抗惡性腫瘤藥培訓(xùn)課件

1、抗惡性腫瘤藥抗惡性腫瘤藥惡性腫瘤(malignant tumor) 是致瘤因素作用于機(jī)體所引起的某種體細(xì)胞異常增生而形成的新生物(new growth)_病因?qū)W_外部因素 機(jī)體因素物理：電離輻射、UV 遺傳化學(xué)：聯(lián)苯胺 免疫生物：病毒 內(nèi)分泌_ 營(yíng)養(yǎng)、精神抗惡性腫瘤藥2惡性腫瘤(malignant tumor) 是致瘤因抗惡性腫瘤藥3抗惡性腫瘤藥3病因與惡性腫瘤類 型百分比（%）職業(yè)所致腫瘤（各器官)15起因不明腫瘤(惡性淋巴瘤、白血病、肉瘤）1015生活方式所致腫瘤 與煙葉有關(guān)的（肺、胰腺、膀胱、腎）21 與飲食有關(guān)的 硝酸鹽、亞硝酸鹽、低維生素C、霉菌毒素（胃、肝）5 高脂、低纖維、煎或烘

2、烤食物（大腸、胰腺、乳腺、前列腺、卵巢）45 多種因素 煙與酒（口腔、食管）5 煙與石棉：生產(chǎn)煙、石棉、鈾礦（肺、呼吸道）5醫(yī)源性腫瘤（放射、藥物） 1引自黃家駟 外科學(xué)第四版132頁(yè)抗惡性腫瘤藥4病因與惡性腫瘤類 型百分比（%）職業(yè)所致腫瘤（各器惡性腫瘤的生物學(xué)特征癌細(xì)胞的自主性浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞特性的遺傳癌細(xì)胞的分化異常癌細(xì)胞膜的功能異常癌細(xì)胞的生化代謝異?？箰盒阅[瘤藥5惡性腫瘤的生物學(xué)特征癌細(xì)胞的自主性抗惡性腫瘤藥5歷史、現(xiàn)實(shí)和未來(lái) 公元前12世紀(jì)，我國(guó)周孔中已載有專治腫瘍的醫(yī)生，當(dāng)時(shí)稱之為“瘍醫(yī)”。 現(xiàn)代腫瘤化學(xué)治療的發(fā)展始于上世紀(jì)40年代： 第一座里程碑：1946年Gilman & P

3、hilips 應(yīng)用氮芥治療淋巴瘤 第二座里程碑: 50年代末，環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶的合成 第三座里程碑: 70年代，廣譜抗瘤藥阿霉素、順鉑的應(yīng)用 當(dāng)前最受重視的是紫杉醇和喜樹(shù)堿 將來(lái)發(fā)展趨勢(shì)： 1.新一代生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRM) 2.基因治療 3.導(dǎo)向治療抗惡性腫瘤藥6歷史、現(xiàn)實(shí)和未來(lái) 公元前12世紀(jì)，我國(guó)周孔綜合治療原則和模式非轉(zhuǎn)移局部腫瘤 局部治療:手術(shù)、放療或化療（氟尿嘧啶、秋水仙油膏）轉(zhuǎn)移性局部腫瘤：全身措施全身性腫瘤：化療局部復(fù)發(fā)：手術(shù)+放療腫瘤早期 多數(shù)手術(shù)可治愈，過(guò)度化療或放療反而有害腫瘤迅速進(jìn)展期、晚期 化療+放療，待腫瘤穩(wěn)定或縮小后再手術(shù)抗惡性腫瘤藥7綜合治療原則和模式非轉(zhuǎn)移局

4、部腫瘤抗惡性腫瘤藥7脫氧核苷酸酶等嘧啶合成微管核苷酸抑制嘌呤合成抑制dTMP合成抑制嘌呤合成抑制核苷酸轉(zhuǎn)變抑制微管功能嵌入DNA抑制RNA合成抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制DNA合成與DNA交叉聯(lián)結(jié)損傷DNA及阻礙恢復(fù)抑制dTMP合成DNARNA(tRNA,mRNA,核蛋白體)蛋白使門(mén)冬酰胺酶脫氫抑制蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成核苷酸嘌呤合成核苷酸脫氧核苷酸脫氧核苷酸DNA抑制DNA聚合酶抑制RNA功能RNA(tRNA,mRNA,核蛋白體)抗惡性腫瘤藥8脫氧核苷酸酶等嘧啶合成微管核苷酸抑制嘌呤合成抑制嘌呤合成抑制抗腫瘤藥物的作用機(jī)制及分類*一、影響核酸(DNA，RNA)生物合成的藥物 阻止嘧啶類核苷酸形成的抗

5、代謝藥，如5-氟尿嘧啶阻止嘌呤類核苷酸形成的抗代謝藥，如6-巰嘌呤等抑制二氫葉酸還原酶的藥，如甲氨蝶呤等抑制DNA多聚酶的藥，如阿糖胞苷抑制核苷酸還原酶的藥，如羥基脲 二、直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的藥物 有烷化劑、絲裂霉素C、博來(lái)霉素等。 抗惡性腫瘤藥9抗腫瘤藥物的作用機(jī)制及分類*一、影響核酸(DNA，RNA)生三、干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程阻止RNA合成的藥物 有多種抗癌抗生素，如放線菌素D及蒽環(huán)類的柔紅 霉素、阿霉素等。 四、影響蛋白質(zhì)合成的藥物 影響紡錘絲的形成 紡錘絲是一種微管結(jié)構(gòu)， 由 微管蛋白的亞單位聚合而成。長(zhǎng)春堿類和鬼臼毒素類屬本類藥物干擾核蛋白體功能的藥物 如三尖杉酯堿干擾氨基酸供應(yīng)的藥

6、物 如L-門(mén)冬酰胺酶。 五、影響激素平衡發(fā)揮抗癌作用的藥物 有腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素 、雌激素等?？鼓[瘤藥物的作用機(jī)制及分類*抗惡性腫瘤藥10三、干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程阻止RNA合成的藥物 抗腫瘤藥物的作用機(jī)制及細(xì)胞增殖周期動(dòng)力學(xué)CCSA：只殺滅某一增殖周期的 惡性腫瘤細(xì)胞CCNSA：殺滅各增殖周期的惡性 腫瘤細(xì)胞抗惡性腫瘤藥11細(xì)胞增殖周期動(dòng)力學(xué)CCSA：只殺滅某一增殖周期的 抗惡性腫瘤時(shí)相經(jīng)歷時(shí)間生化事件G0（休眠期）G1（DNA合成前期）不定數(shù)小時(shí)至數(shù)天休止?fàn)顟B(tài)RNA 與蛋白質(zhì)合成S （DNA合成期）530 小時(shí)（最長(zhǎng)達(dá)60小時(shí)）DNA合成G2（DNA合成后期)12.5 小時(shí)RNA與蛋白質(zhì)合成M

7、(細(xì)胞分裂期）0.51.5 小時(shí)染色體裝配（ DNA與其他成分平均分配在兩個(gè)子細(xì)胞中）細(xì)胞增殖周期時(shí)相及特點(diǎn)抗惡性腫瘤藥12時(shí)相經(jīng)歷時(shí)間生化事件G0（休眠期）不定休止?fàn)顟B(tài)S （DNA合細(xì)胞增殖周期與藥物作用抗惡性腫瘤藥13細(xì)胞增殖周期與藥物作用抗惡性腫瘤藥13常用的細(xì)胞周期非特異性藥物*抗腫瘤抗生素 放線菌素 阿霉素 表柔比星 紅比霉素烷化劑 馬利蘭 苯丁酸氮芥 環(huán)磷酰胺 異環(huán)磷酰胺 苯丙氨酸氮芥 氮芥亞硝脲類 司莫司丁 卡莫司丁 洛莫司丁雜類 氮烯咪胺 順氯氨鉑 卡鉑 喜樹(shù)堿類抗惡性腫瘤藥14常用的細(xì)胞周期非特異性藥物*抗腫瘤抗生素烷化劑亞硝脲類雜類抗常用的細(xì)胞周期特異性藥物*M期特異性藥物

8、 長(zhǎng)春花生物堿 長(zhǎng)春新堿 長(zhǎng)春花堿 長(zhǎng)春花堿酰胺 秋水仙堿衍生物 三甲基秋水仙堿 G2期特異性藥物 博來(lái)霉素 平陽(yáng)霉素 S期特異性藥物 阿糖胞苷 5-氟尿嘧啶 呋喃氟尿嘧啶 鬼臼霉素 Vp-16 依托泊苷 Vm-26 （表鬼臼毒）替尼泊苷G1期特異性藥物 左旋門(mén)冬酰胺酶 腎上腺皮質(zhì)類固醇 巰嘌呤 甲氨蝶呤 6-巰代鳥(niǎo)嘌呤 羥基脲 潑尼松抗惡性腫瘤藥15常用的細(xì)胞周期特異性藥物*M期特異性藥物G2期特異性藥物 抗腫瘤藥量效曲線抗惡性腫瘤藥16抗腫瘤藥量效曲線抗惡性腫瘤藥16常用的抗惡性腫瘤藥物抗惡性腫瘤藥17常用的抗惡性腫瘤藥物抗惡性腫瘤藥17干擾核酸生物合成的藥物甲氨蝶呤（methotrexa

9、te,又名氨甲蝶呤，amethopterin, MTX) 最早用于臨床并取得成功的抗葉酸制劑 【藥理作用】 化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，不可逆性抑制二氫葉酸還原酶，使5,10-甲酰四氫葉酸不足，導(dǎo)致嘌呤及dTMP合成障礙，引起DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成障礙使細(xì)胞阻斷在S期 強(qiáng)細(xì)胞免疫抑制劑【抗瘤譜】 急性白血病、絨毛膜上皮癌、骨肉瘤、乳腺癌、睪丸腫瘤【不良反應(yīng)】 骨髓抑制抗惡性腫瘤藥18干擾核酸生物合成的藥物甲氨蝶呤（methotrexate,又 第一個(gè)根據(jù)一定設(shè)想合成的抗代謝藥且是目前應(yīng)用最廣的抗嘧啶類藥物【藥理作用】 “偽品摻入”，S期【抗瘤譜】 消化道癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、 絨毛膜上皮癌、

10、膀胱癌【不良反應(yīng)】 骨髓抑制氟脲嘧啶（fluorouracil,5-FU)抗惡性腫瘤藥19 第一個(gè)根據(jù)一定設(shè)想合成的抗代謝藥且是目前應(yīng)用最廣的抗嘧啶【藥理作用】 抑制嘌呤核苷酸合成，S期【抗瘤譜】 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病 絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎【不良反應(yīng)】 消化道反應(yīng)、骨髓抑制巰嘌呤（mercaptopurine, 6-MP) 商品名：樂(lè)疾寧抗惡性腫瘤藥20巰嘌呤（mercaptopurine, 6-MP) 【藥理作用】 抑制DNA合成，S期【抗瘤譜】 慢性粒細(xì)胞性白血病、黑色素瘤【不良反應(yīng)】 骨髓抑制，消化道反應(yīng)羥基脲（hydroxycarbamide,hydrozyurea,HU) 商品

11、名：Hydrea抗惡性腫瘤藥21【藥理作用】 抑制DNA合成，S期羥基脲（hydroxy抗惡性腫瘤藥培訓(xùn)課件破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物一 、烷化劑（alkylating agents) 化學(xué)性質(zhì)活潑，使DNA形成交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤從而鏈斷裂，或復(fù)制時(shí)堿基配對(duì)錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能損害1. 環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide)【藥理作用】 CCNSA，免疫抑制作用【抗瘤譜】 惡性淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、 兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肺癌、乳腺癌、 卵巢癌等【不良反應(yīng)】骨髓抑制、消化道反應(yīng)、化學(xué)性膀胱 炎 抗惡性腫瘤藥23破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物一 、烷化劑（alkylating2. 塞替派

12、（thiotepa,thiophosramide, TSPA) 選擇性高，抗瘤譜廣3. 白消安（busulfan,馬利蘭,muleran) 磺酸酯類，作用機(jī)理同烷化劑4. 亞硝脲類（nitrosoureas)： 脂溶性高，易透過(guò)血腦屏障 卡莫司?。╟armustine,卡氮芥,BCNU) 洛莫司汀(lomustine,環(huán)已亞硝脲,CCNU) 司莫司汀(semustine) 甲環(huán)亞硝脲(methyl-CCNU)抗惡性腫瘤藥242. 塞替派（thiotepa,thiophosramid二、抗生素類1. 博來(lái)霉素（bleomycin,BLM,) 爭(zhēng)光霉素，國(guó)產(chǎn)平陽(yáng)霉素與博來(lái)霉素近似。 【藥理作用】

13、CCNSA,引起DNA鏈斷裂， 阻止DNA復(fù)制 【不良反應(yīng)】 過(guò)敏性休克樣反應(yīng)2. 絲裂霉素（mitomycin,mitomycin C, MMC) 【藥理作用】 CCNSA,光譜，具烷化作用，與 DNA交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA復(fù)制， 也能使部分DNA斷裂 【不良反應(yīng)】 明顯而持久的骨髓抑制及胃腸道 反應(yīng)抗惡性腫瘤藥25二、抗生素類抗惡性腫瘤藥25三 、金屬化合物順鉑（cisplatin, 順氯氨鉑） 【藥理作用】 二價(jià)鉑與DNA 形成交叉聯(lián)結(jié)，破壞 DNA結(jié)構(gòu)和功能。CCNSA 。 【不良反應(yīng)】 消化道反應(yīng)、腎臟毒性、骨髓抑制、 聽(tīng)力減退卡鉑（carboplatin,碳鉑） 第二代鉑類藥物，消化

14、道、耳、腎毒性低，以骨髓抑制為主抗惡性腫瘤藥26三 、金屬化合物抗惡性腫瘤藥26四、喜樹(shù)堿類 【藥理作用】 干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 (topoisomerase ), 破壞DNA結(jié)構(gòu)，并抑制DNA合成，S期 【不良反應(yīng)】 胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、血尿 喜樹(shù)堿（camptothecine) 原形自尿排泄，用于胃癌、廠癌、絨毛膜上皮癌、 急、慢性粒性白血病 羥喜樹(shù)堿（hydroxycamptothecine) 糞便排泄，用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌、白血病抗惡性腫瘤藥27四、喜樹(shù)堿類抗惡性腫瘤藥27嵌入DNA干擾RNA轉(zhuǎn)錄的藥物一、放線菌素D (dactinomucin, actinomycin D,更生

15、霉素） 嵌入DNA相鄰的鳥(niǎo)嘌呤和胞嘧啶(G-C)之間，阻礙RNA多聚酶， 抑制RNA合成，從而妨礙蛋白質(zhì)合成CCNSA,窄譜，用于腎母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、霍奇金病骨髓抑制明顯抗惡性腫瘤藥28嵌入DNA干擾RNA轉(zhuǎn)錄的藥物一、放線菌素D (dactin二、蒽環(huán)類 1. 柔紅霉素（daumorubicin,DNR) 破壞模板功能，用于急性淋巴細(xì)胞及粒細(xì)胞白血病骨髓抑制及心臟毒性大 2. 多柔比星（doxorubicin,adriamycin,阿霉素,ADM） CCNSA,用于急性白血病、惡性淋巴瘤、實(shí)體瘤，心臟毒性稍輕 3. 普卡霉素（plicamycin,光輝霉素,mithramy

16、cin） 作用機(jī)理同DNR,還能阻斷甲狀旁腺激素對(duì)骨鈣的代謝降低血鈣。主要用于睪丸胚胎瘤，及糾正癌癥引起的高血鈣，有肝腎毒性抗惡性腫瘤藥29二、蒽環(huán)類抗惡性腫瘤藥29干擾蛋白質(zhì)合成的藥物一、長(zhǎng)春堿類 長(zhǎng)春堿（vinblastine,VLB) 長(zhǎng)春新堿(vincristine,VCR) 干擾紡錘絲微管蛋白的合成，使有絲分裂停止于M期,CCSA,VLB較VCR強(qiáng)，VLB用于急性白血病、惡性淋巴瘤，骨髓抑制明顯，VCR用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病，神經(jīng)毒性突出抗惡性腫瘤藥30干擾蛋白質(zhì)合成的藥物一、長(zhǎng)春堿類抗惡性腫瘤藥30二、鬼臼毒素類 依托鉑苷(etoposide) 替尼鉑苷(tenipiside)

17、 結(jié)合微管蛋白使有絲分裂停止于中期，抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu) 酶，使DNA雙鏈斷裂，用于睪丸癌、肺小細(xì)胞癌、兒童白 血病，特別是嬰兒?jiǎn)魏思?xì)胞性白血病抗惡性腫瘤藥31二、鬼臼毒素類抗惡性腫瘤藥31三、紫杉醇(paclitaxel) 不影響DNA和RNA合成，選擇性促進(jìn)微管蛋白聚合并抑制其解聚，從而影響紡錘絲功能、抑制有絲分裂主要。消除途徑為膽道分泌和組織結(jié)合，用于轉(zhuǎn)移性卵巢癌和乳腺癌四、三尖杉酯堿(harringtonine) 高三尖杉酯堿(homoharringtonine) 抑制蛋白質(zhì)合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，抑制有絲分裂，CCNSA，用于急性粒細(xì)胞白血病五、門(mén)冬酰胺酶(aspa

18、raginase) 水解血清中的門(mén)冬酰胺，使腫瘤缺乏門(mén)冬酰胺供應(yīng)，抑制其生長(zhǎng)，用于急性淋巴細(xì)胞白血病抗惡性腫瘤藥32三、紫杉醇(paclitaxel)抗惡性腫瘤藥32激 素 類一、腎上腺皮質(zhì)激素 抑制淋巴組織，使淋巴細(xì)胞溶解，作用快、短 暫，易產(chǎn)生耐藥性。只用于急、慢性淋巴細(xì)胞白 血病、惡性淋巴瘤及癌性發(fā)熱、毒血癥二、雌激素 抑制下丘腦及垂體，減少促激素的釋放，減少 雄激素分泌及直接對(duì)抗雄激素，用于前列腺癌三、雄激素 減少雌激素分泌，對(duì)抗雌激素，用于乳癌四、他莫昔芬 雌激素競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，阻斷雌激素對(duì)乳癌的促 進(jìn)作用，抑制乳癌生長(zhǎng)，但無(wú)雄激素的男性化 副作用抗惡性腫瘤藥33激 素 類一、腎上腺皮質(zhì)激素抗惡性腫瘤藥33抗惡性腫瘤藥應(yīng)用原則一、根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)規(guī)律 1.數(shù)量概念：腫瘤細(xì)胞數(shù)量越少，療效越好 2.每個(gè)治療周期的長(zhǎng)短：至少包括幾個(gè)細(xì)胞周期 3.