腫瘤免疫專業(yè)知識培訓培訓課件

1、腫瘤免疫專業(yè)知識培訓腫瘤免疫專業(yè)知識培訓 腫瘤是在各種致癌因素（化學物質、放射線、病毒感染）的作用下，組織細胞的某些生長調控基因發(fā)生突變或者異常表達的結果。發(fā)生基因突變的細胞異常增生，形成新生物。腫瘤免疫專業(yè)知識培訓2 腫瘤是在各種致癌因素（化學物質、放射線、病毒感染）腫瘤免疫學(tumor immunology)是研究腫瘤抗原、機體的免疫功能與腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉歸的相互關系；機體對腫瘤的免疫應答、腫瘤細胞逃逸免疫效應的機制；腫瘤的免疫診斷和免疫防治的科學腫瘤免疫學理論和實際應用的基礎主要取決于腫瘤細胞是否具有腫瘤抗原腫瘤免疫專業(yè)知識培訓3腫瘤免疫學(tumor immunology)是研究腫瘤

2、抗原第一節(jié) 腫瘤抗原腫瘤免疫專業(yè)知識培訓4第一節(jié) 腫瘤抗原腫瘤免疫專業(yè)知識培訓4 細胞癌變過程中出現的新抗原及過度表達的抗原物質的總稱。第一節(jié) 腫 瘤 抗 原腫瘤免疫專業(yè)知識培訓5 細胞癌變過程中出現的新抗原及過度表達的抗原物質一、腫瘤抗原產生的的分子機理：1）細胞癌變過程中合成了新的蛋白質分子2）由于糖基化等原因導致異常的蛋白質及其產物3）由于基因突變或重排等使正常蛋白質分子的結構發(fā)生改變4）正常情況下處于隱蔽狀態(tài)的抗原表位暴露出來5）多種膜蛋白分子的異常聚集6）胚胎抗原或分化抗原的異常表達腫瘤免疫專業(yè)知識培訓6一、腫瘤抗原產生的的分子機理：腫瘤免疫專業(yè)知識培訓6二、腫瘤抗原的分類和特征 （

3、一）根據腫瘤抗原特異性分類 腫瘤特異性抗原（TSA） 腫瘤相關抗原 (TAA)（二）根據誘發(fā)和發(fā)生情況分類 化學和物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原 病毒誘發(fā)的腫瘤抗原 自發(fā)性腫瘤的抗原 胚胎抗原或分化抗原 腫瘤免疫專業(yè)知識培訓7二、腫瘤抗原的分類和特征腫瘤免疫專業(yè)知識培訓7腫瘤特異性抗原（tumor specific antigen, TSA)是腫瘤細胞特有的或只存在于某種腫瘤細胞而不存在于正常細胞的新抗原這類抗原是人們于50年代在遺傳背景基本相同的小鼠中，通過移植排斥的實驗方法發(fā)現的，又稱為腫瘤特異性移植相關抗原(tumor specific transplantation antigen,TSTA)

4、或腫瘤排斥抗原(tumor rejection antigen, TRA)1. 腫瘤特異性抗原根據腫瘤抗原特異性分腫瘤免疫專業(yè)知識培訓8腫瘤特異性抗原（tumor specific antigen 后來研究發(fā)現，另有一些不能導致腫瘤排斥，卻能在一定程度上誘導機體特異性抗腫瘤免疫應答的抗原，移植排斥實驗的敏感性較低，無法發(fā)現這些腫瘤抗原的存在。因此，通過移植排斥實驗所發(fā)現的僅僅是腫瘤細胞表面存在的部分腫瘤抗原。腫瘤免疫專業(yè)知識培訓9 后來研究發(fā)現，另有一些不能導致腫瘤排斥，卻能在一定程腫瘤組織中試圖分離TSA腫瘤免疫專業(yè)知識培訓10腫瘤組織中試圖分離TSA腫瘤免疫專業(yè)知識培訓10 除上述尋找腫瘤

5、抗原采用的兩種方法外，人們還用腫瘤細胞免疫動物后所獲抗體，去分析腫瘤細胞表面的抗原分子，但通過這些研究方法發(fā)現的TSA很少，對腫瘤抗原分子特性的了解也很少。腫瘤免疫專業(yè)知識培訓11 除上述尋找腫瘤抗原采用的兩種方法外，人們還用腫瘤細胞 目前已知腫瘤抗原多是以多肽形式與MHC分子中的多肽結合區(qū)域相聯結,形成復合物而存在于細胞表面.T細胞識別MHC分子提呈的抗原多肽(一級結構), 提示人們應該應用腫瘤特異性CTL去發(fā)現腫瘤抗原.腫瘤免疫專業(yè)知識培訓12 目前已知腫瘤抗原多是以多肽形式與MHC分子中的多肽結 鑒于TSA誘導的主要是T細胞免疫,并能被所誘導產生的特異性CTL所識別,因此,人們應用腫瘤特

6、異性CTL克隆并結合分子生物學技術,成功地從基因水平上證實了TSTA的存在,其大體實驗過程如下圖所示:腫瘤免疫專業(yè)知識培訓13 鑒于TSA誘導的主要是T細胞免疫,并能被所誘導產生的腫瘤免疫專業(yè)知識培訓14腫瘤免疫專業(yè)知識培訓14腫瘤免疫專業(yè)知識培訓15腫瘤免疫專業(yè)知識培訓15腫瘤相關抗原(tumor-associated antigen,TAA)指非腫瘤細胞所特有的、正常細胞和其他組織上也存在的抗原,只是其含量在細胞癌變時明顯增高只表現出量的變化而無嚴格腫瘤特異性胚胎性抗原是其中的典型代表（AFP、CEA）2.腫瘤相關抗原根據腫瘤抗原特異性分腫瘤免疫專業(yè)知識培訓16腫瘤相關抗原(tumor-a

7、ssociated antige化學或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原自發(fā)性腫瘤的抗原胚胎抗原或分化抗原根據腫瘤誘發(fā)和發(fā)生情況分腫瘤免疫專業(yè)知識培訓17化學或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原根據腫瘤誘發(fā)和發(fā)生情況分腫瘤免疫化學或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原根據腫瘤誘發(fā)和發(fā)生情況分化學致癌劑、紫外線、X射線特點：特異性高、抗原性弱，明顯的個體特異性，大多數人類抗原不屬于該種腫瘤免疫專業(yè)知識培訓18化學或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原根據腫瘤誘發(fā)和發(fā)生情況分化學致癌 EBVB淋巴瘤、鼻咽癌 HBV、HCV原發(fā)性肝癌等 HPV宮頸癌特點：同一種病毒誘發(fā)的不同類型腫瘤，可表達相同的抗原；抗原性強根據腫瘤誘發(fā)和發(fā)生情況

8、分 病毒誘發(fā)的腫瘤抗原腫瘤免疫專業(yè)知識培訓19 EBVB淋巴瘤、鼻咽癌根據腫瘤誘發(fā)和發(fā)生情況分指一些無明確誘發(fā)因素的腫瘤；表面具有腫瘤特異性抗原特點：某些自發(fā)性腫瘤類似于化學誘發(fā)的腫瘤，具有各自獨特的抗原性，很少或幾乎完全沒有交叉反應；另一些自發(fā)性腫瘤則類似于病毒誘發(fā)的腫瘤，具有共同的抗原性 自發(fā)性腫瘤的抗原根據腫瘤誘發(fā)和發(fā)生情況分腫瘤免疫專業(yè)知識培訓20指一些無明確誘發(fā)因素的腫瘤；表面具有腫瘤特異性抗原 自發(fā)性腫在胚胎分化發(fā)育階段由胚胎組織產生的正常成分，出生后消失；當細胞癌變時，重新合成而大量表達分泌性抗原，由腫瘤細胞產生和釋放，如AFP與腫瘤細胞膜有關的抗原，疏松地結合在細胞膜表面，容易

9、脫落，如CEA 胚胎抗原根據腫瘤誘發(fā)和發(fā)生情況分腫瘤免疫專業(yè)知識培訓21在胚胎分化發(fā)育階段由胚胎組織產生的正常成分，出生后消失；當細特點：抗原性弱，因為在胚胎期出現過，宿主對之已形成免疫耐受，因而不能引起宿主免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的殺傷效應 胚胎抗原根據腫瘤誘發(fā)和發(fā)生情況分腫瘤免疫專業(yè)知識培訓22特點：抗原性弱，因為在胚胎期出現過，宿主對之已形成免疫耐受，第二節(jié)機體對腫瘤的免疫應答細胞免疫 主力體液免疫 協同作用腫瘤免疫原性強 特異性免疫應答腫瘤免疫原性弱 非特異性免疫應答腫瘤免疫專業(yè)知識培訓23第二節(jié)機體對腫瘤的免疫應答細胞免疫 主力一、體液免疫應答激活補體系統(tǒng)溶解腫瘤細胞抗體依賴的細胞介導的細

10、胞毒作用抗體的調理作用抗體封閉腫瘤細胞上的某些受體抗體使腫瘤細胞的粘附特性改變或喪失腫瘤免疫專業(yè)知識培訓24一、體液免疫應答激活補體系統(tǒng)溶解腫瘤細胞腫瘤免疫專業(yè)知識培訓腫瘤免疫專業(yè)知識培訓25腫瘤免疫專業(yè)知識培訓25二、細胞免疫應答在控制具有免疫原性腫瘤細胞的生長中，T細胞介導的免疫應答起重要作用MHC II類抗原限制的CD4+ T細胞MHC I類抗原限制的CD8+ T細胞腫瘤免疫專業(yè)知識培訓26二、細胞免疫應答在控制具有免疫原性腫瘤細胞的生長中，T細胞介腫瘤免疫專業(yè)知識培訓27腫瘤免疫專業(yè)知識培訓27腫瘤免疫專業(yè)知識培訓28腫瘤免疫專業(yè)知識培訓28CD4+Th細胞主要是通過其釋放的細胞因子發(fā)

11、揮殺傷作用，如：IL-2、IFN-等激活單核-巨噬細胞、NK細胞，并能增強CD8+CTL的功能；CD4+Th細胞也有一定的直接殺傷腫瘤細胞的作用 腫瘤免疫專業(yè)知識培訓29CD4+Th細胞腫瘤免疫專業(yè)知識培訓29CD8+CTL殺傷腫瘤細胞的機制（一）直接殺傷腫瘤細胞 識別腫瘤抗原 并與之結合，溶細胞作用（二）間接殺傷腫瘤細胞 分泌細胞因子 如：IFN 、TNF腫瘤免疫專業(yè)知識培訓30CD8+CTL殺傷腫瘤細胞的機制腫瘤免疫專業(yè)知識培訓30三、非特異性免疫應答（一）NK細胞 殺傷作用無腫瘤特異性和MHC限制性 也可經ADCC機制殺傷腫瘤細胞 （二）T細胞不受MHC限制，直接殺傷 腫瘤免疫專業(yè)知識培

12、訓31三、非特異性免疫應答（一）NK細胞腫瘤免疫專業(yè)知識培訓31通過溶酶體酶等直接殺傷腫瘤細胞處理和提呈抗原，并分泌IL-1、IL-12等激活T細胞，產生特異性免疫應答ADCC效應機制分泌細胞毒性因子如：TNF、NO，間接殺傷腫瘤細胞。（三）巨噬細胞抗原提呈細胞效應細胞腫瘤免疫專業(yè)知識培訓32通過溶酶體酶等直接殺傷腫瘤細胞（三）巨噬細胞抗原提呈細胞腫瘤在某些情況下，浸潤腫瘤局部的一類巨噬細胞，通過產生EGF、TGF-等因子和酶類，促進腫瘤的生長和轉移 巨噬細胞在抗腫瘤免疫應答中具有雙重性腫瘤免疫專業(yè)知識培訓33在某些情況下，浸潤腫瘤局部的一類巨噬細胞，通過產生EGF、T 第三節(jié) 腫瘤的免疫逃逸

13、機制1957年免疫監(jiān)視學說與腫瘤細胞有關的因素與宿主免疫系統(tǒng)有關的因素 腫瘤免疫專業(yè)知識培訓34 第三節(jié) 腫瘤的免疫逃逸機制1957年免疫監(jiān)視學說腫瘤免一、與腫瘤細胞有關的因素腫瘤細胞的抗原缺失和抗原調變腫瘤細胞“漏逸”腫瘤細胞MHC I類分子表達低下腫瘤細胞缺乏協同刺激信號腫瘤細胞導致的免疫抑制腫瘤細胞抗凋亡腫瘤免疫專業(yè)知識培訓35一、與腫瘤細胞有關的因素腫瘤細胞的抗原缺失和抗原調變腫瘤免疫腫瘤細胞的抗原缺失和抗原調變腫瘤免疫專業(yè)知識培訓36腫瘤細胞的抗原缺失和抗原調變腫瘤免疫專業(yè)知識培訓36腫瘤細胞MHC I類分子表達低下腫瘤免疫專業(yè)知識培訓37腫瘤細胞MHC I類分子表達低下腫瘤免疫專業(yè)

14、知識培訓37腫瘤免疫專業(yè)知識培訓培訓課件腫瘤細胞導致的免疫抑制腫瘤免疫專業(yè)知識培訓39腫瘤細胞導致的免疫抑制腫瘤免疫專業(yè)知識培訓39腫瘤細胞的“漏逸”腫瘤細胞的凋亡抵抗作用腫瘤免疫專業(yè)知識培訓40腫瘤細胞的“漏逸”腫瘤免疫專業(yè)知識培訓40二、與宿主免疫系統(tǒng)有關的因素免疫功能低下或耐受狀態(tài)增強抗體腫瘤免疫專業(yè)知識培訓41二、與宿主免疫系統(tǒng)有關的因素免疫功能低下或耐受狀態(tài)腫瘤免疫專第四節(jié) 腫瘤免疫診斷、治療及預防腫瘤免疫專業(yè)知識培訓42第四節(jié) 腫瘤免疫診斷、治療及預防腫瘤免疫專業(yè)知識培訓42甲胎球蛋白（AFP）濃度正常濃度: 1000 肝細胞癌一、腫瘤的免疫診斷 (一)腫瘤抗原的檢測腫瘤免疫專業(yè)知

15、識培訓43甲胎球蛋白（AFP）濃度正常濃度: 20 ng/ml一、腫 正常值10ng/ml有癥狀的病人高于正常5-10 倍癌胚抗原: CEA腫瘤免疫專業(yè)知識培訓44癌胚抗原: CEA腫瘤免疫專業(yè)知識培訓44(二) 免疫組化或流式細胞儀: 淋巴瘤和白血病細胞表面的CD分子(三) 放射免疫顯影法腫瘤免疫專業(yè)知識培訓45(二) 免疫組化或流式細胞儀:腫瘤免疫專業(yè)知識培訓45二、腫瘤的免疫治療基本思路：通過體內或半體外方法來調動宿主免疫系統(tǒng)的抗腫瘤免疫應答能力，消滅已經形成的腫瘤細胞或者抑制其進一步發(fā)展治療關鍵：克服宿主對腫瘤細胞的免疫忽視狀態(tài)腫瘤免疫專業(yè)知識培訓46二、腫瘤的免疫治療基本思路：通過體

16、內或半體外方法來調動宿主免腫瘤的免疫治療非特異性卡介苗、短小棒狀桿菌、左旋咪唑等.減毒或滅活的瘤苗、基因修飾的瘤苗、腫瘤抗原肽疫苗、DC疫苗 特異性主動免疫治療LAK 細胞、 細胞因子非特異性單克隆抗體、激活的T淋巴細胞特異性被動免疫治療腫瘤免疫專業(yè)知識培訓47腫瘤的免疫治療非特異性卡介苗、短小棒狀桿菌、左旋咪唑等.減毒實驗性瘤苗（Experimental tumor vaccines）DNA疫苗重組病毒瘤苗人工合成的腫瘤抗原肽+佐劑免疫動物DC與腫瘤細胞融合DC負載腫瘤抗原肽基因工程瘤苗：轉染IL-2、IL-4、IFN-和B7分子腫瘤免疫專業(yè)知識培訓48實驗性瘤苗（Experimental

17、tumor vacc腫瘤的細胞因子免疫治療（Cytokine immunotherapy of tumors）IFN-具有上調MHC-I分子的表達和增強NK細胞活性的作用；大劑量靜脈滴注重組人IL-2后，可顯著增加T和NK細胞數量與活性；GM-CSF和G-CSF縮短白細胞貧血時間；TNF在體外試驗中有較為明顯的抗腫瘤細胞作用， IFN-能夠活化巨噬細胞，增強NK細胞活性，上調MHC-I和II類分子的表達。腫瘤免疫專業(yè)知識培訓49腫瘤的細胞因子免疫治療（Cytokine immunoth腫瘤的抗體免疫治療（Tumor immunotherapy with antibodies)負載不同毒素（如植

18、物毒素、白喉毒素、放射性物質或細胞毒性藥物）的抗體分子能夠像“定向導彈”一樣直接而特異地殺傷腫瘤細胞。尚待解決問題：可用于臨床的腫瘤特異性抗體較少；體內Fc受體介導的抗體清除作用降低療效；細胞毒性物質對宿主正常組織與器官的損傷作用嚴重；宿主的抗毒素體液免疫應答加快標記抗體的清除并中和毒素的作用；不表達靶抗原的新生腫瘤細胞獲得生長優(yōu)勢，取代原有的腫瘤細胞。腫瘤免疫專業(yè)知識培訓50腫瘤的抗體免疫治療（Tumor immunotherapy腫瘤的細胞免疫治療（ Cellular immunotherapy of tumors）體外擴增NK、T細胞和樹突狀細胞，避免體內的免疫耐受與調節(jié)機制，迅速大量獲得效應細胞，從而殺傷腫瘤細胞。