套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展培訓(xùn)課件

1、套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展MCL簡述套細(xì)胞淋巴瘤 ( mantle cell lymphoma，MCL)過去曾命名為中心細(xì)胞性淋巴瘤，由非典型小B淋巴細(xì)胞組成，廣泛圍繞正常生發(fā)中心，套區(qū)增寬（起源于淋巴結(jié)濾泡套區(qū)內(nèi)的小B細(xì)胞），故稱為套細(xì)胞淋巴瘤。以t（11；14）（q13；q32）和cyclin D1過度表達(dá)為特征，占NHL的5%10%，具有獨(dú)特的生物學(xué)特征，兼具惰性和侵襲性淋巴瘤的最差特征。常見于老年人，以男性居多（男女發(fā)病比例為 2 6 1 ），中位年齡（50）6063歲。修正的歐美淋巴瘤分類(REAL)和 WHO 將 MCL 定為“高度侵襲性”，早期病情進(jìn)展較慢，中晚期進(jìn)展較快，

2、多有廣泛淋巴結(jié)累及，結(jié)外病變常見，肝、脾、外周血及骨髓多有浸潤，常伴多發(fā)性胃腸道累及和神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，80%90%的患者確診時為Ann Arbor 期。 80% 患者瘤細(xì)胞甚至已累及脾臟外套層，形成腫塊。2套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展MCL簡述套細(xì)胞淋巴瘤 ( mantle cell lympMCL簡述中位生存時間為 3 5年，伴有骨髓侵犯者預(yù)后不佳MCL的分子遺傳學(xué)特點(diǎn)：存在 t（11；14）（q13，q32）染色體易位，該易位導(dǎo)致 14 號染色體上免疫球蛋白重鏈基因上游的啟動子易位到 11 號染色體的 bcl-1 基因（CCND1）的毗鄰，導(dǎo)致 Bcl-1 蛋白的過度表達(dá)。3套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展MCL簡述中

3、位生存時間為 3 5年，伴有骨髓侵犯者預(yù)后不佳MCL 診斷和預(yù)后MCL 診斷多依靠淋巴結(jié)、組織活檢，及骨髓或外周血免疫表型。大多數(shù)腫瘤細(xì)胞有典型的形態(tài)改變小到中等體積的淋巴細(xì)胞，細(xì)胞核不規(guī)則，染色質(zhì)密集，核仁不明顯。MCL四個典型細(xì)胞形態(tài)學(xué)異常，包括小細(xì)胞型、套細(xì)胞區(qū)增寬、彌漫性浸潤、母細(xì)胞型。典型的免疫表型 CD20+, CD5+，98%MCL 中細(xì)胞周期蛋白 D1 陽性表達(dá)，而 CD10、Bcl6 通常為陰性，大多數(shù) MCL 患者中還可見染色體易位 t(11;14)，導(dǎo)致 Cyclin D1 過度表達(dá)。伴細(xì)胞周期蛋白 D1 陰性表達(dá)的 MCL 罕見病例中，已證實(shí)過表達(dá)細(xì)胞周期蛋白 D2 或

4、 D3。4套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展MCL 診斷和預(yù)后MCL 診斷多依靠淋巴結(jié)、組織活檢，及骨髓5套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展5套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展MCL 診斷MCL 分期應(yīng)根據(jù)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、免疫組化、乳酸脫氫酶(LDH)、骨髓象瘤細(xì)胞比例、骨髓細(xì)胞與外周血細(xì)胞流式細(xì)胞表達(dá)情況，以及胸部、腹部、盆腔的 FDG-PET 或 CT 表現(xiàn)。PET-CT 所見受累部位標(biāo)準(zhǔn)吸收值 (SUVs) 通常較低或中等。如果出現(xiàn)臨床癥狀或給予劑量密集方案時，內(nèi)鏡評估胃腸道情況是必要的手段。腦脊液一般不監(jiān)測，除非出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或母細(xì)胞型或高 Ki-67 表達(dá)。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)分期后，大多數(shù)患者處于晚期(III 期或 IV 期)。6套細(xì)胞淋巴瘤

5、進(jìn)展MCL 診斷MCL 分期應(yīng)根據(jù)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、免疫組化、乳酸脫MCL 預(yù)后危險分層最新的套細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后指數(shù)(MIPI)，年齡、ECOG評分、LDH、初診時白細(xì)胞計(jì)數(shù)(表一)，這些獨(dú)立的預(yù)后因素可影響總生存期。其計(jì)算公式MIPIb=0.03535年齡（歲）-0.6978ECOG(1)-1.367log(LDH/ULN)-0.9393log(WBC)-0.02142Ki-67(%)。MIPI 將這些因素作為連續(xù)的參數(shù)，每個危險因素劃分為 0-3 分，最高 11 分。低危組 0-3 分，中位總生存期(OS)不超過 5 年。中危組 4-5 分，中位 OS 為 51 個月。高危組 6-11 分，中位

6、 OS 為 29 個月。該分組方式已被其它實(shí)驗(yàn)組驗(yàn)證。但對于 Ki-67 增殖指數(shù)的對預(yù)后的影響還存在著一些爭議。7套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展MCL 預(yù)后危險分層最新的套細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后指數(shù)(MIPI)，套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展培訓(xùn)課件MCL 病理類型與預(yù)后MCL 預(yù)后與病理類型相關(guān)。MCL 有彌漫型、結(jié)節(jié)型及套區(qū)型 3 種病理學(xué)亞型 , 其中前兩種對治療反應(yīng)差 , 生存期短 , 套區(qū)型屬于低度惡性淋巴瘤。另外 , 根據(jù)細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn)將 MCL 分成 2 種亞型 : 經(jīng)典型和母細(xì)胞型 , 母細(xì)胞亞型進(jìn)展快 , 很難獲得長期緩解 , 大多生存期短 , 而經(jīng)典型預(yù)后相對較好。MCL 的一些臨床因素如 2- 微球蛋白 (

7、2-MG)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)也是其不良預(yù)后因素。2-MG 主要用于 MCL 移植患者的預(yù)后評估。2-MG 3 mg/L 者中位 OS 期只有 44 個月。另外 , 單核細(xì)胞計(jì)數(shù) 0.5109/L 者 ,5 年 OS 率只有 29%。9套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展MCL 病理類型與預(yù)后MCL 預(yù)后與病理類型相關(guān)。MCL 有MCL治療10套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展MCL治療10套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展11套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展11套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展12套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展12套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展MCL的推薦方案誘導(dǎo)治療高強(qiáng)度治療CALGB方案(治療1,2,2.5：利妥昔單抗+甲氨喋呤聯(lián)合強(qiáng)化CHOP環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強(qiáng)的松；治療3：依托

8、泊苷，阿糖胞苷，利妥昔單抗；治療4：卡莫司汀，依托泊苷，環(huán)磷酰胺/自體造血干細(xì)胞解救；治療5：利妥昔單抗維持治療)(若采用治療3前骨髓活檢15%MCL，給予治療2.5。)HyperCVAD（環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、地塞米松與大劑量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替）+利妥昔單抗NORDIC方案(強(qiáng)化劑量誘導(dǎo)免疫化療，利妥昔單抗 + 環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、強(qiáng)的松maxi-CHOP)與利妥昔單抗+大劑量阿糖胞苷交替交替RCHOP/RDHAP (利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強(qiáng)的松）/（利妥昔單抗、地塞米松、順鉑、阿糖胞苷)序貫RCHOP/RICE 非高強(qiáng)度治療苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗VR-C

9、AP (bortezomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone)CHOP+利妥昔單抗克拉曲濱+利妥昔單抗(category 2B)65歲采用改良的利妥昔單抗-HyperCVAD加利妥昔單抗維持治療13套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展MCL的推薦方案誘導(dǎo)治療高強(qiáng)度治療13套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展MCL的推薦方案First-line Consolidation Candidate for HDT/ASCR 大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞解救R維持First-line Consolidation Not a Candidate for HDT/AS

10、CR Rituximab maintenance (category 1 following RCHOP)二線治療方案苯達(dá)莫司汀利妥昔單抗硼替佐米利妥昔單抗克拉曲濱+利妥昔單抗FC（氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺）利妥昔單抗FCMR（氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、利妥昔單抗）FMR（氟達(dá)拉濱、米托蒽醌、利妥昔單抗）Ibrutinib來那度胺利妥昔單抗PCR（噴司他丁、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗）PEPC（潑尼松、依托泊苷、丙卡巴肼、環(huán)磷酰胺）利妥昔單抗見DLBCL 的二線治療（BCEL-C第1/3頁）不考慮可移植性二線鞏固方案異基因干細(xì)胞移植（非清髓性或清髓性）14套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展MCL的推薦方案First-l

11、ine Consolidati15套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展15套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展16套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展16套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展MCL的分層治療（無癥狀）無癥狀的 MIPI 分期低?；蚶夏?MCL 患者初始治療方案選擇：無癥狀、MIPI 分期低危組及老年 MCL 患者考慮采取觀察等待策略。威爾康奈爾醫(yī)學(xué)中心納入 97 名 MCL 患者，其中 31 名(32%)患者初診時采取觀察策略。觀察等待組中 46%MIPI 分期低?；颊呦啾扔诔跏冀邮苤委熤?32%MIPI 分期低?；颊?，觀察等待組的中位觀察時間為 12 個月(范圍 4-128 個月)。當(dāng)觀察等待組患者需要治療時，主要接受環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿，強(qiáng)的松(

12、CHOP)聯(lián)合化療，約占 55%。接受單藥利妥昔單抗治療占 13%。另外，有 5 名患者在本文公布前，未接受過任何治療。當(dāng)無癥狀的老年 MCL 出現(xiàn)臨床癥狀需要接受治療時，一線治療方案包括CHOPR、BR、VR-CAP（III期臨床試驗(yàn)），或接受其他臨床試驗(yàn)。17套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展MCL的分層治療（無癥狀）無癥狀的 MIPI 分期低?；蚶夏闙CL的分層治療（有癥狀）有癥狀的年輕 MCL 患者初始治療方案推薦：誘導(dǎo)化療考慮接受包括 R-HyperCVAD 與高劑量阿糖胞苷(+/- 甲氨蝶呤)交替應(yīng)用或是改良方案，CR1 中符合移植標(biāo)準(zhǔn)的接受 ASCT。對于不適于接受 R-HyperCVAD 的患者

13、，改用大劑量阿糖胞苷 / 甲氨蝶呤，可能的選擇方案包括 R-CHOP、 R-CHOP 與 RDHAP 交替、BR。情況允許，達(dá) CR1 后年輕患者同樣應(yīng)優(yōu)先考慮移植。18套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展MCL的分層治療（有癥狀）有癥狀的年輕 MCL 患者初始治療MCL分層治療（復(fù)發(fā)/難治）復(fù)發(fā) MCL 首選布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑ibrutinib，早期未接受過苯達(dá)莫司汀患者也可選擇BR或R-BAC（BR 聯(lián)合阿糖胞苷）。其它方案包括含有硼替佐米（BVR）或硼替佐米治療失敗的來那度胺方案（R+R），或臨床試驗(yàn)藥物的方案（II期臨床的mTOR 抑制劑替西羅莫司、 III 期大劑量替西羅莫司、其它TOR抑

14、制劑如依維莫司）。如果患者有較長的緩解間期且符合移植標(biāo)準(zhǔn)，可給予自體移植或低強(qiáng)度預(yù)處理后異基因造血干細(xì)胞移植。對于 MCL 復(fù)發(fā)者，大劑量化療加 ASCT 與一線方案相比療效上并沒有顯示出優(yōu)越性。符合移植標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā) MCL 患者均有較長的緩解間期及挽救性方案有效，CR2 患者可考慮接受 ASCT。異基因造血干細(xì)胞移植認(rèn)為是晚期 MCL 患者唯一潛在的治療方法。復(fù)發(fā)患者很少接受異基因移植，其短期內(nèi)發(fā)生GvHD和感染性并發(fā)癥的風(fēng)險高，但與自體移植相比，可明顯改善長期預(yù)后。19套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展MCL分層治療（復(fù)發(fā)/難治）復(fù)發(fā) MCL 首選布魯頓酪氨酸激MCL藥物治療進(jìn)展組蛋白去乙?；福℉DAC）抑

15、制劑組蛋白末端的氨基酸殘基通過翻譯后的乙?；?、甲基化、磷酸化等修飾作用，增加轉(zhuǎn)錄因子與基因啟動子的結(jié)合，相反，去乙酰化、脫甲基化、去磷酸化作用則阻礙二者的結(jié)合，HDAC 控制賴氨酸殘基的去除而降低組蛋白基因啟動子的乙?；剑谷旧|(zhì)結(jié)構(gòu)緊密，阻礙轉(zhuǎn)錄因子與 DNA 的結(jié)合，進(jìn)而抑制轉(zhuǎn)錄。HDAC 在惡性細(xì)胞中高表達(dá)導(dǎo)致組蛋白低乙?；饔?，因此，抑制 HDAC 能使細(xì)胞周期阻滯，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，HDAC 抑制劑（HDACI）通過阻斷 MCL 細(xì)胞 P13K/Akt/mTOR/eIF4E-BP 信號途徑，抑制 Cyclin D1 的翻譯，從而誘導(dǎo) MCL 細(xì)胞生長阻滯和凋亡。伏立諾他（V

16、orinostat）是一種口服的 HDAC 抑制劑，能夠脫除組蛋白賴氨酸上的乙?；?，從而使組蛋白與 DNA 緊密結(jié)合，阻止 DNA 的轉(zhuǎn)錄。期臨床研究納入52 例患者( 39 例濾泡淋巴瘤，4 例 MCL，9 例 B 細(xì)胞淋巴瘤) 服用 Vorinostat 直至疾病進(jìn)展或不能耐受不良反應(yīng)停藥，39 例濾泡淋巴瘤患者 ORR為49%，中位PFS 為 20 個月，MCL 患者未能評估。一項(xiàng)來自日本的期臨床試驗(yàn)，采用 Vorinostat治療復(fù)發(fā)性 NHL，2 例 MCL 患者中，1 例達(dá)到 CR。Kirschbaum等進(jìn)行的期臨床試驗(yàn)采用伏立諾他治療復(fù)發(fā)難治性 NHL，其中 MCL 9 例，結(jié)果

17、無患者達(dá)到可測量的反應(yīng)，中位 PFS 為 5.9 個月，僅 1 例患者維持疾病穩(wěn)定達(dá) 26 個月?？梢姡⒅Z他單藥用于復(fù)發(fā)難治性 MCL 療效還不肯定。近期一項(xiàng)來自多倫多瑪嘉烈公主醫(yī)院的期臨床試驗(yàn)，應(yīng)用伏立諾他聯(lián)合 R-ICE（利妥昔單抗、異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）方案治療包括 5 例復(fù)發(fā)難治性 MCL 在內(nèi)的惡性淋巴瘤患者，結(jié)果3 例有反應(yīng)（60%）。20套細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展MCL藥物治療進(jìn)展組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑20套細(xì)MCL藥物治療進(jìn)展細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑Cyclin D1 與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 CDK4 和CDK6 結(jié)合，調(diào)節(jié)著細(xì)胞從細(xì)胞周期 G1期進(jìn)入 S 期。Cyclin D1 的持續(xù)表達(dá)促進(jìn)了淋巴瘤的發(fā)展。在 MCL 細(xì)胞中，CDK4 活性進(jìn)一步增強(qiáng)，導(dǎo)致 CDKN2A 基因的純合缺失，該基因編碼 CDK4/6 的選擇性抑制劑 P16。早期臨床研究顯示泛 CDK1 和CDK3 抑制劑夫拉平度（Flavopiridol）單藥用于未經(jīng)治療或復(fù)發(fā)性 MCL，療效令人不太滿意（ORR 為 11%，CR 為 0%）。Lin 等采用夫拉平度聯(lián)合氟達(dá)拉濱和利妥昔單抗治