Q7背景介紹及詳解-080228課件

1、Q7 北京邁迪凱科技發(fā)展有限公司主講人：馮偉韜2022/10/41一、ICH1 含義： 人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（由歐盟、美國(guó)、日本三方的政府藥品管理部門和制藥行業(yè)在1990年發(fā)起 成立）International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use 2022/10/42 成立目的：2.1就藥品注冊(cè)問題進(jìn)行國(guó)際性的共同協(xié)商,在主要問題上取得一致 2.2利于國(guó)際技術(shù)和貿(mào)易交流2.3避免人類社會(huì)資源浪費(fèi) 2022/10/4

2、3 基本組成ICH是由指導(dǎo)委員會(huì)（SC Steering Committee）、專家工作組(EWG Expert Working Group)和秘書處(Secretariat)組成。 秘書處設(shè)在日內(nèi)瓦 2022/10/4二、Q71 含義：1.1 ICH文件分為質(zhì)量 (quality)、安全性 (safety)、有效性 (efficacy)和綜合學(xué)科 (mutidisciplinary) 4類(Q、S、E、M ）。1.2其中，質(zhì)量技術(shù)要求文件以Q開關(guān)，分別以1、2、3、4、5、6、7、8、9及10代表藥品的穩(wěn)定性、方法學(xué)、雜質(zhì)、藥典、生物技術(shù)產(chǎn)品質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格、GMP、制藥研發(fā)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，制

3、藥質(zhì)量體系，Q7（原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范指南）就代表GMP方面唯一的一項(xiàng)-藥物活性成分（通常指原料藥）的GMP 2022/10/42.2 貿(mào)易的促進(jìn)： 認(rèn)真學(xué)習(xí)Q7，對(duì)于有志于在世界制藥舞臺(tái)上一展身手的中國(guó)化學(xué)原料藥生產(chǎn)企業(yè)是很有必要的。 2022/10/4三、條款總的來(lái)說(shuō)，Q7和中國(guó)GMP 的精神、原則、主要內(nèi)容和要求方面是一致的。但也有許多方面確實(shí)有明顯的不同 2022/10/4概述（引言）1目的無(wú)論是ICH GMP還是中國(guó)GMP在本質(zhì)上是以預(yù)防為主的質(zhì)量管理體系，其基本著眼點(diǎn)為:防止差錯(cuò)、防止混淆、防止污染和交叉污染 。2022/10/4概述（引言）1) 中國(guó)GMP共14章。適用于藥品制劑

4、生產(chǎn)的全過(guò)程、原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序 。2) ICH Q7的GMP共20章，是由美國(guó)、歐盟和日本三方共同確定的原料藥API的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。2022/10/4概述（引言）3) ICH GMP指南以建議為主，不排斥其它方法和要求：如指南中常引用“should”一詞：指希望采用的建議，如果按其執(zhí)行將確保符合GMP。4) 中國(guó)GMP是法規(guī)的形式頒布，強(qiáng)制的條款較多。2022/10/4概述（引言）1.2 法規(guī)適用性 1) ICH GMP適用于ICH指定的國(guó)家和地區(qū)的原料藥生產(chǎn)。 2) 中國(guó)GMP僅限于中國(guó)國(guó)內(nèi)的生產(chǎn)企業(yè)。2022/10/4概述（引言）1.3 范圍 1) ICH GMP 適

5、用于人用藥品（醫(yī)用）的API的生產(chǎn)，包括無(wú)菌原料藥，但僅包括無(wú)菌原料藥滅菌前的操作。原料藥的生產(chǎn)是通過(guò)化學(xué)合成、提取、細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵或通過(guò)這些工藝相結(jié)合而得到的。2) 中國(guó)GMP包括各劑型,原料藥中重點(diǎn)為精烘包部分。 2022/10/42.質(zhì)量管理ICH GMP將質(zhì)量管理列到第二章，強(qiáng)調(diào)質(zhì)量管理的重要性。中國(guó)GMP在第十章，也有專門的質(zhì)量管理章節(jié)。2022/10/4質(zhì)量管理2.1原則2.2質(zhì)量部門的職責(zé) 2.3生產(chǎn)的職責(zé) 2.4內(nèi)部審計(jì)（自檢） 2.5產(chǎn)品質(zhì)量回顧 2022/10/42 質(zhì)量管理2.1 原則1) 參與生產(chǎn)的所有人員均對(duì)質(zhì)量負(fù)責(zé)。強(qiáng)調(diào)建立和實(shí)施有效的質(zhì)量管理體系，并文件化。質(zhì)量管

6、理體系包括組織機(jī)構(gòu)，以及相應(yīng)的規(guī)程、方法，必要的活動(dòng)，保證原料藥符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。所有與質(zhì)量有關(guān)的活動(dòng)應(yīng)該及時(shí)記錄。2022/10/42 質(zhì)量管理2.1 原則2) 應(yīng)建立與生產(chǎn)部門分開的獨(dú)立的質(zhì)量部門，同時(shí)履行質(zhì)量保證（QA）和質(zhì)量檢驗(yàn)（QC）的職責(zé)。根據(jù)組織機(jī)構(gòu)和規(guī)模，在形式上可以分為QA和QC兩個(gè)部門，也可以合為一個(gè)部門,“也可以是一個(gè)人或一個(gè)小組”。3) 應(yīng)指定授權(quán)發(fā)放中間體和原料藥的人員。2022/10/42 質(zhì)量管理4) 所有與質(zhì)量有關(guān)的活動(dòng)均應(yīng)及時(shí)記錄。 5) 任何偏差應(yīng)記錄，關(guān)鍵偏差應(yīng)調(diào)查并給出結(jié)論，并形成書面記錄。 6) 任何物料在質(zhì)量部門沒有檢查合格前不得放行或使用。 7) 應(yīng)建

7、立將藥監(jiān)檢查、嚴(yán)重GMP缺陷、產(chǎn)品缺陷和相關(guān)活動(dòng)（如與質(zhì)量相關(guān)的投訴、收回、藥監(jiān)部門常規(guī)檢查等）等及時(shí)通知責(zé)任部門的制度。 2022/10/42 質(zhì)量管理中國(guó)GMP強(qiáng)調(diào)質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人的學(xué)歷、經(jīng)驗(yàn) ，并強(qiáng)調(diào)應(yīng)配備一定數(shù)量的質(zhì)量管理和檢驗(yàn)的人員，并有必要的場(chǎng)所、儀器和設(shè)備。強(qiáng)調(diào)質(zhì)量管理部門受企業(yè)負(fù)責(zé)人的直接領(lǐng)導(dǎo)。中國(guó)GMP的主要側(cè)重點(diǎn)是強(qiáng)調(diào)執(zhí)行，但對(duì)于偏差及其處理沒有明確規(guī)定。2022/10/42 質(zhì)量管理2.3 ICH GMP在質(zhì)量管理章節(jié)中重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了生產(chǎn)部門的職責(zé)，并明文規(guī)定，內(nèi)容大致包括1）下發(fā)生產(chǎn)指令。2）根據(jù)指令生產(chǎn)原料藥和中間體。3）審核所有的生產(chǎn)批記錄。4）對(duì)生產(chǎn)中偏差進(jìn)行報(bào)告并

8、記錄，并保證調(diào)查關(guān)鍵性偏差，做好調(diào)查結(jié)果記錄。5）確保生產(chǎn)設(shè)施的清潔和必要時(shí)的消毒。2022/10/42 質(zhì)量管理6) 確保進(jìn)行必要的校驗(yàn)，并保留校驗(yàn)記錄。7) 確保廠房設(shè)施和設(shè)備得到維修保養(yǎng)，并保留相應(yīng)記錄。8) 確保驗(yàn)證方案和報(bào)告得到審核和批準(zhǔn)。9) 對(duì)產(chǎn)品、工藝和設(shè)備的變更做出評(píng)估。10) 確保新的和進(jìn)一步改進(jìn)的廠房設(shè)施和設(shè)備經(jīng)過(guò)了確認(rèn)。2022/10/42 質(zhì)量管理2.4 內(nèi)部審計(jì)（自檢）1) ICH GMP和中國(guó)GMP都強(qiáng)調(diào)了進(jìn)行自檢。2) 根據(jù)批準(zhǔn)的日程進(jìn)行定期自檢。3) 發(fā)現(xiàn)的問題和整改方案應(yīng)書面化,獲準(zhǔn)的整改措施應(yīng)及時(shí)有效地完成。 2022/10/42 質(zhì)量管理2.5 產(chǎn)品質(zhì)量

9、回顧 （ICH 專門說(shuō)明）定期產(chǎn)品質(zhì)量回顧，有相應(yīng)記錄，包括內(nèi)容：-關(guān)鍵中間過(guò)程控制結(jié)果和成品檢驗(yàn)結(jié)果的回顧。-穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)結(jié)果的回顧。-不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的所有批次的回顧。-所有重大偏差或不符合項(xiàng)目的回顧。-任何工藝變更或分析方法變更的回顧。-所有與質(zhì)量有關(guān)的退貨，投訴和召回的回顧。-整改措施恰當(dāng)程度的回顧。2022/10/42 質(zhì)量管理對(duì)質(zhì)量回顧的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，并確定有無(wú)必要進(jìn)行整改或重新驗(yàn)證。進(jìn)行記錄。批準(zhǔn)的整改措施落實(shí)。2022/10/43.人員管理3.1人員資格（Personnel Qualifications)3.2人員的衛(wèi)生(Personnel Hygiene)3.3顧問(Consul

10、tants)2022/10/43.人員管理3.1人員資格ICH GMP強(qiáng)調(diào)足夠數(shù)量，受過(guò)適當(dāng)教育、培訓(xùn)和（或）有經(jīng)驗(yàn)的人員進(jìn)行生產(chǎn)和管理。由有資格的人員進(jìn)行定期培訓(xùn)，內(nèi)容應(yīng)至少包括員工所從事的特定操作和與其職責(zé)相關(guān)的GMP知識(shí)。培訓(xùn)記錄應(yīng)當(dāng)保存，并定期對(duì)培訓(xùn)效果進(jìn)行評(píng)估。 中國(guó)GMP對(duì)人員的要求基本相同，但強(qiáng)調(diào)企業(yè)主管生產(chǎn)和質(zhì)量的負(fù)責(zé)人，生產(chǎn)和質(zhì)量部門負(fù)責(zé)人有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有相應(yīng)的經(jīng)驗(yàn) 。2022/10/43.人員管理3.2人員衛(wèi)生 ICH GMP和中國(guó)GMP都強(qiáng)調(diào)個(gè)人衛(wèi)生的重要性，衛(wèi)生習(xí)慣的培養(yǎng)，工作服的要求，避免與中間體或原料藥直接接觸，與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的活動(dòng)應(yīng)限于與生產(chǎn)區(qū)隔開

11、的指定區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。患有傳染性疾病或體表有開放性傷口的人員不得從事危及原料藥質(zhì)量的生產(chǎn)活動(dòng)。2022/10/43.人員管理3.3顧問 ICH GMP單獨(dú)強(qiáng)調(diào)了顧問的要求，在中國(guó)GMP中沒有相關(guān)的要求。顧問應(yīng)有足夠的學(xué)歷，受過(guò)足夠的培訓(xùn)、有豐富的經(jīng)驗(yàn)，或這幾方面的組合。 顧問的姓名、地址、資格和提供服務(wù)的類型應(yīng)有文字記錄并保存。2022/10/44.廠房與設(shè)施ICH GMP和中國(guó)GMP均對(duì)生產(chǎn)廠房和設(shè)施有明確的要求，均占很多的篇幅，說(shuō)明廠房與設(shè)施作為硬件在藥品生產(chǎn)中的重要性，廠房是藥品生產(chǎn)的根本條件。2022/10/44.廠房與設(shè)施4.1設(shè)計(jì)與結(jié)構(gòu) 4.2公用設(shè)施 4.3水系統(tǒng)4.4特殊限制 4.

12、5照明4.6下水系統(tǒng)與垃圾處理 4.7衛(wèi)生和維修保養(yǎng)2022/10/44.廠房與設(shè)施4.1設(shè)計(jì)與結(jié)構(gòu) 1）在選址、設(shè)計(jì)和建造時(shí)，應(yīng)考慮適合其相應(yīng)的生產(chǎn)操作并便于清潔、維修保養(yǎng),最大程度減少污染。2）有足夠的空間，防止混淆和污染。3）廠房與設(shè)施內(nèi)人流和物流的設(shè)計(jì)應(yīng)合理，以防止混淆和污染。2022/10/44.廠房與設(shè)施4）對(duì)以下具體活動(dòng)應(yīng)在指定區(qū)域進(jìn)行或采取其它控制系統(tǒng)：- 放行前的原料接收、初驗(yàn)、取樣和待驗(yàn)- 中間體或原料藥的取樣。- 不合格物料在進(jìn)一步處理前的儲(chǔ)存。- 合格物料的儲(chǔ)存。- 生產(chǎn)操作。- 包裝和貼簽操作。- 實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。 2022/10/44.廠房與設(shè)施5)提供洗漱間和衛(wèi)生間設(shè)

13、施。洗漱間和衛(wèi)生間設(shè)施應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)域分開，但也要方便進(jìn)入。 6)實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)域分開。中間產(chǎn)品檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室，只要與生產(chǎn)操作不互相影響可以將其設(shè)置在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。2022/10/44.廠房與設(shè)施7）如果設(shè)備本身能夠?qū)ξ锪咸峁┏浞值谋Ｗo(hù)（例如密閉設(shè)備）防止其被污染，那么這樣的設(shè)備可以被安裝在室外。2022/10/44.廠房與設(shè)施4.2公用設(shè)施1) 強(qiáng)調(diào)公用設(shè)施都應(yīng)當(dāng)確認(rèn)合格，并進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)控，應(yīng)當(dāng)有這些公用設(shè)施的系統(tǒng)圖。2) 必要時(shí)提供空氣凈化系統(tǒng)，特別值得注意的是原料藥暴露的區(qū)域應(yīng)有空氣凈化系統(tǒng)。3)如果空氣再循環(huán)利用，則應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧?) 固定管道應(yīng)作適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)。5) 下水道應(yīng)有足夠的尺寸，而

14、且應(yīng)當(dāng)根據(jù)情況安裝液封或適當(dāng)?shù)姆乐沟沽鞯难b置。2022/10/44.廠房與設(shè)施4.3水系統(tǒng) ICH GMP和中國(guó)GMP均強(qiáng)調(diào)水對(duì)于制藥企業(yè)的重要性，原料藥生產(chǎn)企業(yè)重點(diǎn)使用飲用水和純化水。ICH GMP要求在沒有其它理由情況下工藝用水至少應(yīng)符合世界衛(wèi)生組織的飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 精烘包部分一般應(yīng)使用純化水,如果是無(wú)菌原料藥或有無(wú)內(nèi)毒素要求的,可以考慮在純化水基礎(chǔ)上進(jìn)一步精制,比如說(shuō)可以用注射用水。水系統(tǒng)應(yīng)做驗(yàn)證。2022/10/44.廠房與設(shè)施4.4特殊限制 無(wú)論是中國(guó)GMP還是ICH GMP均對(duì)于青霉素或頭孢菌素類以及具有傳染性、高藥理活性或毒性的藥品的生產(chǎn)區(qū)有專門的要求。 包括生產(chǎn)廠房、空氣凈化

15、系統(tǒng)或生產(chǎn)設(shè)備等。2022/10/44.廠房與設(shè)施4.5照明 ICH GMP要求所有區(qū)域都應(yīng)當(dāng)提供充足的照明，以便于清洗、維修保養(yǎng)和正確操作。 中國(guó)GMP附錄中規(guī)定不低于300lx 。2022/10/44.廠房與設(shè)施4.6下水系統(tǒng)與垃圾處理 不論來(lái)自廠房?jī)?nèi)部還是其建筑物周圍的下水系統(tǒng)、垃圾廢物（例如生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的固體、液體或氣體）應(yīng)采用安全、及時(shí)、衛(wèi)生的方式進(jìn)行處理。盛裝廢物的容器和（或）管道應(yīng)當(dāng)有明確的標(biāo)識(shí)。需有專門的文件進(jìn)行規(guī)定。2022/10/44.廠房與設(shè)施4.7衛(wèi)生和維修保養(yǎng) ICH GMP和中國(guó)GMP均強(qiáng)調(diào)：廠房應(yīng)做適當(dāng)?shù)木S修保養(yǎng)并保持清潔。建立書面的規(guī)程明確衛(wèi)生責(zé)任制，規(guī)程中應(yīng)

16、說(shuō)明清潔周期、清潔方法、清潔設(shè)備和材料。必要時(shí)，應(yīng)建立書面規(guī)程規(guī)定滅鼠劑、殺蟲劑、殺真菌劑、熏蒸劑、清潔和消毒劑的使用，以防止設(shè)備、原輔料、包裝材料、標(biāo)簽、中間體、原料藥受到污染。2022/10/45.工藝設(shè)備工藝設(shè)備是GMP管理硬件的重要組成部分，是生產(chǎn)藥品的基礎(chǔ)。ICH GMP與中國(guó)GMP對(duì)于設(shè)備的設(shè)計(jì)與結(jié)構(gòu)、保養(yǎng)與清潔、校驗(yàn)有專門的說(shuō)明，ICH GMP對(duì)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)又有專門的說(shuō)明。2022/10/45.工藝設(shè)備5.1設(shè)備設(shè)計(jì)/結(jié)構(gòu)5.2 設(shè)備維保/清潔5.3設(shè)備校驗(yàn)5.4計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)2022/10/45.工藝設(shè)備5.1設(shè)計(jì)與結(jié)構(gòu) 設(shè)計(jì)合理，足夠的生產(chǎn)能力，安裝位置恰當(dāng)，以便于使用，清潔和維

17、修保養(yǎng)。設(shè)備內(nèi)表面材質(zhì)：應(yīng)不影響其加工對(duì)象質(zhì)量主要設(shè)備和固定工藝管線應(yīng)作明確標(biāo)識(shí)潤(rùn)滑劑、加熱液或冷卻劑問題。應(yīng)當(dāng)盡量使用封閉的設(shè)備。如使用敞口設(shè)備或設(shè)備被打開時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取必要的預(yù)防措施以避免污染。應(yīng)保留一套與實(shí)際設(shè)備和關(guān)鍵裝置相符的圖紙。2022/10/45.工藝設(shè)備5.2設(shè)備保養(yǎng)與清潔 1)應(yīng)建立設(shè)備定期維保的計(jì)劃和規(guī)程 。2)清洗計(jì)劃與規(guī)程應(yīng)該盡量詳細(xì)，內(nèi)容包括：-詳細(xì)的清洗方法包括清洗劑稀釋的詳細(xì)說(shuō)明。-必要時(shí)包括每個(gè)部件的拆卸和重新組裝的說(shuō)明。-清除前一個(gè)批次的標(biāo)識(shí)的說(shuō)明。-防止已清潔的設(shè)備在使用前被污染的說(shuō)明。-如果可行，設(shè)備使用前應(yīng)該及時(shí)進(jìn)行清潔檢查。-必要時(shí)，規(guī)定生產(chǎn)工藝結(jié)束和設(shè)

18、備清洗之間允許的最大時(shí)間間隔。2022/10/45.工藝設(shè)備3)設(shè)備和工具必要時(shí)消毒或滅菌。4)如果設(shè)備被指定用于同一種中間體或原料藥的生產(chǎn)，并進(jìn)行連續(xù)批次的生產(chǎn)，則應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔對(duì)設(shè)備進(jìn)行清洗，以防止污染物（如降解物或有害微生物）的累積和引入。5)生產(chǎn)不同產(chǎn)品使用同一設(shè)備，在更換品種時(shí)應(yīng)進(jìn)行清洗，以防止交叉污染。6)在清洗驗(yàn)證方案中應(yīng)規(guī)定殘留物的可接受標(biāo)準(zhǔn)，并證明清洗規(guī)程的適用和有效。7)應(yīng)該采用合適的方法標(biāo)明設(shè)備的內(nèi)容物和清潔狀況。 2022/10/45.工藝設(shè)備5.3 校驗(yàn) 控制儀器、稱量設(shè)備、監(jiān)控儀器、檢驗(yàn)設(shè)備應(yīng)按照書面規(guī)程和規(guī)定的周期進(jìn)行校驗(yàn)。校驗(yàn)記錄應(yīng)加以保存。應(yīng)了解關(guān)鍵設(shè)備現(xiàn)

19、有校驗(yàn)狀況，并有相應(yīng)的校驗(yàn)標(biāo)識(shí)。不符合校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的儀器及設(shè)備不得使用應(yīng)當(dāng)調(diào)查關(guān)鍵儀器及設(shè)備偏差，以確定這些偏差是否可能已經(jīng)影響了自從前一次校驗(yàn)合格以來(lái)使用該設(shè)備生產(chǎn)的中間體或原料藥的質(zhì)量。2022/10/45.工藝設(shè)備5.4計(jì)算機(jī)系統(tǒng) GMP相關(guān)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證的深度和廣度取決于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)應(yīng)用的差異性、復(fù)雜性和關(guān)鍵性。應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)陌惭b確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)，以證實(shí)計(jì)算機(jī)硬件和軟件確實(shí)適合于執(zhí)行其指定任務(wù)。經(jīng)確認(rèn)合格的商用軟件不需要再進(jìn)行等效性的測(cè)試。如果現(xiàn)行系統(tǒng)在安裝時(shí)沒有進(jìn)行驗(yàn)證，在相應(yīng)的回顧性材料可獲得的情況下可進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。2022/10/45.工藝設(shè)備計(jì)算機(jī)系統(tǒng)應(yīng)有足夠的安全控制，以

20、防止未經(jīng)許可訪問或更改數(shù)據(jù)。應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的控制防止數(shù)據(jù)丟失。任何數(shù)據(jù)的更改均應(yīng)記錄，包括前一次的登陸、更改人、更改時(shí)間。應(yīng)建立計(jì)算機(jī)系統(tǒng)操作和維護(hù)的書面規(guī)程。人工輸入關(guān)鍵性數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)當(dāng)有額外的檢查確保輸入的準(zhǔn)確性，這種檢查可由第二個(gè)操作員或系統(tǒng)本身進(jìn)行。由于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的原因可能對(duì)中間體或原料藥的質(zhì)量，記錄或檢測(cè)結(jié)果的可靠性造成影響，因此而產(chǎn)生的事故應(yīng)記錄并調(diào)查。 2022/10/45.工藝設(shè)備對(duì)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)所做的變更應(yīng)按照變更程序進(jìn)行，并應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)正式批準(zhǔn)，做文件記載并進(jìn)行測(cè)試。所有變更記錄均應(yīng)保存，包括對(duì)系統(tǒng)硬件、軟件和任何其它關(guān)鍵部件的修改和升級(jí)。這些記錄應(yīng)當(dāng)證明該系統(tǒng)處于驗(yàn)證過(guò)的狀態(tài)。如果系統(tǒng)

21、崩潰或出錯(cuò)可能造成記錄的永久性丟失，因此應(yīng)該進(jìn)行系統(tǒng)備份。對(duì)于所有的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)應(yīng)建立保障數(shù)據(jù)安全的措施。除計(jì)算機(jī)系統(tǒng)外，數(shù)據(jù)可以用第二種方式記錄2022/10/46.文件和記錄文件和記錄是GMP軟件建設(shè)的重要環(huán)節(jié)，應(yīng)做到一切有章可循,一切有據(jù)可查。ICH GMP和中國(guó)GMP都將文件專辟一章，對(duì)文件的內(nèi)容各項(xiàng)以及建立文件的起草、修訂、審查、批準(zhǔn)、撤銷、印制及保管的管理制度作了規(guī)定，對(duì)制訂文件的要求也作了規(guī)定.2022/10/46.文件和記錄6.1文件系統(tǒng)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 6.2設(shè)備清洗和使用記錄 6.3原輔料、中間體、原料藥、標(biāo)簽和包裝材料記錄 6.4生產(chǎn)工藝規(guī)程 6.5批生產(chǎn)記錄 6.6實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)記

22、錄 6.7批生產(chǎn)記錄審核 2022/10/46.文件和記錄6.1文件系統(tǒng)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 1)文件的起草、修訂、審查、批準(zhǔn)、撤銷、印制及保管的管理制度。2)所有生產(chǎn)、檢驗(yàn)和銷售記錄均應(yīng)至少保存至該批產(chǎn)品有效期后一年。復(fù)驗(yàn)期的原料藥記錄應(yīng)至少保存至該批產(chǎn)品銷售后3年。 3)記錄及時(shí)填寫，填寫內(nèi)容應(yīng)該是不可擦掉的，并由填寫人簽名。修改記錄時(shí)應(yīng)注明日期、簽名，并保留原有的內(nèi)容清晰可辨。4)在保存期間，原始記錄應(yīng)當(dāng)方便調(diào)用。2022/10/46.文件和記錄5)應(yīng)該建立原輔料、必要的中間體、原料藥成品和標(biāo)簽及包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并形成文件。此外，應(yīng)當(dāng)為某一特定物質(zhì)，如工藝助劑、墊圈或在生產(chǎn)原料藥和中間體過(guò)程中

23、用到的可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的物料，建立相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2022/10/46.文件和記錄6.2設(shè)備清洗和使用記錄 主要設(shè)備的使用、清洗、消毒和（或）滅菌、維修保養(yǎng)記錄均應(yīng)標(biāo)明日期、必要的情況下標(biāo)明時(shí)間、產(chǎn)品名稱和生產(chǎn)批號(hào)，以及進(jìn)行清洗和維修保養(yǎng)的人員。如果設(shè)備專用于生產(chǎn)一種中間體或原料藥，而且該中間體或原料藥的批號(hào)順序有可追溯性，那么不需要單獨(dú)的設(shè)備記錄。這種專用設(shè)備的清洗、維修保養(yǎng)及使用記錄可以作為批記錄的一部分或單獨(dú)保存。2022/10/46.文件和記錄6.3原輔料、中間體、標(biāo)簽和包裝材料記錄 記錄內(nèi)容：-每次到貨的每批物料的生產(chǎn)商的名稱，規(guī)格和數(shù)量；供應(yīng)商的名稱、供應(yīng)商的管理編號(hào)，或其它識(shí)別號(hào)

24、碼；物料接收編號(hào)和接收日期。-實(shí)驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果及得出的結(jié)論-物料使用記錄-檢查和審核標(biāo)簽和包材符合標(biāo)準(zhǔn)的證明文件。-拒收的最終決定。應(yīng)保存標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)簽，用來(lái)與發(fā)放的標(biāo)簽做比較 2022/10/46.文件和記錄6.4生產(chǎn)工藝規(guī)程（生產(chǎn)和檢驗(yàn)記錄）生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容和要求與中國(guó)GMP的要求基本一致，也包括詳細(xì)的生產(chǎn)方法、順序、工藝參數(shù)范圍、用到的物料、相應(yīng)的數(shù)量和收率、生產(chǎn)時(shí)限等。 2022/10/46.文件和記錄6.5批生產(chǎn)記錄（批生產(chǎn)和檢驗(yàn)記錄） 批生產(chǎn)記錄應(yīng)包含每批產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗(yàn)的完整資料。批生產(chǎn)記錄在頒布發(fā)放之前，應(yīng)檢查版本是否正確，是否清晰準(zhǔn)確的再現(xiàn)了生產(chǎn)工藝規(guī)程。批生產(chǎn)的記錄應(yīng)參考工藝規(guī)程制定

25、。批生產(chǎn)記錄在發(fā)放時(shí)應(yīng)標(biāo)有唯一的批號(hào)或標(biāo)識(shí)碼，并注明日期和簽名。連續(xù)生產(chǎn)時(shí)，在最后確定產(chǎn)品批號(hào)前，可用連同日期和時(shí)間的產(chǎn)品代號(hào)作為唯一的標(biāo)識(shí)。2022/10/46.文件和記錄批生產(chǎn)記錄包括：-日期，必要時(shí)還有時(shí)間：-所用的主要設(shè)備的標(biāo)識(shí)- 每一批的詳細(xì)說(shuō)明，包括生產(chǎn)過(guò)程中使用的原料、中間體和返 工物料的重量、單位和批號(hào)。-關(guān)鍵工藝參數(shù)的實(shí)際結(jié)果-所進(jìn)行的取樣- 每個(gè)關(guān)鍵步驟的操作人和審核人簽名。- 中間產(chǎn)品檢驗(yàn)和檢驗(yàn)結(jié)果。- 在相應(yīng)階段或時(shí)間內(nèi)的實(shí)際收率。-中間體或原料藥包裝和貼簽的詳細(xì)描述。- 原料藥或中間體的商業(yè)標(biāo)簽樣張。- 任何偏差記錄，偏差評(píng)估，和偏差調(diào)查。- 檢驗(yàn)放行結(jié)果 2022/

26、10/46.文件和記錄6.6實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)記錄 1)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)記錄應(yīng)完整并包括：-檢驗(yàn)樣品接收記錄，包括物料名稱和來(lái)源，批號(hào)或其它物料代碼，取樣日期，必要的情況下，寫明接收樣品的數(shù)量和日期。-所用的每個(gè)檢驗(yàn)方法的引用標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源的描述。-樣品的稱重或稱量的描述，標(biāo)準(zhǔn)品、試劑和標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備和檢驗(yàn)的數(shù)據(jù)。2022/10/46.文件和記錄-每個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的所有原始數(shù)據(jù)的完整記錄，包括曲線圖、圖表和儀器檢驗(yàn)圖譜。-與所做實(shí)驗(yàn)有關(guān)的所有計(jì)算記錄，包括測(cè)量單位、換算系數(shù)，等效系數(shù)。-實(shí)驗(yàn)結(jié)果描述，并說(shuō)明實(shí)驗(yàn)結(jié)果與規(guī)定的接受標(biāo)準(zhǔn)如何比較。-每項(xiàng)檢驗(yàn)的操作者的簽名和檢驗(yàn)日期。-實(shí)驗(yàn)復(fù)核人員的簽名和日期，重點(diǎn)對(duì)原始記

27、錄的準(zhǔn)確性和完整性及與既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的符合性進(jìn)行復(fù)核。2022/10/46.文件和記錄2)完整的記錄應(yīng)當(dāng)保存，便于在進(jìn)行以下工作時(shí)使用：-對(duì)已建立的分析方法的任何修改-對(duì)實(shí)驗(yàn)室儀器、儀表、量具、衡器以及記錄裝置的定期校驗(yàn)。-原料藥的所有穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)-OOS的調(diào)查 2022/10/46.文件和記錄6.7批生產(chǎn)記錄審核 應(yīng)該建立批生產(chǎn)和批檢驗(yàn)記錄審核規(guī)程。關(guān)鍵工藝步驟的批生產(chǎn)和批檢驗(yàn)記錄應(yīng)該在該批原料藥放行或銷售前，由質(zhì)量部門審核和批準(zhǔn)。非關(guān)鍵工藝步驟的生產(chǎn)和檢驗(yàn)記錄可以由有資格的生產(chǎn)人員或其它部門的人員按照質(zhì)量部門批準(zhǔn)的規(guī)程執(zhí)行。在批放行之前，所有的偏差，調(diào)查和OOS報(bào)告均應(yīng)進(jìn)行審核。除了生產(chǎn)的

28、中間體做為產(chǎn)品直接出廠，不再由生產(chǎn)商進(jìn)行繼續(xù)加工的情況之外，質(zhì)量部門可以將中間體放行的權(quán)力和責(zé)任委派給生產(chǎn)部門。 2022/10/47.物料管理物料管理是GMP管理的重點(diǎn)，也是現(xiàn)場(chǎng)檢查的重點(diǎn)，無(wú)論是ICH GMP 還是中國(guó)GMP對(duì)物料管理都給予了很高的重視。2022/10/47.物料管理7.1 控制通則7.2 接收 & 待驗(yàn)7.3 進(jìn)廠物料取樣 & 檢驗(yàn) 7.4 儲(chǔ)存7.5 復(fù)驗(yàn)2022/10/47.物料管理7.1控制通則 建立規(guī)程以規(guī)定物料的接收、初驗(yàn)、待驗(yàn)、儲(chǔ)存、處理、取樣、檢驗(yàn)和判斷是否合格的過(guò)程。建立關(guān)鍵物料的供應(yīng)商審計(jì)制度。批準(zhǔn)的供應(yīng)商處，按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采購(gòu)原料。如果關(guān)鍵物料的供應(yīng)商不是

29、該物料的生產(chǎn)商，那么應(yīng)該知道物料生產(chǎn)商的名稱、地址。關(guān)鍵原輔料供應(yīng)商的變更應(yīng)參照第13章“變更控制”進(jìn)行。2022/10/47.物料管理7.2接收和待驗(yàn) 物料到貨后應(yīng)先目測(cè)檢查，后處于待驗(yàn)狀態(tài)。在進(jìn)廠物料與現(xiàn)存物料混合之前（如在儲(chǔ)罐中的溶劑和漿液），這種溶劑應(yīng)經(jīng)鑒定無(wú)誤，進(jìn)行檢驗(yàn)并準(zhǔn)許放行之后方可與現(xiàn)存溶劑混合。如果使用非專用的儲(chǔ)罐進(jìn)行散裝原料的運(yùn)輸，那么應(yīng)避免由非專用儲(chǔ)罐而造成的交叉污染。大型儲(chǔ)罐和其附屬管道，進(jìn)料管線和放料管線應(yīng)作適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)。對(duì)來(lái)料需進(jìn)行編號(hào)。2022/10/47.物料管理7.3進(jìn)廠物料的取樣和檢驗(yàn) 1)供應(yīng)商審計(jì)應(yīng)全面。開始時(shí)3批全檢。然而，最低限度每隔一定時(shí)間需進(jìn)行一次

30、全檢，并與供應(yīng)商提供的檢驗(yàn)報(bào)告單相比較。檢驗(yàn)報(bào)告的可靠性應(yīng)定期檢查。2)物料應(yīng)進(jìn)行檢驗(yàn)，至少做一個(gè)鑒別實(shí)驗(yàn)。在進(jìn)行完整的質(zhì)量審計(jì)的前提下，供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告單可以用來(lái)替代一些項(xiàng)目的檢驗(yàn)。3)在特定條件下，工藝助劑、有害或劇毒原輔料、其它特殊物料、可以不進(jìn)行檢查。2022/10/47.物料管理4)樣品的取樣應(yīng)具有代表性。取樣方法和取樣計(jì)劃包括數(shù)量應(yīng)根據(jù)情況制定并執(zhí)行。5)應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的地點(diǎn)，按照規(guī)定的程序進(jìn)行取樣，以防止被取樣的物料受到污染和污染其它物料。6)被取樣的容器應(yīng)小心開啟避免污染，取樣后立即封口。取樣后的容器應(yīng)作取樣標(biāo)識(shí)。2022/10/47.物料管理7.4儲(chǔ)存 物料的搬運(yùn)和儲(chǔ)存應(yīng)防止降解

31、，污染和交叉污染。桶裝、袋裝或箱裝的物料應(yīng)該離地存放，并根據(jù)情況留出適當(dāng)空間便于清潔和檢查。物料制定儲(chǔ)存期，正常情況下物料先進(jìn)先出。 某些裝在適當(dāng)容器中的物料可以存放在室外，只要容器標(biāo)簽內(nèi)容清晰可識(shí)別，且容器在打開和使用物料前進(jìn)行適當(dāng)清潔。不合格的物料應(yīng)明確標(biāo)識(shí)，并在規(guī)定的隔離系統(tǒng)下控制，避免未經(jīng)許可而用于生產(chǎn)。 2022/10/47.物料管理7.5復(fù)驗(yàn) 應(yīng)當(dāng)根據(jù)情況對(duì)物料進(jìn)行復(fù)驗(yàn)以確定這些物料是否能繼續(xù)使用。（例如長(zhǎng)期存放或暴露于熱或潮濕的環(huán)境中）2022/10/48.生產(chǎn)和過(guò)程控制8.1 生產(chǎn)操作8.2 時(shí)限8.3 過(guò)程取樣和檢驗(yàn)8.4 中間體和API的批混合8.5 污染控制2022/10

32、/48.生產(chǎn)和過(guò)程控制8.1生產(chǎn)操作 1)稱重和稱量應(yīng)該不影響物料的質(zhì)量。稱重和稱量裝置應(yīng)當(dāng)有適合其用途的精度。2)關(guān)鍵性的稱重，稱量和分裝操作應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控。3)其它關(guān)鍵活動(dòng)應(yīng)有監(jiān)督人監(jiān)督。4)對(duì)于指定收率的生產(chǎn)步驟，應(yīng)該做實(shí)際收率和理論收率的比較。應(yīng)對(duì)關(guān)鍵工藝步驟的收率偏差進(jìn)行調(diào)查。5)任何偏差都應(yīng)該文字記載并做說(shuō)明。任何關(guān)鍵偏差均應(yīng)被調(diào)查。 2022/10/48.生產(chǎn)和過(guò)程控制6)應(yīng)當(dāng)標(biāo)明設(shè)備的生產(chǎn)狀態(tài)。7)對(duì)需要進(jìn)行返工和重加工的物料應(yīng)該做適當(dāng)控制，以防止未經(jīng)批準(zhǔn)就投入使用。2022/10/48.生產(chǎn)和過(guò)程控制8.2時(shí)限控制 如果在生產(chǎn)工藝規(guī)程中規(guī)定了時(shí)間限度，那么應(yīng)按規(guī)定的時(shí)間限度控制生

33、產(chǎn)。需進(jìn)一步加工的中間體應(yīng)在適當(dāng)條件下儲(chǔ)存，也應(yīng)控制在一定時(shí)間內(nèi)使用完畢,避免質(zhì)量發(fā)生變化。 2022/10/48.生產(chǎn)和過(guò)程控制8.3中間產(chǎn)品取樣和檢驗(yàn)1)制定中間產(chǎn)品控制點(diǎn)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 2)中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)可根據(jù)所生產(chǎn)的中間體或原料藥的自然特性，或進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)類型，或產(chǎn)品質(zhì)量自身的可變程度來(lái)制定。3)應(yīng)隨著生產(chǎn)的不斷進(jìn)行，中間產(chǎn)品的控制標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)不斷加強(qiáng)，即工藝的前期步驟中間產(chǎn)品控制可以不太嚴(yán)格，但后期工藝步驟的中間產(chǎn)品（例如分離、純化步驟）應(yīng)嚴(yán)格控制。 2022/10/48.生產(chǎn)和過(guò)程控制4)關(guān)鍵的中間體控制，包括控制點(diǎn)和控制方法，應(yīng)當(dāng)書面規(guī)定，并經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)。5)中間體控制可以

34、經(jīng)質(zhì)量部門授權(quán)由有資格的生產(chǎn)部門人員來(lái)進(jìn)行。6)制定取樣方案和規(guī)程并按規(guī)程取樣。7)生產(chǎn)操作中的正常監(jiān)控過(guò)程和工藝調(diào)節(jié)過(guò)程中出現(xiàn)的超出標(biāo)準(zhǔn)的偏差，通常情況不需要調(diào)查。 2022/10/48.生產(chǎn)和過(guò)程控制8.4中間體或原料藥的批混合。1)批混合指的是同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料的混合過(guò)程，目的是生產(chǎn)出均一的中間體和原料藥。2)不合格的批次不應(yīng)該和其它批次混合以達(dá)到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的。在混合之前，投入混合的每一批次均應(yīng)是按照既定的工藝生產(chǎn)出來(lái)的，并且應(yīng)分別單獨(dú)經(jīng)過(guò)了檢驗(yàn)并符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2022/10/48.生產(chǎn)和過(guò)程控制3)可接受的批混合操作包括下面內(nèi)容：- 為增加批量而進(jìn)行的小批的混合。- 同一種

35、中間體或原料藥的幾個(gè)批次的尾料混合成一個(gè)批次。4)批混合過(guò)程應(yīng)嚴(yán)格控制，并有文字記錄?；旌虾蟮呐螒?yīng)作檢驗(yàn)確保符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。5)混合過(guò)程的批記錄應(yīng)該具備可追溯性，能追蹤到參與混合的每個(gè)批次。2022/10/48.生產(chǎn)和過(guò)程控制6)對(duì)于原料藥的物理性質(zhì)是關(guān)鍵性參數(shù)的情況，應(yīng)對(duì)批混合操作進(jìn)行驗(yàn)證以證明混合后的批次是均一的。該驗(yàn)證應(yīng)該包括由于批混合而可能受到影響的關(guān)鍵特性的檢驗(yàn)，（例如粒度分布，堆密度和振實(shí)密度）。7)如果批混合可能對(duì)穩(wěn)定性產(chǎn)生負(fù)面影響，那么最后混合出來(lái)的批次應(yīng)該做穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。8)經(jīng)混合后的批的有效期或復(fù)驗(yàn)期應(yīng)該按照投入混合的最早生產(chǎn)的批或尾料的生產(chǎn)日期開始計(jì)算。 2022/10

36、/48.生產(chǎn)和過(guò)程控制8.5污染控制如果有充分的控制，那么殘留的物料可以轉(zhuǎn)移入相同中間體或原料藥的連續(xù)批次中。生產(chǎn)操作所采取的方式應(yīng)防止中間體或原料藥被其它物料污染。應(yīng)對(duì)精制后的原料藥采取預(yù)防性措施避免其受到污染。 2022/10/49.包裝和貼簽ICH GMP將包裝和貼簽做為單獨(dú)的一章，中國(guó)GMP只是將其分在物料管理和生產(chǎn)管理中。包裝和貼簽操作是關(guān)系到產(chǎn)品是否有差錯(cuò)和混淆的關(guān)鍵操作。2022/10/49.包裝和貼簽9.1總則9.2包裝材料9.3標(biāo)簽發(fā)放與控制9.4包裝和貼簽操作2022/10/49.包裝和貼簽9.1總則 應(yīng)該建立包裝材料和標(biāo)簽的接收、初驗(yàn)、待驗(yàn)、取樣、檢查或檢驗(yàn)、放行和處理的

37、書面規(guī)程包裝材料和標(biāo)簽應(yīng)該符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。不合格的包裝材料和標(biāo)簽應(yīng)該拒收。每次到貨的包裝材料和標(biāo)簽都應(yīng)對(duì)接收、檢查或檢驗(yàn)以及是否合格進(jìn)行記錄，并保存記錄。 2022/10/49.包裝和貼簽9.2包裝材料 包裝材料的材質(zhì)。包裝材料清潔。如果循環(huán)使用包裝容器，那么包裝容器應(yīng)該按照書面規(guī)程進(jìn)行清潔，并重點(diǎn)清除前一次所裝物料的所有標(biāo)簽。2022/10/49.包裝和貼簽9.3標(biāo)簽的發(fā)放和控制標(biāo)簽專人管理。標(biāo)簽的平衡，不平衡應(yīng)調(diào)查。標(biāo)簽的退回和銷毀。印制標(biāo)簽批號(hào)的打印設(shè)備應(yīng)加以控制。 印制好批號(hào)的標(biāo)簽仔細(xì)檢查。批生產(chǎn)記錄中應(yīng)當(dāng)附一張代表實(shí)際使用的已打印好批號(hào)的標(biāo)簽。2022/10/49.包裝和貼簽9.

38、4包裝和貼簽操作 1)建立相應(yīng)的書面規(guī)程。2)應(yīng)采取措施防止貼簽操作發(fā)生混淆。不同的中間體或原料藥的貼簽操作應(yīng)該有物理隔斷或在不同空間內(nèi)進(jìn)行。3)中間體或原料藥的包裝容器上的標(biāo)簽應(yīng)注明品名或產(chǎn)品代碼，批號(hào)，并且如果儲(chǔ)存條件對(duì)中間體或原料藥的質(zhì)量影響較大的情況下，應(yīng)標(biāo)明儲(chǔ)存條件。2022/10/49.包裝和貼簽4)用于出廠的標(biāo)簽應(yīng)該標(biāo)明生產(chǎn)商的名稱和地址，內(nèi)容物數(shù)量，特殊的運(yùn)輸條件和其它特殊要求。標(biāo)明有效期或復(fù)驗(yàn)期。5)生產(chǎn)前進(jìn)行清場(chǎng)檢查，并記錄在批生產(chǎn)記錄中。6)包裝和帖簽后需檢查正確性。這種檢查應(yīng)該作為包裝操作的一部分。7)運(yùn)輸?shù)綇S外的盛裝中間體或原料藥的容器應(yīng)采取特定方式進(jìn)行密封，保證損壞

39、可鑒別。 2022/10/410.儲(chǔ)存和銷售10.1儲(chǔ)存規(guī)程10.2銷售規(guī)程2022/10/410.儲(chǔ)存和銷售10.1儲(chǔ)存規(guī)程 倉(cāng)儲(chǔ)設(shè)施應(yīng)保證所有物料都在其適宜條件下儲(chǔ)存。除非有其它系統(tǒng)能夠防止待驗(yàn)、不合格、退貨和召回的物料不被未經(jīng)許可的使用，否則應(yīng)該分別指定單獨(dú)的貯存區(qū)域作為在決定這些物料處理方法之前存放這些物料的臨時(shí)貯存區(qū)。2022/10/410.儲(chǔ)存和銷售10.2銷售規(guī)程原料藥和中間體只有經(jīng)過(guò)質(zhì)量部門放行后，才能銷售出廠。應(yīng)采用適當(dāng)方式運(yùn)輸。特殊的運(yùn)輸和貯存條件應(yīng)在標(biāo)簽上注明。生產(chǎn)商應(yīng)確保合同方（原料藥買方）知道原料藥或中間體的運(yùn)輸和儲(chǔ)存條件，并按相應(yīng)的條件執(zhí)行。應(yīng)當(dāng)建立銷售記錄保證及時(shí)

40、召回。2022/10/411.實(shí)驗(yàn)室控制實(shí)驗(yàn)室是藥廠的關(guān)鍵部門，實(shí)驗(yàn)室管理的好壞，數(shù)據(jù)的是否準(zhǔn)確，直接關(guān)系到物料成品是否放行，因此實(shí)驗(yàn)室是現(xiàn)場(chǎng)檢查的重點(diǎn)，也是ICH GMP管理的重點(diǎn)。2022/10/411.實(shí)驗(yàn)室控制11.1總則11.2中間體和原料藥的檢驗(yàn)11.3分析方法的驗(yàn)證 (12.8)11.4檢驗(yàn)報(bào)告單（COA）11.5穩(wěn)定性考察11.6有效期和復(fù)驗(yàn)期11.7留樣2022/10/411.實(shí)驗(yàn)室控制11.1總體控制要求 實(shí)驗(yàn)室管理的總體要求，各國(guó)GMP均是一致的，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)以下幾點(diǎn)：足夠的場(chǎng)所和儀器設(shè)備。相應(yīng)的管理規(guī)程。相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、取樣方法等。實(shí)驗(yàn)室記錄管理試劑、標(biāo)準(zhǔn)溶液、標(biāo)

41、準(zhǔn)品和工作標(biāo)準(zhǔn)品。2022/10/411.實(shí)驗(yàn)室控制11.2中間體和原料藥的檢驗(yàn) 每批中間體和原料藥均需檢驗(yàn)。說(shuō)明雜質(zhì)情況。雜質(zhì)情況應(yīng)該包括鑒別或定性分析的名稱（例如保留時(shí)間）、每種被檢測(cè)到的雜質(zhì)的數(shù)量，每種已知雜質(zhì)的分類（例如：無(wú)機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)、溶劑）。 雜質(zhì)情況應(yīng)該定期與藥政機(jī)構(gòu)提交的雜質(zhì)情況作比較，或與歷史數(shù)據(jù)作比較。如果規(guī)定了微生物限度要求，那么應(yīng)當(dāng)對(duì)每批中間體和原料藥做適當(dāng)微生物檢驗(yàn)。2022/10/411.實(shí)驗(yàn)室控制11.3分析方法的驗(yàn)證 在驗(yàn)證中專題講解。2022/10/411.實(shí)驗(yàn)室控制11.4檢驗(yàn)報(bào)告單 真實(shí)性項(xiàng)目齊全，應(yīng)列出標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)結(jié)果。有授權(quán)人簽字并注明報(bào)告日期、失效

42、日期或復(fù)驗(yàn)日期。同時(shí)應(yīng)注明原始生產(chǎn)商的名稱、地址和聯(lián)系電話 。2022/10/411.實(shí)驗(yàn)室控制11.5原料藥穩(wěn)定性考察 制定規(guī)程和考察方案。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)樣品應(yīng)保存在與銷售包裝容器相仿的容器內(nèi)。 通常將用于銷售的頭三批產(chǎn)品作為穩(wěn)定性考察的樣品，以確定復(fù)驗(yàn)期或有效期。以后，每年至少一批所生產(chǎn)的原料藥加入穩(wěn)定性考察計(jì)劃（除非某一年一批原料藥也沒生產(chǎn)），并至少每年都做監(jiān)測(cè)，以確認(rèn)其穩(wěn)定性。穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)條件應(yīng)該與ICH指南穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)條件一致。 2022/10/411.實(shí)驗(yàn)室控制11.6有效期和復(fù)驗(yàn)期 以穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)做為制定有效期或復(fù)驗(yàn)期的依據(jù)。通常采用復(fù)驗(yàn)期而不用有效期 。如果滿足（1）中試實(shí)驗(yàn)批號(hào)采用的生

43、產(chǎn)方法和生產(chǎn)工藝與用于銷售的大生產(chǎn)所采用的最終工藝相仿（2）中試生產(chǎn)的原料藥的質(zhì)量代表了用于銷售的大生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量，則原料藥原始的有效期或復(fù)驗(yàn)期可以基于中試生產(chǎn)的產(chǎn)品制定。 2022/10/411.實(shí)驗(yàn)室控制11.7留樣 包裝和儲(chǔ)存的留樣樣品是用于將來(lái)可能對(duì)原料藥相應(yīng)批次的質(zhì)量的評(píng)估，而不是以將來(lái)的穩(wěn)定性測(cè)試為目的的。留樣保存至生產(chǎn)商指定的有效期后一年，或在該批銷售后三年 。留樣樣品應(yīng)該保存在與相應(yīng)原料藥貯存條件相同的包裝系統(tǒng)中，或保存在與投放市場(chǎng)的包裝系統(tǒng)相同的或更具保護(hù)性的包裝系統(tǒng)中。留樣數(shù)量應(yīng)足夠按相應(yīng)法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行兩次全檢的數(shù)量。 2022/10/412.驗(yàn)證ICH GMP和中國(guó)GMP都

44、將驗(yàn)證做為單獨(dú)的一章進(jìn)行闡述，而ICH GMP對(duì)驗(yàn)證有更加具體的要求。2022/10/412.驗(yàn)證12.1 驗(yàn)證原則12.2 驗(yàn)證文件12.3 確認(rèn)12.4工藝驗(yàn)證的方法12.5工藝驗(yàn)證的程序12.6驗(yàn)證系統(tǒng)的定期審核12.7清洗驗(yàn)證12.8分析方法的驗(yàn)證2022/10/412.驗(yàn)證12.1驗(yàn)證原則 應(yīng)制定文件說(shuō)明公司的驗(yàn)證整體原則、目的和驗(yàn)證方法，包括生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、清潔規(guī)程驗(yàn)證、各個(gè)分析方法驗(yàn)證、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證，以及負(fù)責(zé)各個(gè)驗(yàn)證步驟的制定、審核、批準(zhǔn)和進(jìn)行記錄的人員的職責(zé)。 對(duì)涉及到那些決定原料藥質(zhì)量和純度的關(guān)鍵操作都應(yīng)該驗(yàn)證 2022/10/412.驗(yàn)證12.2驗(yàn)證文件 建立書面驗(yàn)證方案

45、，由質(zhì)量部門和其它指定部門審查和批準(zhǔn)。驗(yàn)證方案應(yīng)該詳細(xì)說(shuō)明關(guān)鍵工藝步驟和其可接受標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)包括進(jìn)行驗(yàn)證的類型以及驗(yàn)證過(guò)程中執(zhí)行相應(yīng)操作的次數(shù)。根據(jù)驗(yàn)證方案編寫驗(yàn)證報(bào)告，評(píng)價(jià)產(chǎn)生的任何偏差，并得出恰當(dāng)?shù)慕Y(jié)論，包括整改建議。驗(yàn)證方案的任何變更都應(yīng)該有文字記錄并有正當(dāng)理由。 2022/10/412.驗(yàn)證12.3確認(rèn) 在開始工藝驗(yàn)證之前，完成關(guān)鍵設(shè)備和輔助系統(tǒng)的確認(rèn)工作：-設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）。-安裝確認(rèn)（IQ）。-運(yùn)行確認(rèn)（OQ）。-性能確認(rèn)（PQ）。 2022/10/412.驗(yàn)證12.4工藝驗(yàn)證的方法1)工藝驗(yàn)證（PV）是指有文件支持的，證明按照生產(chǎn)工藝并在規(guī)定的參數(shù)進(jìn)行操作能夠有效的始終如一的生產(chǎn)出

46、符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的中間體和原料藥的過(guò)程。2)驗(yàn)證方法有三種。預(yù)驗(yàn)證、同步驗(yàn)證和回顧性驗(yàn)證。首選的方法是預(yù)驗(yàn)證，但在適當(dāng)?shù)那闆r下采用其他方法也可以。 2022/10/412.驗(yàn)證3)回顧性驗(yàn)證: 某些工藝已經(jīng)確立了很久，而且原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝的變化對(duì)原料藥的質(zhì)量沒有明顯的影響，此時(shí)可以采用回顧性驗(yàn)證。在滿足下列條件時(shí)，可采用此驗(yàn)證方法：-關(guān)鍵質(zhì)量特性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定。-已經(jīng)建立了合適的中間產(chǎn)品控制點(diǎn)和可接受標(biāo)準(zhǔn)。- 現(xiàn)有原料藥的雜質(zhì)狀況已經(jīng)確定。-除了因?yàn)椴僮鲉T的失誤，或與設(shè)備穩(wěn)定性無(wú)關(guān)的設(shè)備故障而造成的不合格產(chǎn)品外，沒有其它原因造成重大的生產(chǎn)過(guò)程的失敗或不合格的產(chǎn)品。

47、2022/10/412.驗(yàn)證回顧性驗(yàn)證選用的批次應(yīng)該是所回顧時(shí)段生產(chǎn)的所有批次，包括任何不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次，并且所選批次應(yīng)該在數(shù)量上足夠證明工藝的穩(wěn)定性。可以對(duì)留樣樣品進(jìn)行檢驗(yàn)以獲取數(shù)據(jù)進(jìn)行工藝回顧性驗(yàn)證。2022/10/412.驗(yàn)證12.5工藝驗(yàn)證程序 預(yù)驗(yàn)證和同步驗(yàn)證，應(yīng)該使用三個(gè)連續(xù)合格的批次，但有些情況為了證明工藝的一致性需要進(jìn)行更多的批次的生產(chǎn)。 （對(duì)于回顧性驗(yàn)證，一般應(yīng)該審查1030個(gè)連續(xù)批次得出的數(shù)據(jù)，以評(píng)估工藝的穩(wěn)定性。在工藝驗(yàn)證過(guò)程中，應(yīng)該控制和監(jiān)測(cè)關(guān)鍵的工藝參數(shù) 工藝驗(yàn)證應(yīng)該確認(rèn)每一種原料藥的雜質(zhì)狀況均在規(guī)定的限度內(nèi) ，或更好。2022/10/412.驗(yàn)證12.6已驗(yàn)證系

48、統(tǒng)的定期回顧 應(yīng)該定期評(píng)估系統(tǒng)和工藝，以確認(rèn)該系統(tǒng)和工藝仍然有效的運(yùn)行，如果系統(tǒng)或工藝沒有重大變更，而且通過(guò)質(zhì)量回顧確認(rèn)該系統(tǒng)或工藝生產(chǎn)的物料始終如一的符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，那么一般不需要重新驗(yàn)證。 2022/10/412.驗(yàn)證12.7清洗驗(yàn)證1)清洗規(guī)程通常應(yīng)被驗(yàn)證。一般來(lái)講，清洗驗(yàn)證應(yīng)該針對(duì)那些如果受到污染或引入其它異物就可能對(duì)原料藥質(zhì)量帶來(lái)極大危險(xiǎn)的情況和工序。2)清洗規(guī)程的驗(yàn)證應(yīng)該反映實(shí)際設(shè)備的使用方式。如果用同一設(shè)備生產(chǎn)多種中間體或原料藥，并且用同樣的清洗規(guī)程進(jìn)行清洗，那么應(yīng)該選擇有代表性的中間體或原料藥作清潔驗(yàn)證。這個(gè)選擇應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶解性、清洗的難度和根據(jù)殘留物的效力、毒性和穩(wěn)定性而計(jì)算出

49、來(lái)的殘留限度來(lái)進(jìn)行。 2022/10/412.驗(yàn)證3)清洗驗(yàn)證方案應(yīng)該描述所清洗的設(shè)備、清洗規(guī)程、物料、清潔合格標(biāo)準(zhǔn)(理化 及微生物)、應(yīng)作監(jiān)測(cè)和控制的參數(shù)，以及分析方法。該方案也應(yīng)該指出所獲得的樣品的形式并說(shuō)明如何收集和給這些樣品貼標(biāo)識(shí)性標(biāo)簽。4)取樣應(yīng)采用擦拭法、沖洗法或其它方法。取樣數(shù)量上應(yīng)足夠?？梢杂貌料吹霓k法取樣。5)應(yīng)該采用已驗(yàn)證過(guò)的、對(duì)于檢測(cè)殘留物和污染有足夠靈敏度的分析方法。 6)驗(yàn)證后的清洗規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè) ，目測(cè)或檢驗(yàn)2022/10/412.驗(yàn)證12.8分析方法驗(yàn)證分析方法應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，除非所用分析方法是源自相關(guān)藥典或其它公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。然而，所有采用的檢驗(yàn)方法的適用性還應(yīng)該在

50、實(shí)際使用的條件下加以證實(shí)，并書面記錄。應(yīng)該按照ICH分析方法驗(yàn)證指南(Q2B)中的驗(yàn)證的重點(diǎn)對(duì)分析方法進(jìn)行驗(yàn)證。在進(jìn)行分析方法驗(yàn)證前，應(yīng)該對(duì)分析儀器進(jìn)行確認(rèn)。已驗(yàn)證的分析方法若發(fā)生任何變動(dòng)，必須做出完整記錄。記錄應(yīng)包括變動(dòng)原因、和適當(dāng)數(shù)據(jù)，以核實(shí)變動(dòng)結(jié)果與既定方法同樣準(zhǔn)確可靠2022/10/413.變更控制1)應(yīng)建立正式的變更管理系統(tǒng)，評(píng)估所有可能影響中間體或原料藥生產(chǎn)和控制的所有變化。2)應(yīng)建立變更的書面程序。3)所有與GMP相關(guān)的變更建議應(yīng)由相應(yīng)部門起草、審查，并由質(zhì)量部門復(fù)核和批準(zhǔn)。4)應(yīng)該評(píng)估提出的變更對(duì)中間體和原料藥的質(zhì)量所產(chǎn)生的潛在影響。可對(duì)變更進(jìn)行分類（例如微小或重大）。應(yīng)科學(xué)論證需要何種檢驗(yàn)和驗(yàn)證，以證明對(duì)已驗(yàn)證的工藝進(jìn)行變更的合理性2022/10/413.變更控制5)執(zhí)行已批準(zhǔn)的變更時(shí)，應(yīng)采取措施保證所有與變動(dòng)有關(guān)的文件都進(jìn)行了修訂。6