房顫新型抗凝藥物臨床應用和評價培訓課件

1、2010 ESC指南重要更新關于非瓣膜病房顫血栓栓塞危險分層繼續(xù)沿用了CHADS2評分提出了新的CHA2DS2-VASc評分提出了主要危險因素和臨床相關的非主要危險因素的概念CHA2DS2-VASc評分主要用于補充CHADS2評分中1分（中危）的分層2010 ESC指南重要更新關于非瓣膜病房顫血栓栓塞危險分危險因素評分充血性心衰/左室功能不全1高血壓1年齡75歲2糖尿病1卒中/TIA/血栓栓塞2血管疾病1年齡6574歲1性別（女性）1總分92010 ESC指南重要更新血栓風險評分更新 CHA2DS2-VASc評分新增原CHADS2 評分標準為1分總分從CHADS2 中6分增加到9分危險因素評分

2、充血性心衰/左室功能不全1高血壓1年齡75歲2CHA2DS2VASC積分與中風相關性%/yearCHA2DS2-VASc0-1634234083536544378525666118574518-9125No of patientsStroke and systemic embolism0123456Singer DE, et al. : Ann Intern Med. 151, 297-305, 2009CHA2DS2VASC積分與中風相關性%/yearCHA2DCHA2DS2-VASc 積分與出血發(fā)生率Major (including intracranial) bleedingCHA2DS

3、2-VASc0-1634234083536544378525666118574518-9125No of patients012345678%/yearMajorIntracranialSinger DE, et al. : Ann Intern Med. 151, 297-305, 2009CHA2DS2-VASc 積分與出血發(fā)生率Major (in一項主要危險因素或多于兩項非主要危險因素口服抗凝藥(華法林)評分 2評分 = 1一項非主要危險因素口服抗凝藥或阿司匹林. 推薦: 口服抗凝藥.評分 = 0沒有危險因素阿司匹林或不抗凝. 推薦: 不抗凝IBIAIBIAIIaBIIaB2010 ES

4、C指南重要更新確定了基于CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)的抗凝策略一項主要危險因素評分 2評分 = 1一項非主要危險因素評分目前主要抗凝藥物及作用途徑目前主要抗凝藥物及作用途徑華法林有效預防血栓栓塞并發(fā)癥02468AFASAK58%7 81SPAF67%27 85BAATAF86%51 96 CAFA42%- 68 80SPINAF79%52 90TOTAL68%5079Stroke Incidence (%)p 0.03p 0.01p 0.2p 0.002p 0.001Controls Warfarin華法林有效預防血栓栓塞并發(fā)癥02468AFASAKSPAFB華法林應用局限性服藥后起效和停

5、藥后消失的速度都很慢個體藥物劑量反應差異大易與多種食物和藥物發(fā)生相互作用治療窗窄有出血危險性（1-3%/每年）由于INR監(jiān)測“不方便”，服用率低（ 50-60%國外）華法林應用局限性服藥后起效和停藥后消失的速度都很慢INR記錄卡：提示INR波動大INR記錄卡：提示INR波動大理想的抗凝藥物？有效預防血栓栓塞事件出血風險低固定劑量口服生物利用度好不需常規(guī)監(jiān)測可逆性快速起效與食物和藥物相互作用少藥物過量時有對抗藥物理想的抗凝藥物？有效預防血栓栓塞事件目前主要抗凝藥物及作用途徑目前主要抗凝藥物及作用途徑目前主要新型抗凝藥物及相關期臨床試驗藥物作用途徑期臨床試驗對照組研究設計研究例數(shù)研究進展Dabig

6、a-tran凝血酶抑制劑RELYWarfarinNon-inferiority18500完成Apixa-banXa因子拮抗劑AVERROESARISTOTLEAspirinWarfarinSuperiorityNon-inferiority560018000完成Rivaro-xabanXa因子拮抗劑ROCKE-AFWarfarinNon-inferiority14269完成Edoxa-banXa因子拮抗劑ENGAGEWarfarinNon-inferiority16500進行中目前主要新型抗凝藥物及相關期臨床試驗藥物作用期臨床試驗對達比加群（Dabigatran）前體藥物（達比加群酯），在體內

7、轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群生物利用率為6.5%，半衰期為12-17小時，經(jīng)腎臟排泄率為80%臨床應用中不需要嚴密的劑量監(jiān)控雖然活化部分凝血酶原時間不宜用于精確量化達比加群的血漿濃度，但在緊急狀況可用于判斷是否抗凝過度達比加群（Dabigatran）前體藥物（達比加群酯），在體RE-LY: A Non-inferiority TrialAtrial fibrillation 1 Risk FactorAbsence of contra-indications951 centers in 44 countriesRWarfarinadjusted (INR 2.0-3.0)N=6000Da

8、bigatran Etexilate 110 mg BIDN=6000Dabigatran Etexilate 150 mg BIDN=6000Blinded Event Adjudication.OpenBlindedRE-LY: A Non-inferiority TrialBaseline CharacteristicsCharacteristicDabigatran 110 mgDabigatran 150 mgWarfarinRandomized601560766022Mean age (years)71.471.571.6Male (%)64.363.263.3CHADS2 sco

9、re (mean) 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%)2.132.634.732.72.232.235.232.62.130.937.032.1Prior stroke/TIA (%)19.920.319.8Prior MI (%)16.816.916.1CHF (%)32.231.831.9Baseline ASA (%)40.038.740.6Warfarin Nave (%)49.949.851.4Baseline CharacteristicsCharacStroke or Systemic EmbolismWarfarin betterDabigatran betterStro

10、ke or Systemic EmbolismWarIschemic/Unspecified StrokeD 110 mg vs. WarfarinD 150 mg vs. WarfarinRR =1.1195% CI = 0.89-1.40P = 0.35RR = 0.7695% CI = 0.60-0.98P = 0.03Years of Follow-up Cumulative Hazard Rates0.00.020.040.060.0800.51.01.52.02.5Dabigatran110Dabigatran150WarfarinIschemic/Unspecified Stro

11、keD 1Hemorrhagic StrokeD 110 mg vs. WarfarinD 150 mg vs. WarfarinRR = 0.3195% CI =0.17-0.56P 0.001RR =0.2695% CI =0.14-0.49P 5% of any groupDabigatran 110 mg%Dabigatran 150 mg%Warfarin%Dyspepsia *11.811.35.8Dyspnea 9.39.59.7Dizziness 8.18.39.4Peripheral edema 7.97.97.8Fatigue 6.66.66.2Cough 5.75.76.

12、0Chest pain 5.26.25.9Arthralgia 4.55.55.7Back pain 5.35.25.6Nasopharyngitis 5.65.45.6Diarrhea 6.36.55.7Atrial fibrillation 5.55.95.8Urinary tract infection 4.54.85.6Upper respiratory tract infection4.84.75.2Common Adverse Events*Occurred more commonly on dabigatran p5指南對達比加群的推薦ACCF 2011指南建議具有卒中或系統(tǒng)性栓

13、塞危險因素的房顫患者，且未植入人工心臟瓣膜或無影響血流動力學的瓣膜病，無嚴重腎功能不全（肌酐清除率15mL/min）或嚴重肝臟疾?。ㄓ绊懟€狀態(tài)的凝血功能），達比加群可以做為華法林的替代治療預防卒中和系統(tǒng)性栓塞（I，B）。服用華法林INR控制良好的患者換用達比加群受益有限達比加群組發(fā)生心力衰竭的比例高于華法林組(0.7% vs 0.5%，P=0.048),有統(tǒng)計學意義，而比較低劑量組（P=0.07）則無統(tǒng)計學意義。因此，在心力衰竭病人應慎用指南對達比加群的推薦ACCF 2011指南ESC 2010指南達比加群的兩種劑型被批準用于房顫患者腦卒中的預防，需考慮卒中和出血的危險分層如果需應用口服抗凝

14、藥，達比加群可考慮做為華法林的替代治療（1）如果患者出血危險低，鑒于達比加群150mg日兩次預防卒中和系統(tǒng)性栓塞的有效性高，可考慮應用（2）如果患者出血風險高，鑒于達比加群110mg日兩次預防血栓栓塞事件同樣有效而顱內出血和嚴重出血發(fā)生率較低對于只有一項臨床相關非主要的卒中危險因素，可考慮應用達比加群110mg日兩次ESC 2010指南利伐沙班（Rivaroxaban）利伐沙班的生物利用度為80%血漿半衰期7-11小時2/3經(jīng)肝臟代謝，1/3經(jīng)腎臟排泄利伐沙班（Rivaroxaban）利伐沙班的生物利用度為80房顫新型抗凝藥物臨床應用和評價培訓課件主要療效終點: 腦卒中或非中樞神經(jīng)性的全身栓塞

15、主要安全性終點: 大出血或臨床相關非大出血事件房顫患者隨機雙盲 /雙模擬(n 14,000)依據(jù)標準治療指南，每月進行監(jiān)測利伐沙班20 mg 一日一次肌酐清除率30-49 ml/min者 15mg華法林INR 目標值 - 2.5 (2.0-3.0 )ROCKET AF - 研究設計* 所入選病人中，只有2種風險因素而且既往無腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10 危險因素 CHF 高血壓 年齡75 糖尿病或 腦卒中, TIA 或 系統(tǒng)性栓塞 至少需要 2或 3項*主要療效終點: 腦卒中或非中樞神經(jīng)性的全身栓塞房顫患者隨機雙主要療效終點-腦卒中及非CNS栓塞事件發(fā)生率為 每100患者-年基

16、于治療人群中符合方案治療的病例存在風險的患者數(shù):利伐沙班組 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634華法林組 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655華法林組HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)P-值 非劣效性: 3 x ULN 5 x ULN 3 x ULN 及 T Bili 2 x ULN2.91.00.42.91.00.5不良事件及肝酶監(jiān)測數(shù)據(jù)利伐沙班組 (%) N=7111華法林ROCKET-AF小結療效:在預防腦卒中及非CNS栓塞方面，利伐沙班的療效不劣于華法林凡是服用

17、研究藥物的患者中，利伐沙班的療效都優(yōu)于華法林在ITT人群中，結果的趨勢相似，但未達到優(yōu)效性 安全性:出血和不良事件發(fā)生率相近利伐沙班組ICH、重要器官出血及致死性出血更少結論:利伐沙班耐受性良好，一日一次，治療期間療效更好，且出血情況有所改善，已被證實可作為華法林替代藥物ROCKET-AF小結療效:ROCKET-AF入選的人群，包含了亞洲人群13%，亞太地區(qū)入選人群占15%所入選病人中，按照CHADS2評分只有2種風險因素而且既往無腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10，大多數(shù)患者CHADS2評分3分每日單次服藥，依從性可能會更好ROCKET-AF入選的人群，包含了亞洲人群13%，亞太地

18、區(qū)阿哌沙班（Apixaban)也是口服Xa因子拮抗劑對游離的和與凝血酶原結合的Xa因子均有抑制作用多數(shù)（約70%）通過糞便殘渣排泄，因此有望用于有腎功能不全的患者阿哌沙班（Apixaban)也是口服Xa因子拮抗劑ARISTOTLE-結果ARISTOTLE-結果出血并發(fā)癥出血并發(fā)癥ARISTOTLE 小結阿哌沙班較華法林預防中風或血栓栓塞的效果更好出血并發(fā)癥發(fā)生率更低，死亡率更低ARISTOTLE 小結阿哌沙班較華法林預防中風或血栓栓塞的新型抗凝藥物的優(yōu)點理想的抗凝藥物？有效預防血栓栓塞事件出血風險低固定劑量口服生物利用度好不需常規(guī)監(jiān)測？可逆性快速起效？與食物和藥物相互作用少？藥物過量時有對抗藥物新型抗凝藥物的優(yōu)點理想的抗凝藥物？有效預防血栓栓塞事件新型抗凝藥物vs.傳統(tǒng)抗凝（華法林）可以避免常規(guī)監(jiān)測的“不方便”，提高