抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展課件

1、抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展1抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展1第一部分 相關(guān)概念抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展2第一部分 相關(guān)概念抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展2一. 抗生素與抗菌藥 抗生素 由微生物合成能產(chǎn)生抑制或殺滅其它微生物的化學物質(zhì)稱為抗生素.(antibiotics)。抗菌藥 完全由人工合成的抗菌藥物稱為抗菌藥.(antibacterial drug)。 此外，以微生物生物合成的抗生素為基礎(chǔ)，對其結(jié)構(gòu)進行改造后獲得的新化合物，稱為半合成抗生素 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展3一. 抗生素與抗菌藥 抗生素 由微生物合成能產(chǎn)生抑制或殺滅其分 類代 表

2、 藥 物抗生素青霉素G，紅霉素，四環(huán)素，慶大霉素半合成抗生素氨芐西林，頭孢唑啉，利福平，阿米卡星人工合成抗菌藥磺胺類藥物，喹喏酮類藥物抗生素、半合成抗生素、人工合成抗菌藥物舉例： 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展4分 類代 表 藥 物抗生素青霉素G，紅霉素，二血藥濃度-時間下面積（AUC） AUC是反映吸收藥量大小的參數(shù)，單位是濃度*時間。AUC越大表明吸收量越大，反之則吸收藥量越小。 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展5二血藥濃度-時間下面積（AUC） AUC是反映吸收藥量大小圖：是非靜脈單次給藥后典型的一室模型藥-時曲線 時間藥物濃度MIC有三個重要參數(shù)：達峰時間 Tmax 峰值 C max藥時曲線下面

3、積 AUC C maxTmaxAUC抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展6圖：是非靜脈單次給藥后典型的一室模型藥-時曲線 時間藥物濃度三生物利用度(bioavailability) 反映所給藥物進入病人體循環(huán)的藥物比例。生物利用度描述口服藥物由胃腸道吸收，及經(jīng)肝臟而達到體循環(huán)血液中藥量占口服劑量的百分率。生物利用度是以血漿藥物濃度-時間曲線下面積（AUC）來比較的。生物利用度分為絕對生物利用度和相對生物利用度?？股丶翱咕幣R床應(yīng)用進展7三生物利用度(bioavailability) 反映所給藥與靜脈給藥途徑相比較而求的藥物生物利用度，稱為絕對生物利用度。用公式表示為：絕對生物利用度F=AUC口服 /A

4、UC靜脈注射 將被試的制劑與一標準制劑相比較而得的比值稱為相對生物利用度。用公式表示為：相對生物利用度F相對=AUC被試/AUC標準影響生物利用度的因素主要有兩方面：（1）制劑本身的質(zhì)量； （2）給藥方法是否合理。 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展8與靜脈給藥途徑相比較而求的藥物生物利用度，稱為抗生素及抗菌藥幾種口服頭孢菌素藥代動力學參數(shù)表 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展9幾種口服頭孢菌素藥代動力學參數(shù)表 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展四半衰期（血漿半衰期）指血藥濃度降低一半所需時間 從表可見，經(jīng)過6個半衰期后，體內(nèi)98.4%的藥物被消除。經(jīng)過10個半衰期后，體內(nèi)藥物實際上完全被消除。了解藥物的半衰期對于指

5、導臨床合理用藥具有重要意義。 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展10四半衰期（血漿半衰期）指血藥濃度降低一半所需時間 從表可見五最低抑菌濃度 （minimum inhibitory concentration MIC） MIC是指使無菌生長所含最低抗菌藥濃度。MIC90是指90%的細菌生長繁殖受到抑制的最低藥物濃度?？咕幬锏闹委熥饔萌Q于其在體內(nèi)病灶部位能否達到有效濃度和接觸時間。大部分組織，體液內(nèi)藥物濃度低于血液濃度。因此要使感染組織，體液中達到有效水平，至少血液濃度要達到所用藥物對該病原菌MIC的2-10倍以上。同時還與接觸時間有關(guān)。如雖達到有效濃度，但在細菌被殺滅或抑制之前抗生素就代謝而消失，

6、亦不會發(fā)生效果。 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展11五最低抑菌濃度 （minimum inhibitory 六抗生素后效應(yīng)( Post-Antibiotic Effect PAE) 在體外，PAE是指細菌與抗生素短暫接觸后，再移去抗生素，細菌的生長在一定時間內(nèi)仍受到抑制；在體內(nèi)是指當抗生素濃度下降到MIC以下時，細菌的生長仍受到抑制的現(xiàn)象。通常認為-內(nèi)酰胺類對G+菌PAE為26小時，對G-很短或無；而作用于蛋白質(zhì)和核酸合成的抗生素如氨基甙類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素族等對G+和G-均產(chǎn)生明顯的PAE。PAE的長短也與藥物濃度相關(guān)，抗菌作用強或高濃度抗生素產(chǎn)生較長時間的后抑制作用?？股丶翱咕幣R床應(yīng)用進

7、展12六抗生素后效應(yīng)( Post-Antibiotic Eff因而引出了最佳給藥間隔時間的概念。最佳給藥間隔時間代III代2對金葡菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性：代代III代3對陰性桿菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定4對綠膿桿菌與厭氧菌無效5有不同程度的腎毒性其中，頭孢唑林（先鋒霉素V號）的應(yīng)用價值最高。優(yōu)點：（1）對G-均抗菌活性相對最高； （2）等克分子濃度時血清濃度最高； （3）半衰期最長，約2小時，每日兩次應(yīng)用即可。（其他藥物約1/2小時）； （4）劑量相對應(yīng)用較少。 缺點：腎毒性相對較高，但較頭孢II號為低。 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展39I代特點：抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展39第二代頭孢菌素 第

8、二代頭孢菌素主要有：頭孢呋肟 cefuroxime 西力欣、 新菌靈頭孢替安 cefotiam Pansporln凡斯博林頭孢孟多 cefamandole頭孢西丁 cefoxitin 頭孢尼西 cefonicid頭孢替坦 cefotetan頭孢美唑 cefmetazole頭孢克洛 cefaclor 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展40第二代頭孢菌素 第二代頭孢菌素主要有：抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用代特點：1提高了對陰性桿菌-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性2抗陰性桿菌的活性加強，但不如第三代3對陽性球菌包括產(chǎn)酶耐藥金葡菌仍保留抗菌活性，作用比III代頭孢菌素強，但不如第一代4對厭氧菌有一定作用，個別品種有較強作用5對綠

9、膿桿菌，腸球菌無效6腎毒性比代頭孢菌素低 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展41代特點：抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展41頭孢美唑(先鋒美他醇，屬二代頭霉烯類)特點：（1）對各種細菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定（包括ESBLs），抗菌譜廣；（2）對厭氧菌有一定效果；（3）對MRSA有一定作用；（4）對腸桿菌科的常見菌有良好的抗菌作用；（5）具有較好的藥動學特點，血濃度高，組織滲透性好，半衰期較長約1.4小時。 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展42頭孢美唑(先鋒美他醇，屬二代頭霉烯類)抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用二代口服頭孢菌素 常用有兩種：頭孢呋辛（西力欣片）和頭孢克洛（?？虅冢Ｋ鼈儗τ诔Ｒ姷腉-菌作用強于第一代頭孢菌素，

10、對G+菌作用亦強于口服的一代頭孢。其中頭孢克洛的藥代動力學參數(shù)優(yōu)于頭孢呋辛（達峰時間、峰濃度、生物利用度均好于前者）。 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展43二代口服頭孢菌素 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展43第三代頭孢菌素 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展44第三代頭孢菌素 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展44代特點：1.對G陰性桿菌的-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定2.有強大抗陰性桿菌作用，明顯代代3.抗菌譜擴大，對綠膿與厭氧菌有不同程度作用4對+球菌抗菌作用不如代，代5體內(nèi)分布廣，組織通透較好抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展45代特點：抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展45第四代頭孢 第IV代頭孢菌素主要包括： 頭孢吡肟 （cefepim

11、e）頭孢達羅 （cefpirome）尚未上市IV代特點：1、對G+菌包括產(chǎn)酶金葡菌有較高活性；2、對G-桿菌包括綠膿桿菌相當于第三代頭孢；3、穿透細胞膜能力強；4、對-內(nèi)酰胺酶相當穩(wěn)定，對ESBLs菌株可能有一定抗菌活性。 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展46第四代頭孢 第IV代頭孢菌素主要包括： 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)單環(huán)-內(nèi)酰胺類單環(huán)-內(nèi)酰胺類主要有：1、氨曲南Azireonam 與抗G+球菌藥聯(lián)用，或與氨基甙類聯(lián)用（對綠膿桿菌）均產(chǎn)生協(xié)同作用2、卡蘆莫南 Carumonam 對腸桿菌，沙雷氏菌，作用較強3、奧西莫南 Oxlmonam 抗菌活性較青霉素，頭孢菌素強10-100倍特點：1、對G-桿菌

12、有較強殺菌作用2、對厭氧菌無效3、對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定4、可與其他-內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)用5、毒性低，目前有取代氨基甙類抗生素趨勢6、有良好的藥代動力學抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展47單環(huán)-內(nèi)酰胺類單環(huán)-內(nèi)酰胺類主要有：抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)碳青霉烯類抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展48碳青霉烯類抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展48特點1、易進入細菌外膜，具有特殊通道，對敏感菌不存在外膜屏障。2、具有極強的PBPs親合力和極強的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性。3、廣譜高效快速殺菌。4、明顯的抗生素后效應(yīng)（PAE）。5、與-內(nèi)酰胺類無交叉耐藥性。 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展49特點抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展49-內(nèi)酰胺類與-內(nèi)酰胺酶抑

13、制劑的復方制劑 羥氨芐青霉素+棒酸（2：1） Augmentine 安美汀氨芐青霉素+青霉烷砜（2：1）unasyn 優(yōu)立新替卡西林+棒酸 timentin 特美汀頭孢哌酮（先鋒必）+青霉烷砜 舒普深哌拉西林+三唑巴坦 邦達、特治星、他唑仙 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展50-內(nèi)酰胺類與-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復方制劑 羥氨芐青霉素+棒氨基甙類抗生素 抗菌作用機制 抑制細菌蛋白質(zhì)合成，作用于蛋白質(zhì)合成的多個重要環(huán)節(jié)。抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展51氨基甙類抗生素 抗菌作用機制 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展5氨基甙類共同特點：1、以抗G-菌和金葡菌為特點的靜止期殺菌劑，鏈球菌對該類抗生素不敏感。2、口服基本不

14、吸收，堿性環(huán)境中作用最好，缺氧情況下難發(fā)揮效果。3、被細菌產(chǎn)生之各種鈍化酶滅活，其中以丁胺卡那穩(wěn)定性最好。（磷酸化酶、腺菌化酶、乙酰化酶）4、不同程度的耳、腎毒性，以及神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用。 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展52氨基甙類共同特點：抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展52乙基西梭霉素 Netilmicin（力克菌星）藥理特性均同慶大霉素，但對耳腎毒性低于慶大。對綠膿不如妥布、沙雷氏菌不如慶大、厭氧菌無效，但副作用較小。一組254例報告：腎毒性0%，妥布為15%，耳毒性分別為3%、10%。耐藥菌株如對慶大耐藥者不如丁胺、與苯唑青聯(lián)用對金葡，與青G聯(lián)合對腸球菌，與羧芐聯(lián)合對綠膿均有協(xié)同作用。丁胺卡那

15、 amikacin對G-桿菌和G+桿菌均有較強抗菌活性，與卡那霉素相似，突出優(yōu)點是對許多G-桿菌和綠膿桿菌產(chǎn)生的乙?；?、磷酸化酶和核苷化酶穩(wěn)定，僅為其中一種酶純化，因而對慶大等耐藥者用藥仍敏感；其次它的血峰濃度較高；第三，耳腎毒性均較低。 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展53乙基西梭霉素 Netilmicin（力克菌星）抗生素及抗菌藥大環(huán)內(nèi)酯類 抗菌作用機制：抑制細菌蛋白質(zhì)合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素分類：目前臨床應(yīng)用的大環(huán)內(nèi)酯類按其化學結(jié)構(gòu)可分為以下三類 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展54大環(huán)內(nèi)酯類 抗菌作用機制：抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展54特點： 1、屬窄譜抗生素； 2、本屬內(nèi)存在不完全交叉耐藥性； 3

16、、堿性環(huán)境內(nèi)作用強； 4、組織內(nèi)濃度高，但不易透過血腦屏障；部分品種具有很強的細胞內(nèi)穿透作用； 5、多由膽汁排泄； 6、毒性低，胃腸道反應(yīng)，靜脈炎。 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展55特點：抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展55大環(huán)內(nèi)酯類藥物動力學參數(shù)比較 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展56大環(huán)內(nèi)酯類藥物動力學參數(shù)比較 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展56幾種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對常見致病菌MIC比較 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展57幾種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對常見致病菌MIC比較 抗生素及抗菌藥臨床其中，阿奇霉素有較為廣譜的抗菌活性：阿奇霉素對下列病原菌具有體外抗菌活性G+呼吸道病原菌G-呼吸道病原菌呼吸道非典型病原菌性傳播疾病

17、的病原菌其他腸道病原菌細胞內(nèi)微生物 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展58其中，阿奇霉素有較為廣譜的抗菌活性：阿奇霉素對下列病原菌具有糖肽類抗菌作用機制作用于細菌細胞壁，與粘肽的側(cè)鏈形成復合物，從而抑制細胞壁的蛋白質(zhì)合成；同時對胞漿中RNA的合成也具有抑制作用。特點：1對所有革蘭氏陽性球菌和桿菌均有效；2對腸球菌有抑制作用；3對厭氧菌有效，是抗脆弱擬桿菌作用最強的抗厭氧菌抗生素之一4對革蘭氏陰性桿菌無效；5. 有耳腎毒性?？股丶翱咕幣R床應(yīng)用進展59糖肽類抗菌作用機制抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展59萬古霉素 萬古霉素是治療耐青霉素和耐頭孢菌素革蘭氏陽性菌（包括MRSA和MRSE）引起的各種嚴重感染的首

18、選藥物；亦可用于治療嚴重的葡萄球菌感染和草綠色鏈球菌或腸球菌引起的心內(nèi)膜炎。目前臨床上此類藥物主要有萬古霉素（商品名：穩(wěn)可信），和去甲萬古霉素，后者為國產(chǎn)產(chǎn)品?？股丶翱咕幣R床應(yīng)用進展60萬古霉素 萬古霉素是治療耐青霉素和耐頭孢菌素革蘭氏陽性菌（包替考拉寧 替考拉寧（壁霉素）的分子結(jié)構(gòu)、抗菌特點均與萬古霉素相似，作用限于G(+)細菌,對多數(shù)金葡菌(MSSA, MRSA)和鏈球菌屬(包括肺炎球菌)和腸球菌(VS,VR)的體外抗菌作用與萬古相仿或略優(yōu),約1/3溶血葡萄球菌耐藥。凝固酶陰性葡萄球菌對替考拉寧的敏感性范圍比對萬古霉素的敏感性范圍大，在副作用方面，常用劑量時耳腎毒性較萬古霉素低，不需常

19、規(guī)監(jiān)測血濃度，紅人綜合癥少見。目前臨床上使用的替考拉寧商品名為他格適。 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展61替考拉寧 替考拉寧（壁霉素）的分子結(jié)構(gòu)、抗菌特點均與萬古霉素氟喹諾酮類 抗菌作用機制： 抑制細菌的DNA螺旋酶，從而影響DNA的正常形態(tài)與功能達到抗菌目的。特點：1、菌譜廣，尤其G-桿菌，包括許多耐藥菌；2、某些品種對細胞內(nèi)生長的病原體（軍團菌、分支桿菌、衣原體等）也有良好作用；3、細菌突變耐藥發(fā)生率低，無質(zhì)粒介導耐藥性。4、體內(nèi)分布廣，組織內(nèi)，體液內(nèi)可達有效濃度。5、口服吸收好，半衰期長，應(yīng)用方便。6、常用的幾種，同時具有抗結(jié)核菌作用。 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展62氟喹諾酮類 抗菌作用機制

20、：抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展62氟喹諾酮類主要有：氟啶酸 依諾沙星 enoxacin氟哌酸 諾氟沙星 norfloxacin氟嗪酸 氧氟沙星 ofloxacin 左氟沙星 levofloxacin環(huán)丙氟哌酸 環(huán)丙沙星 ciprofloxacin甲氟哌酸 培氟沙星 pefloxacin妥氟啶酸 妥舒沙星 toxufloxacin氨氟哌酸 氨氟沙星 amifloxacin氟吡酸 伊洛沙星 irloxacin 蘆氟沙星 rufloxacin羅氟哌酸 羅美沙星 lomefloxacin多氟哌酸 氟羅沙星 fleroxacin特氟酸 替馬沙星 temafloxacin 司帕沙星 spafoxacin 抗

21、生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展63氟喹諾酮類主要有：抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展63 氟喹諾酮的抗分支桿菌的活性引起了人們的極大興趣，已成為抗結(jié)核新藥研究中的一個主要動向。其中環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星、司巴沙星、莫昔沙星等研究較多且已部分用于臨床。環(huán)丙沙星、氧氟沙星對結(jié)核桿菌均具有良好的抗菌活性，它們的MIC分別是0.1252ug/ml和0.252ug/ml，均遠低于各自在血清及組織中所獲得的濃度，且明顯低于諾氟沙星、依諾沙星、培氟沙星、氟羅沙星等，后者對結(jié)核分支桿菌的MIC都大于4ug/ml。左氟沙星的MIC較氧氟沙星低1倍，其抗菌活性是氧氟沙星的2倍。司巴沙星對結(jié)核分支桿菌的MIC低于環(huán)丙沙星

22、的24倍，顯示更強的抗菌活性。新開發(fā)的氟喹諾酮類藥物有的具有更強的抗菌活性，如Du-6859a對結(jié)核桿菌的MIC90為0.2ug/ml，低于氧氟沙星的48倍，強于司巴沙星。 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展64 氟喹諾酮的抗分支桿菌的活性引起了人們的極大興趣，已成為抗結(jié) 應(yīng)該指出的是國內(nèi)外廠家正在中國市場上展開沙星大戰(zhàn)，致使有些醫(yī)療單位盲目應(yīng)用而形成“沙星熱”，應(yīng)正確評價其利弊，合理應(yīng)用。應(yīng)注意以下問題：1、血藥濃度2、抗菌譜3、毒副作用4、耐藥性5、藥物相互作用6、對生態(tài)環(huán)境的影響 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展65 應(yīng)該指出的是國內(nèi)外廠家正在中國市場上展開沙星大戰(zhàn)，致使有些氟喹諾酮類與第三代頭孢菌素

23、比較 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展66氟喹諾酮類與第三代頭孢菌素比較 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展6氟喹諾酮類的不良反應(yīng)（10000余例） 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展67氟喹諾酮類的不良反應(yīng)（10000余例） 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)抗生素臨床應(yīng)用中的有關(guān)問題 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展68抗生素臨床應(yīng)用中的有關(guān)問題 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展68一、經(jīng)驗用藥 1、判斷可能的病原菌，依據(jù)有：（1）病史（2）感染部位（3）實驗室檢查2、參考用藥史，從而評估可能的耐藥情況；3、采用的抗生素應(yīng)覆蓋所有可能的病原體，G+菌感染應(yīng)包括對MRSA有效的抗生素，G-菌感染，應(yīng)包括對ESBLs和AmpC酶有效的抗生素

24、；4、劑量要足夠，用藥間隔應(yīng)合理；5、一旦獲得細菌學診斷后即改用針對性更強的抗生素。抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展69一、經(jīng)驗用藥 1、判斷可能的病原菌，依據(jù)有：抗生素及抗菌藥臨譬如：G+球菌：第一代青霉素，第一代頭孢菌素，大環(huán)內(nèi)酯類，萬古霉素。疑有MRSA感染，須選用萬古霉素。 G-桿菌: 氨基甙類，第二、三代青霉素或頭孢菌素，喹喏酮類，碳青霉烯類。疑有ESBLs感染時，須選用-內(nèi)酰胺類與-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復方制劑，或者碳青霉烯類。 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展70譬如：抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展70二、綠膿桿菌感染的抗菌藥物的選擇 為假單胞菌屬，條件致病菌，廣泛存在于自然界，近年來對人致病作用明

25、顯增強，寄生于皮膚，呼吸道、腸道、尿道，具有天然和后天獲得性耐藥性，治療棘手致病主要為外毒素A、內(nèi)毒素、致死毒系、腸毒素、溶血素和胞外酶等，并與宿主免疫狀態(tài)有關(guān)。常發(fā)生于：（1）老年體弱、免疫缺陷等慢性疾??；（2）長期應(yīng)用抗生素，免疫抑制劑、化、放療時；（3）氣管切開，內(nèi)窺鏡，各種插管，引流管等?？股丶翱咕幣R床應(yīng)用進展71二、綠膿桿菌感染的抗菌藥物的選擇 為假單胞菌屬，條件致病菌，考慮選用藥物：1、青霉素族 羧基青霉素：如羧芐西林、替卡西林、特美?。货ｋ寤嗝顾兀喝纾哼呃髁?、美洛西林等。2、頭孢菌素族 代頭孢：如凱復啶、先鋒必、舒普深等。3、不典型-內(nèi)酰胺類（單環(huán)類），如君刻單；4、碳青

26、霉烯類：如泰能、美平等。5、氨基甙類：慶大霉素、妥布霉素、丁胺卡那、乙基西梭霉素等。6、氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星、氧氟沙星等。7、外部應(yīng)用：磺胺滅膿，磺胺嘧啶銀鹽。8、生物制劑：抗綠膿血漿、特異性抗綠膿轉(zhuǎn)移因子。 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展72考慮選用藥物：抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展72三、產(chǎn)生ESBLs細菌感染的抗菌藥物選用 1、即使個別三代頭孢抗菌素體外藥敏試驗結(jié)果敏感、但體內(nèi)效果不佳，不宜使用。2、四代頭孢菌素比三代頭孢菌素活性更強，但四代頭孢菌素仍未解決ESBLs的問題。因此使用不安全。3、由于攜帶ESBLs的質(zhì)粒上可同時對氨基糖甙類和喹諾酮類等多種藥物的耐藥基因，故可表現(xiàn)出對這兩類藥物的

27、耐受性。4、泰能（伊米配能/西司他?。SBLs敏感，可選擇使用。5、建議使用含有-內(nèi)酰胺酶類抑制劑的聯(lián)合制劑。 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展73三、產(chǎn)生ESBLs細菌感染的抗菌藥物選用 1、即使個別三代頭四、MRSA感染時抗菌藥物的選用 MRSA不但對甲氧西林耐藥，同時對多種抗金葡菌的抗生素都耐藥，即多重耐藥。MRSA不僅造成治療困難，而且是一種潛在的醫(yī)院內(nèi)感染甚至暴發(fā)流行的致病原。治療MRSA感染時具有肯定作用的只有萬古霉素類，如萬古霉素、去甲萬古霉素和替考拉寧。因而它們是首選藥物。體外抗菌試驗有效，但抗MRSA作用尚不肯定的藥物有：利福平、喹諾酮類等。碳青霉烯類體外抗MRSA有肯定的作用

28、，但-內(nèi)酰胺類抗生素是MRSA結(jié)構(gòu)基因轉(zhuǎn)錄表達PBP2a的誘導劑，因而原則上避免使用。頭霉烯類也屬于-內(nèi)酰胺類，也適用于上述原則。 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展74四、MRSA感染時抗菌藥物的選用 MRSA不但對甲氧西林耐藥五、最佳給藥間隔時間（T大于MIC） 最佳給藥間隔時間血藥濃度在MIC以上持續(xù)時間+抗生素后抑制作用（后效應(yīng)）時間時間依賴性抗生素，包括-內(nèi)酰胺類及單環(huán)類該類藥在大約4-5倍MIC時殺菌率處于飽和，更高的濃度也不可能產(chǎn)生更高的殺菌作用，且此類藥無PAE或短PAE，故藥物濃度低于MIC時細菌即快速恢復生長。所以要求給藥間隔時間中血藥濃度均高于MIC。因而對于半衰期短的藥物需多次

29、給藥方能達到要求。碳青霉烯類（泰能）、萬古霉素類、林可霉素類及大環(huán)內(nèi)酯類，有PAE，可以在治療間隔的時間內(nèi)血藥濃度低于MIC。氨基甙類、氟喹喏酮類和甲硝唑：該類藥物的殺菌率與藥物的峰濃度呈線性關(guān)系。有明顯的PAE，故可一日一次給藥，有報道，療效優(yōu)于分次給藥，同時腎毒性亦較小。 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展75五、最佳給藥間隔時間（T大于MIC） 最佳給藥間隔時間MIC)大于 MIC : 殺菌率接近恒定，與藥物濃度無關(guān)達到MIC值后開始呈殺菌作用低于 MIC : 藥物濃度低于MIC時細菌重新開始生長抗生素濃度時間MICT MIC = 血藥濃度超過MIC值時間，以給藥間隔時間的百分比表達抗生素及抗菌

30、藥臨床應(yīng)用進展83血清濃度大于 MIC時間(TMIC)抗生素濃度時間MICTT MIC 血清 PK/PD 與MIC (敏感性)的相關(guān)性藥物 A MIC為 2 g/ml ，TMIC為給藥間隔時間的50%藥物 B MIC為 2 g/ml ， TMIC為給藥間隔時間的30%T MIC時間抗生素濃度 (g/ml)2藥物 A藥物 BAB4680青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類單環(huán)類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展84T MIC 血清 PK/PD 與MIC (敏感性)的相關(guān)抗生素濃度MIC時間24 -hr AUC/ MIC需要達到一定臨界值方可取得療效，是與感染預后相關(guān)的指標 24 -hr AUC/ MI

31、C ：血清PK/PD與MIC(敏感性) 的關(guān)系氟喹諾酮類阿奇霉素糖肽類酮內(nèi)酯類四環(huán)素類抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展抗生素濃度MIC時間24 -hr AUC/ MIC需要達到一抗菌活性的作用模式 模式 藥代動力學的相關(guān)性時間- 依賴性的抗菌活性 TMIC AUC/MIC 濃度-依賴性的抗菌活性 AUC/MIC 或 Cmax/MIC 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展86抗菌活性的作用模式 模式 依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類濃度依賴性時間依賴性與時間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時間較長對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān)時間依賴且PAE或T1/2較長 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉

32、素B多數(shù)-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)AUC0-24/MICCmax/MIC 主要參數(shù)TMIC和AUC/MIC主要參數(shù) AUC/MIC 抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展87依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類濃度依賴性時間依賴性與時間有關(guān)，但(二).防突變濃度(MPC) 和突變選擇窗(MSW) 概念MPC 的概念MPC 是指防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴增所需的最低抗菌藥物濃度。這一概念是1999 年由Drlica 等提出,用于評價抗菌藥物抗菌活性、反映藥物抑制耐藥突變菌株選擇的能力。MSW 的概念MIC 與MPC 之間的濃度范圍即定義為MSW抗生素及抗菌

33、藥臨床應(yīng)用進展88(二).防突變濃度(MPC) 和突變選擇窗(MSW) 概念M抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展89抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進展89傳統(tǒng)理論：在抗菌藥物濃度低于MIC 時,耐藥突變菌株易被誘導產(chǎn)生,從而導致細菌耐藥;MSW理論：只有藥物濃度高于MIC 并低于MPC時,才導致耐藥突變菌株的選擇性擴增并產(chǎn)生耐藥。這種區(qū)別是非常重要的,因為傳統(tǒng)的超過MIC 的藥物推薦治療劑量,很可能使藥物濃度落在MSW 內(nèi),從而導致耐藥突變菌株的選擇性富集。低于MIC 的治療濃度不會導致耐藥突變菌株的選擇性富集,因它可使整個病原菌群增強,從而相對地增加了耐藥突變菌株數(shù)量,而這些耐藥突變菌株在以后的抗菌藥物治療中將被選擇性富集擴增。MSW理論與傳統(tǒng)的藥效理論抗生素及抗菌藥