抗感染藥物總論

1、抗感染藥物總論第1頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三抗感染藥物的臨床應(yīng)用總論一、概述二、抗菌藥物的作用機制三、細(xì)菌的耐藥性四、抗菌藥物的分類五、抗菌藥物的不良反應(yīng)六、抗菌藥物的合理應(yīng)用第2頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三一、概述第3頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三（一）抗菌藥物的發(fā)展簡史1877年 Pasteur 和Joubert1928年 Fleming 發(fā)現(xiàn)青霉素1939年 Florey和Chain制備青霉素1941年青霉素治療成功抗生素化療的新紀(jì)元1935年Domagk 第一個磺胺藥進(jìn)入臨床試驗，開始現(xiàn)代微生物的

2、藥物治療時代第4頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三(二)名詞解釋1、抗感染藥物2、抗微生物藥物3、抗生素4、抗菌藥物5、化學(xué)治療藥物6、化學(xué)治療7、抗菌譜8、抑菌藥9、殺菌藥10、最小抑菌濃度11、最小殺菌濃度12、抗菌藥物后效應(yīng)13、時間依賴性和劑量依賴性殺菌效應(yīng)14、 -內(nèi)酰胺酶15、 -內(nèi)酰胺酶抑制劑第5頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三1、抗感染藥物（anti-infective agents) 包括用以治療各種病原體（病毒、衣原體、支原體、立克次體、細(xì)菌、螺旋體、真菌、原蟲、蠕蟲）所致感染的各種藥物。第6頁，共66頁，2022年，5月2

3、0日，13點36分，星期三2、抗微生物藥物（anti-microbial gents) 是用于治療病原微生物感染性疾病的藥物，能抑制或殺滅病原微生物，包括抗菌藥、抗真菌藥和抗病毒藥。第7頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三3、抗生素（antibiotics) 在高稀釋度下對一些特異微生物有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物?，F(xiàn)已不用。第8頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三4、抗菌藥物（antibacterial agents) 是指對細(xì)菌具有殺滅或抑制作用的各種抗生素和人工合成藥物。第9頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三5、化學(xué)治療

4、藥物（chemotherapeutic agents) 是應(yīng)用于臨床一切具有化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物的統(tǒng)稱。包括抗微生物藥、抗寄生蟲藥和腫瘤藥。第10頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三6、化學(xué)治療（chemotherapy) 對病原體（微生物、寄生蟲、惡性腫瘤細(xì)胞）所致疾病的藥物治療統(tǒng)稱為化學(xué)治療。第11頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三7、抗菌譜（antibacterial spectrum) 抗菌藥物的抗菌范圍。第12頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三8、抑菌藥（bacteriostatic drugs) 抑制細(xì)菌生長繁殖的藥物

5、。第13頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三(二)名詞解釋1、抗感染藥物2、抗微生物藥物3、抗生素4、抗菌藥物5、化學(xué)治療藥物6、化學(xué)治療7、抗菌譜8、抑菌藥9、殺菌藥10、最小抑菌濃度11、最小殺菌濃度12、抗菌藥物后效應(yīng)13、時間依賴性和劑量依賴性殺菌效應(yīng)14、 -內(nèi)酰胺酶15、 -內(nèi)酰胺酶抑制劑第14頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三9、殺菌藥（bactericidal drugs) 不僅能抑制細(xì)菌生長繁殖，而且能殺滅細(xì)菌的藥物。第15頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三10、最小抑菌濃度MIC （minimum inh

6、ibitory concentration) 在特定環(huán)境下孵育24小時，可抑制某種微生物出現(xiàn)明顯增長的最低藥物濃度。用于定量測定體外抗菌活性。第16頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三11、最小殺菌濃度MBC（ minimum bactericidal concentration) 殺死99.9的供試微生物所需的最低藥物濃度。 如果受試藥物對供試微生物的MBC大于或等于32倍的MIC，可判定耐藥。第17頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三12、抗菌藥物后效應(yīng)PAE（post antibiotic effect) 撤藥后仍然持續(xù)存在的抗微生物效應(yīng)。第1

7、8頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三13、時間依賴性和劑量依賴性殺菌效應(yīng)（anti-infective agents) 時間依賴性殺菌效應(yīng)：藥物的殺菌作用與濃度關(guān)系不大，只要感染部位的藥物濃度高于MIC即可發(fā)揮殺菌作用。-間隔給藥 代表藥物: -內(nèi)酰胺類劑量依賴性殺菌效應(yīng)：殺菌效應(yīng)的增強與藥物濃度升高有關(guān)。 -單次給藥 代表藥物:大環(huán)內(nèi)脂類、喹喏酮類、氨基糖甙類第19頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三14、 -內(nèi)酰胺酶 有細(xì)菌產(chǎn)生，并能破壞許多 -內(nèi)酰胺類抗生素的酶。第20頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三15、 -內(nèi)酰胺

8、酶抑制劑 能抑制 -內(nèi)酰胺酶的抗生素。第21頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三(二)名詞解釋1、抗感染藥物2、抗微生物藥物3、抗生素4、抗菌藥物5、化學(xué)治療藥物6、化學(xué)治療7、抗菌譜8、抑菌藥9、殺菌藥10、最小抑菌濃度11、最小殺菌濃度12、抗菌藥物后效應(yīng)13、時間依賴性和劑量依賴性殺菌效應(yīng)14、 -內(nèi)酰胺酶15、 -內(nèi)酰胺酶抑制劑第22頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三（三）宿主、藥物和病原體三者之間的相互關(guān)系第23頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三二、抗菌藥物的作用機制第24頁，共66頁，2022年，5月20日，13

9、點36分，星期三抗菌藥物作用機制 作用部位 抗菌藥物抑制細(xì)胞壁合成 內(nèi)酰胺類：如青霉素、頭孢菌素類，碳青霉 碳青霉烯類、單環(huán)內(nèi)酰胺類、 內(nèi)酰胺酶 抑制劑、萬古霉素、桿菌肽、磷霉素、異煙肼干擾胞漿膜的功能 多粘菌素、兩性霉素、制霉菌素、 咪唑類：如酮康唑、氟康唑等抑制蛋白質(zhì)合成 四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖甙類、 林可霉素類、克林霉素類、氟胞嘧啶、甲硝唑、 替硝唑類抑制核酸合成 喹諾酮類、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、 抗病毒藥影響葉酸代謝 磺胺類、對氨基水楊酸、乙胺丁醇第25頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三三、細(xì)菌的耐藥性第26頁，共66頁，2022年，5月2

10、0日，13點36分，星期三 （一）細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥性種類 1、天然或突變耐藥性：即染色體介導(dǎo)的耐藥性 2、獲得耐藥性或質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性：易于傳播 轉(zhuǎn)化 耐藥菌溶解使釋放DNA進(jìn)入敏感菌 轉(zhuǎn)導(dǎo) 通過噬菌體傳導(dǎo)耐藥基因 接合 菌間直接傳遞 易位或轉(zhuǎn)座第27頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三（二）細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥機制 1、細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶 內(nèi)酰胺酶 2、抗菌藥物作用靶位改變 3、改變細(xì)菌細(xì)胞壁的通透性 4、主動外排作用 5、形成細(xì)菌生物被膜第28頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三內(nèi)酰胺酶的分類A類酶（Bush 2類的大多數(shù)）青霉素酶（2a

11、）、經(jīng)典廣譜酶（2b） ESBLs(2be)、 2br 耐酶抑制劑廣譜酶(IRTs) 碳青霉烯酶（2f）B類酶（Bush 3類）金屬酶C類酶（Bush 類）AmpC酶D類酶（Bush 2d） 鄰氯西林酶、青霉素酶第29頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三什么是超廣譜內(nèi)酰胺酶？Extended Spectrum Lactamases （ESBLs）第三代頭孢稱為超廣譜內(nèi)酰胺類抗生素 1983年在英、法、德發(fā)現(xiàn)能水解其的酶產(chǎn)ESBLs菌：肺類克雷伯 SHV類 大腸桿菌 TEM類 AmpC類 此外，產(chǎn)氣腸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、 弗勞地枸椽酸桿菌、陰溝桿菌等質(zhì)粒介導(dǎo) TEM、SHV

12、染色體介導(dǎo) AmpC第30頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三關(guān)于ESBLs的臨床要點克雷白菌屬，大腸桿菌多見能水解青霉毒素及、IV代頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢吡肟）并氨曲南-(2001，NCCLS)。2002年新觀點： IV代頭孢菌素對部分ESBLs有效，可依據(jù)藥敏試驗。上述抗菌素即使體外藥敏試驗敏感，在考慮ESBLs時亦不要使用。頭霉菌素和碳青霉烯類不受其影響ESBLs多數(shù)可被克拉維酸抑制。第31頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三什么是AmpC酶？屬Bush 組，由AmpC基因編碼的、主要由染色體介導(dǎo)的誘導(dǎo)酶存于腸桿菌屬(陰溝

13、腸桿菌等)，弗勞地枸櫞酸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、莫根菌屬、銅綠假單孢菌屬耐頭霉素、一、二、三代頭孢菌素、單環(huán)類和酶抑制劑其控制基因(AmpD基因)可突變?yōu)槌掷m(xù)過量產(chǎn)酶株近年質(zhì)粒介導(dǎo)的產(chǎn)AmpC酶株第32頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三如何區(qū)分ESBL和AmpC酶從常規(guī)藥敏報告中判定 高產(chǎn)AmpC酶 質(zhì)粒介導(dǎo)AmpC酶 ESBL三代頭孢 耐藥 耐藥 耐藥/中敏/敏感頭霉素 耐藥 耐藥 敏感酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥 耐藥 敏感馬斯平 敏感 敏感 耐藥/中敏/敏感碳青霉烯類 敏感 敏感 敏感第33頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三四、抗菌藥物的分類第34頁，共

14、66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三抗感染藥物分類 青霉素 頭孢烯類 頭孢菌素類 頭霉烯類 -內(nèi)酰胺類 碳青霉烯類 單環(huán)-內(nèi)酰胺類 -內(nèi)酰胺抑制劑及復(fù)方制劑 氨基糖苷類 大環(huán)內(nèi)酯類 林可霉素類 抗生素 四環(huán)素類 氯霉素類 利福霉素類 抗結(jié)核藥物 多肽類抗感染藥物 其他抗菌藥 喹諾酮類 硝咪唑類 合成抗細(xì)菌藥 磺胺類 呋喃類 抗真菌抗生素 抗真菌藥物 合成抗真菌藥 抗病毒藥 抗原蟲藥第35頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三 抗菌藥物 -內(nèi)酰胺類青霉素類 頭孢菌素類 非典型-內(nèi)酰胺類第36頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三 天然青霉素

15、：青霉素鈉鹽甙鉀鹽 耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林 （鄰氯西林）、雙氯西林 廣譜氨基青霉素： 氨芐西林、阿莫西林 廣譜羥芐青霉素： 羥芐西林 替卡西林 廣譜磺基青霉素： 磺芐西林 廣譜酰脲類青霉素：呋芐西林 阿洛西林 哌拉西林 美洛西林青霉素類第37頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三 1代 頭孢唑啉、頭孢拉定等 2代 頭孢呋辛 3代 頭孢他啶、頭孢哌酮 頭孢曲松 4代 頭孢吡肟、頭孢匹羅 頭孢菌素類第38頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三 碳青霉烯類：亞胺培南/西司他?。ㄌ┠埽?美羅培南（美平） 帕尼培南/倍他米隆（克倍寧） 單環(huán)

16、-內(nèi)酰胺類：氨曲南（君刻單） 頭霉素類：頭孢西丁 頭孢烯類：氟氧頭孢 -內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合劑 1.羥氨芐西林/棒酸 2.替卡西林/棒酸 3.氨芐西林/舒巴坦 4.頭孢哌酮/舒巴坦 5.哌拉西林/他唑巴坦非典型 -內(nèi)酰胺類第39頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三五、抗菌藥物的不良反應(yīng)第40頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三（一）毒性反應(yīng) 抗菌藥物各種不良反應(yīng)中最常見的一種，嚴(yán)重程度隨劑量和療程延長而增加。 主要表現(xiàn)在腎、神經(jīng)系統(tǒng)、肝、血液、胃腸道、給藥局部等方面。第41頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三腎毒性 大多數(shù)經(jīng)腎臟

17、排泄， 腎小管中藥物濃度較血中更高。 嚴(yán)重腎小管壞死。有的表現(xiàn)免疫反應(yīng)性間質(zhì)性腎炎。 氨基糖苷與腎皮質(zhì)特殊親和力，皮質(zhì)中濃度是血中5-20倍； SM慶大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星 磺胺類：尿中形成結(jié)晶，引起梗阻伴腎病； RFP：間質(zhì)性腎炎； 萬古霉素與慶大霉素合用腎毒性明顯增加。第42頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三神經(jīng)精神系統(tǒng) 青霉素腦?。菏菍δX皮質(zhì)直接作用發(fā)生毒性反應(yīng)。 用藥后20-72h，最快8h，遲則9天。 細(xì)胞外濃度8-10u/ml，可誘發(fā)癲癇。 頭孢唑啉、頭孢噻啶：在腎功能不全病人出現(xiàn)驚厥等。 氧氟沙星、環(huán)丙沙星：老年人慎用，因為易通過血腦屏障， 出現(xiàn)多

18、動、自言自語、幻視、幻聽等。 甲硝唑：共濟(jì)失調(diào)。 SIM、INH、EMB：周圍神經(jīng)病變。 萬古霉素：有一定耳毒性。 氨基糖苷類：前庭功能、聽力損害。 亞胺培南：每日4g，可出現(xiàn)驚厥。第43頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三肝毒性 對肝臟直接毒性刺激 或過敏反應(yīng) 或影響酶的代謝 無味紅霉素 肝毒性強 PEA、INH、RFP 肝毒性藥物第44頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三血液系統(tǒng)阿莫西林 RFP 白細(xì)胞氨芐西林 喹諾酮類 減少 SM 兩性霉素B 血小板 妥布霉素 氯霉素 再生障礙性貧血 第45頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星

19、期三胃腸道四環(huán)素類 、大環(huán)內(nèi)酯類引起惡心、嘔吐、腹瀉等。第46頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三局部青霉素：肌注部位硬結(jié)形成。紅霉素：血栓性靜脈炎。第47頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三其他1、對牙齒的影響：四環(huán)素類。2、灰嬰綜合征：早產(chǎn)兒、新生兒應(yīng)用氯霉素。3、顱內(nèi)壓升高：嬰幼兒應(yīng)用四環(huán)素類。4、不純制劑的發(fā)熱反應(yīng)：兩性霉素B。5、心臟的損害：兩性霉素B和萬古霉素、青霉素。6、赫氏反應(yīng)：治療梅毒。7、戒酒硫樣反應(yīng)：見于頭孢菌素， 表現(xiàn)Bp上升，心率加快，顏面潮紅。第48頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三 （二）變態(tài)反應(yīng)

20、1.過敏休克：青霉素最常見，主要為I型變態(tài)反應(yīng)，也可有III型 血清樣反應(yīng)。IV型接觸性皮炎。2.藥物熱：用藥后一般7-12天，短者1天，表現(xiàn)馳張或稽留熱。 表現(xiàn)：應(yīng)用抗菌藥物后感染控制，體溫下降后再上升； 原感染的的發(fā)熱未控制，應(yīng)用抗菌藥物后體溫較前更高； 發(fā)熱不能用原感染解釋，又無繼發(fā)感染，一般狀況良好； 皮疹、嗜酸細(xì)胞增多等，停藥后體溫下降或迅速消退。3.感光反應(yīng)：表現(xiàn)為日光照射后灼傷感，暴露處紅、腫、熱、痛、水泡。 常見：氟喹諾酮類、頭孢菌素4.皮疹第49頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三 （三）二重感染 又稱菌群交替癥。 因長期應(yīng)用廣譜抗菌藥物后敏感細(xì)菌受到抵

21、制，而未被抑制者大量繁殖，尤其對免疫功能低下患者。因被抑制細(xì)菌及外來細(xì)菌導(dǎo)致二重感染也可稱菌群交替。常見致病菌為G-桿菌、真菌、葡萄球菌屬?？股叵嚓P(guān)腸炎第50頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三六、抗菌藥物的合理應(yīng)用第51頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三 合理應(yīng)用抗菌藥物系指在明確指征下選用適宜的抗菌藥物，并采用適當(dāng)?shù)膭┝亢童煶?，以達(dá)到殺滅細(xì)菌和（或）控制感染的目的；同時采用各種相應(yīng)措施以增強患者的免疫力和防止各種不良反應(yīng)的發(fā)生。第52頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三 近半個世紀(jì)以來，感染菌譜變化很大，尤其條件致病菌不

22、斷增多，合理應(yīng)用抗感染藥物十分重要。第53頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三 傳染病與醫(yī)院感染的區(qū)別第54頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三 醫(yī)院感染的病原特征90%為機會致病菌。多重耐藥、隨年代變化。1993-1996年：我國醫(yī)院感染的26114株病原菌中以G-菌為最多（55.53%）；其次為G+菌（26.74%）；第三位是真菌；厭氧菌（1.24%）和病毒（0.75%）較少。機會致病菌占94 .24 %，前三位的病原菌為大腸桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌。 第55頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三 醫(yī)院感染病原菌變化

23、趨勢與抗生素的應(yīng)用有關(guān)。抗生素應(yīng)用以前，醫(yī)院病原菌以化膿性鏈球菌和肺炎鏈球菌為多。第56頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三 醫(yī)院感染病原菌變化趨勢年代 抗生素應(yīng)用 病原變遷 50 青霉素 金葡菌 70 新型青霉素 G-菌為主 MRSA增多 氨基糖甙類 銅綠假單胞菌 新型青霉素 一、二代頭孢菌素 沙雷菌 不動桿菌 80 三代頭孢菌素 G+菌耐藥球菌 真菌 90 MRSA、VRE、 PRSP、多耐結(jié)核菌第57頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三 美國醫(yī)院感染病原菌變化趨勢第58頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三 醫(yī)院感染病原菌變

24、化趨勢由毒力高的藥物敏感株向毒力低的多重耐藥株發(fā)展。第59頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三 日趨增多的醫(yī)院感染病原菌臨床意義MRCNS 耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌MSCNS 對甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌MSSA 對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌MRSA 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌VRE 耐萬古霉素腸球菌第60頁，共66頁，2022年，5月20日，13點36分，星期三 （一）抗菌藥物應(yīng)用的基本原則1、應(yīng)盡早確立病原學(xué)診斷2、根據(jù)抗菌藥的作用特點合理用藥3、根據(jù)患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)合理用藥4、有些情況下抗菌藥物的應(yīng)用要嚴(yán)格控制或盡量避免5、常用抗菌藥物的合理使用6、選用適當(dāng)?shù)慕o藥方案、劑量和療程7、強調(diào)綜合性治療措施的重要性8、從教育、宣傳和成立相應(yīng)組織著手，糾正不合理使用抗菌藥物。第61頁，