應(yīng)積華固松利塞膦酸鈉注意事項(xiàng)目錄雙膦酸鹽介紹雙膦酸鹽的結(jié)構(gòu)和活性O(shè)HR1OHR2OHPCPOOHO雙膦酸鹽的結(jié)構(gòu)和活性O(shè)HR1OHR2OHPCPOOHO雙膦酸鹽的分類雙膦酸鹽類的藥物的發(fā)展按藥效學(xué)可分為3代。第一代，分子側(cè)鏈?zhǔn)侵辨湡N，不含氮的雙膦酸鹽，但藥物活性和結(jié)合力相對(duì)較弱，且由于在治療劑量下長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致骨軟化，干擾骨形成，導(dǎo)致軟骨癥和誘發(fā)骨折的可能，胃腸道副作用作在，故目前已很少使用。以依替膦酸鈉(

2、etidronate)，為代表。第二代，分子結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈引入氨基，如阿侖膦酸鈉（alendronate)等，其藥物活性和結(jié)合力比第一代產(chǎn)品增強(qiáng)很多，對(duì)骨的鈣化作用干擾小，選擇性強(qiáng)。第三代，分子結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈加上含氮的雜環(huán)，利塞膦酸鈉（risedronate),唑來(lái)膦酸鈉，藥物的活性和結(jié)合力更強(qiáng)，對(duì)骨的鈣化作用幾乎無(wú)影響，不會(huì)影起軟骨癥，并且有良好的消化道耐受性。雙膦酸鹽的分類雙膦酸鹽類的藥物的發(fā)展按藥效學(xué)可分為3代。雙膦酸鹽類藥物活性對(duì)比名稱R1R2特點(diǎn)抗骨吸收強(qiáng)度依替膦酸鈉-CH3-OH1替魯膦酸鈉-H10氯膦酸鈉ClCl10帕米膦酸鈉NH2-CH2-CH2-OH100奈立膦酸鈉-NH2(CH2)

3、5-OH100阿侖膦酸鈉NH2CH2CH2CH2-OH1000利塞膦酸鹽-OH5000伊本膦酸鈉-OH10000不含氮原子BPs結(jié)合到三磷酸腺苷(ATP)中，影響細(xì)胞能量，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡1烷烴基氨基BPs干擾FPPS酶，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞細(xì)胞凋亡雜環(huán)氮BPs抑制FPPS酶，同時(shí)穩(wěn)定空間構(gòu)象，放大抑制FPPS酶效果，更有效的抑制破骨細(xì)胞，導(dǎo)致其凋亡雙膦酸鹽類藥物活性對(duì)比名稱R1R2特點(diǎn)抗骨吸收強(qiáng)度依替膦酸鈉抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨質(zhì)吸收選擇性地結(jié)合在骨吸收的活躍部位，抑制破骨細(xì)胞的活性，從而減少骨量被吸收 。新形成的骨量逐漸超過(guò)被吸收的骨量治療使骨量獲得持續(xù)的凈增加，使骨量趨于恢復(fù)正常，利膦酸鈉的作用機(jī)

4、制抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨質(zhì)吸收選擇性地結(jié)合在骨吸收的活躍部位利塞膦酸鈉片-課件藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)利塞膦酸鈉阿侖膦酸鈉消除(終未）半衰期T1/2480h 10年清除率CL30ml/min達(dá)峰時(shí)間Tmax1h終末半衰期：代表藥物從骨中解離速率。利塞膦酸鈉與骨組織的結(jié)合具有良好可逆性，長(zhǎng)期服用利塞膦酸鈉不會(huì)造成藥物在骨組織中長(zhǎng)期蓄積，即使是在停藥后。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)利塞膦酸鈉阿侖膦酸鈉消除(終未）半衰期T1/2利塞膦酸鈉適應(yīng)癥- FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥 利塞膦酸鈉絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥劑量批準(zhǔn)日期預(yù)防5 mg once a day2000.4治療5 mg once a day2000.4糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松2000

5、.4預(yù)防5 mg once a day2000.4治療5 mg once a day2000.4Paget 骨病30 mg once a day for 2 months1998.4男性骨質(zhì)疏松35 mg once a day 2006.129利塞膦酸鈉適應(yīng)癥- FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥 利塞膦酸鈉絕FDA 骨質(zhì)疏松癥治療DrugPMOGIO (Women, Men)MenPreventionTreatmentPreventionTreatmentEstrogen Alendronate PO Risedronate PO Ibandronate PO Ibandronate IV Zoledrona

6、te IV Calcitonin IN Raloxifene PO Teriparatide SC 10利塞膦酸鈉是FDA批準(zhǔn)唯一具有預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素骨質(zhì)疏松的口服藥物Graphic courtesy of Dr. E. M. LewieckiFDA 骨質(zhì)疏松癥治療DrugPMOGIO (Women, 利塞膦酸鈉對(duì)椎體、非椎體骨折均有效Russell RG. Bisphosphonates: an update on mechanisms of action and how these relate to clinical efficacy . Ann N Y Acad Sci. 2007

7、 Nov;1117:209-57 利塞膦酸鈉對(duì)椎體、非椎體骨折均有效Russell RG. B利塞膦酸鈉對(duì)所有骨折均有效Iwamoto J.Efficacy and safety of alendronate and risedronate for postmenopausal osteoporosis. Curr Med Res Opin. 2006 May;22(5):919-28. 利塞膦酸鈉對(duì)所有骨折均有效Iwamoto J.Efficac利塞膦酸鈉快速降低骨轉(zhuǎn)換率D-PyrNTxCTx 一項(xiàng)單中心，開放性研究 ，15名PMO服用利塞膦酸鈉，2周后D-Pyr、NTx、CTx與基線比較分

8、別下降了28%、63%、73% 。(p0.006)迅速，顯著起效僅2周ghRaisz L. Short-term risedronate treatment in postmenopausal women effects on biochemical markers of bone turnover. Osteoporos Int. 2000;11(7):615-20 利塞膦酸鈉快速降低骨轉(zhuǎn)換率D-Pyr 一項(xiàng)單中心，開放6個(gè)月，起效迅速Christian Roux.efficacy of risedronate on clinical vertebral fracture within si

9、x months. Curr Med Res Opin 2004; 20(4).433-439 安慰劑 利塞膦酸鈉 5mg 僅6個(gè)月起效，減少椎體骨折 這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的研究，2442名椎體骨折患者，隨機(jī)分為兩組，分別接受利塞膦酸鈉和安慰劑治療，治療組6個(gè)月起效，顯著減少椎體骨折發(fā)生率。 （p0.05）6個(gè)月，起效迅速Christian Roux.efficaOsteoporos Int .2008,19:365372 治療時(shí)間：治療3年，停藥1年健康的絕經(jīng)期婦女（759名）分別接受利塞膦酸鈉（5mg 398名）安慰劑 （10mg 361名）觀察BMD，NTX，BAP和椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)利

10、塞膦酸鈉對(duì)骨骼可逆性更好Osteoporos Int .2008,19:36537Osteoporos Int .2008,19:365372停藥后1年內(nèi)，BMD與BTM均有恢復(fù)趨勢(shì)Osteoporos Int .2008,19:36537Osteoporos Int .2008,19:365372后續(xù)效應(yīng)：停藥后1年內(nèi)，依然能有效降低新發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)Osteoporos Int .2008,19:36537預(yù)防非椎體骨折和髖部骨折利塞膦酸鈉一年療效優(yōu)于阿侖膦酸鈉美國(guó)洛杉磯加州大學(xué)Silverman等的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示,在第1年雙膦酸鹽治療期間,接受利塞膦酸鈉治療者的非椎體骨折和髖部骨折發(fā)生率

11、均低于接受阿侖膦酸鈉治療者。該研究以2002年7月至2004年9月期間每周服用1次利塞膦酸鈉(n=12215)或阿侖膦酸鈉(n=21615)的兩組老年婦女(65歲)為研究對(duì)象,應(yīng)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型比較兩組非椎體骨折和髖部骨折的年發(fā)生率(經(jīng)骨折的其他危險(xiǎn)因素校正后)。結(jié)果顯示,研究期間共發(fā)生非椎體骨折507例,髖部骨折109例;在第1療期間,利塞膦酸鈉組和阿侖膦酸鈉組的非椎體骨折發(fā)生率分別為2.0%和2.3%,髖部骨折發(fā)生率分別為0.4%和0.6%,即利塞膦酸鈉組的非椎體骨折和髖部骨折發(fā)生率分別比阿侖膦酸鈉組低18%和43%。 預(yù)防非椎體骨折和髖部骨折利塞膦酸鈉一年療效優(yōu)于阿侖膦酸鈉美利塞膦酸

12、鈉-糖皮質(zhì)激素骨質(zhì)疏松的一線用藥 FDA唯一認(rèn)證用于預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的口服藥物糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松（GIOP）是最常見的藥物性骨質(zhì)疏松；發(fā)病率僅次于絕經(jīng)后OP及老年性O(shè)P而居第3位在繼發(fā)性O(shè)P中占首位；利塞膦酸鈉-糖皮質(zhì)激素骨質(zhì)疏松的一線用藥 FDA唯一利塞膦酸鈉對(duì)絕經(jīng)后婦女骨密度影響的隨機(jī)雙盲多中心對(duì)照臨床研究北京醫(yī)院北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科楊欣 吳宜勇 張紹芬樊繼援 耿力 陳淑玲鄭淑蓉利塞膦酸鈉對(duì)絕經(jīng)后婦女骨密度影響的隨機(jī)雙盲多中心對(duì)照臨床研小 結(jié)利塞膦酸鈉治療3年后停止治療，1年內(nèi)仍能有效降低新發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)，具有

13、后續(xù)效應(yīng)。治療3年，停藥后1年內(nèi)，骨密度和骨標(biāo)記物均有可逆性現(xiàn)象，BAP恢復(fù)到絕經(jīng)前水平。較其它雙膦酸鹽，即使發(fā)生不良反應(yīng)，也易于后續(xù)處理。小 結(jié)利塞膦酸鈉治療3年后停止治療，1年內(nèi)仍能有效降低新“是以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病.”骨密度骨質(zhì)量骨強(qiáng)度和骨微結(jié)構(gòu)骨轉(zhuǎn)換微損傷累積骨礦化度BMDNIH Consensus Conference: Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy JAMA 2001;285:785-795 利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度“是以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病.”骨密BMD11.5

14、%6.1%3.9%腰椎骨股轉(zhuǎn)子全髖利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度利塞膦酸鈉7年臨床研究延伸試驗(yàn)Calcif Tissue Int .2004,75:462468BMD腰椎利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度Calcif Tissue利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度從基線到3年治療結(jié)束-骨礦化度變化3年后密度峰變化很小(無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義). 與基線比較，利塞膦酸鈉密度峰產(chǎn)生右移5.1% (p0.001).礦化= 2.06% (NS) LS-BMD = 0.84% 礦化 = 5.1% (p0.001) LS-BMD = 7.58% 安慰劑組 利塞膦酸鈉 5mgRitman & Borah et. al., European C

15、onnective Tissue Society, May 8-12, 2003, (CTI 72(4), Poster P-202.利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度3年后密度峰變化很小(無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)Dufresne, et al, Calcified Tissue International, in press 2003.利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度利塞膦酸鈉組維持微結(jié)構(gòu)完整性基線1 年利塞膦酸鈉組對(duì)照組Dufresne, et al, Calcified Tis利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度1年期，利塞膦酸鈉保護(hù)骨小梁體積(BV/TV)Dufresne, et al, Calcified Tissue I

16、nternational, in press 2003.與基線比較BV/TV 的變化-8-6-4-202468安慰劑利塞膦酸鈉*組間比較p = 0.011絕對(duì)變化(%BV/TV)* p = 0.034 vs 基線p = 0.25vs 基線利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度1年期，利塞膦酸鈉保護(hù)骨小梁體積(利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度1年期，利塞膦酸鈉保護(hù)骨小梁數(shù)量和間距Dufresne, et al, Calcified Tissue International, in press 2003.骨小梁數(shù)量-0.3-0.25-0.2-0.15-0.1-0.0500.050.10.150.2mm-1p = 0.0

17、52 vs 基線p = 0.27vs 基線組間比較p = 0.01骨小梁間距-0.3-0.25-0.2-0.15-0.1-0.0500.050.10.150.2mmp = 0.056 vs 基線p = 0.19vs 基線組間比較p = 0.01安慰劑組利塞膦酸鈉組利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度1年期，利塞膦酸鈉保護(hù)骨小梁數(shù)量和利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度通過(guò)影響骨結(jié)構(gòu)提高椎體強(qiáng)度（表觀模量）Day et al, Annual Meeting of Orthopaedic Research Society 2002, Paper #0085*強(qiáng)度: 通過(guò)顯微-CT有限元建模結(jié)構(gòu)計(jì)算，反應(yīng)利塞膦酸鈉或 阿侖

18、膦酸鈉增加BV/TV值。* 利塞膦酸鈉與安慰劑的區(qū)別 (雙向方差分析 P0.05).+35%*+40%*表觀模量表觀模量利塞膦酸鈉全面提高骨強(qiáng)度Day et al, Annual 隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照入組病例62例，試驗(yàn)組41例，對(duì)照組21例。 試驗(yàn)療程24個(gè)月。采用VAS評(píng)分方法受試藥物的規(guī)格、用法用量：利塞膦酸鈉片 2.5mg/片， 1次/日-骨化醇 1.0 g/片 1次/日所有受試者均加服鈣劑800mg利塞膦酸鈉或-骨化醇對(duì)日本原發(fā)性男性骨質(zhì)疏松患者的骨密度，骨轉(zhuǎn)換，背痛和骨折的效果：一項(xiàng) 為期2年研究結(jié)果J Bone Miner Metab (2009) 27:168174利塞膦酸鈉減

19、輕疼痛 隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照利塞膦酸鈉或-骨化醇對(duì)日本原發(fā)性男性Pa0.001Pb0.001Pa0.001Pb0.001Pa0.001Pb0.001 利塞膦酸鈉緩解骨質(zhì)疏松患者背痛，3個(gè)月，12個(gè)月，24個(gè)月較-骨化醇組間、組內(nèi)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.001） 緩解骨痛Pa0.001Pa0.001Pa0.001 利塞膦酸鈉-減少再骨折的發(fā)生率利塞膦酸鈉-VERT研究VERT NA/MN：全面骨折干預(yù)研究一項(xiàng)為期3年，北美（North America, NA）110個(gè)研究中心和澳大利亞80個(gè)研究中心(Multinational study, MN)，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共入組3684名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者。所有患者給予鈣劑10