血管內(nèi)皮功能與心血管疾病課件

1、血管內(nèi)皮功能與心血管疾病血管內(nèi)皮功能與心血管疾病血管內(nèi)皮功能與心血管疾病血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)血管壁由內(nèi)膜、中膜、外膜構(gòu)成內(nèi)膜由內(nèi)皮和內(nèi)皮下層構(gòu)成內(nèi)皮：?jiǎn)螌颖馄郊?xì)胞動(dòng)脈、靜脈結(jié)構(gòu)示意圖血管內(nèi)皮功能與心血管疾病血管內(nèi)皮功能與心血管疾病血管內(nèi)皮功能血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)血管壁由內(nèi)膜、中膜、外膜構(gòu)成內(nèi)膜由內(nèi)皮和內(nèi)皮下層構(gòu)成內(nèi)皮：?jiǎn)螌颖馄郊?xì)胞動(dòng)脈、靜脈結(jié)構(gòu)示意圖血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)血管壁由內(nèi)膜、中膜、外膜構(gòu)成動(dòng)脈、靜脈結(jié)構(gòu)示意圖血管內(nèi)皮的生理功能血液與血管壁間的重要屏障合成分泌功能調(diào)節(jié)血管壁通透性維持血管張力和血液正常流動(dòng)抗粘附性調(diào)節(jié)VSMC的生長(zhǎng)和增殖血管內(nèi)皮的生理功能血液與血管壁間的重要屏障血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能1.EDRF

2、:NO一、內(nèi)皮細(xì)胞合成與釋放的舒/縮血管物質(zhì)eNOS NOBH4GTPcGMPRelaxationL-ArginieL-CitrullineO2Endothelial cellVacular smooth muscle cellsGC血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能1.EDRF:NO一、內(nèi)皮細(xì)胞合成與釋血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能NO的功能：調(diào)節(jié)血管平滑肌張力抑制血小板粘附和聚集抑制內(nèi)皮素等縮血管物質(zhì)的分泌抑制粘附因子（ICAM-1、VCAM-1）表達(dá)抑制LDL的氧化及血管平滑肌增生和遷移 NO 產(chǎn)生減少或生物活性下降是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的主要原因NO具有抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗血栓作用血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能NO的功

3、能：調(diào)節(jié)血管平滑肌張力NO 產(chǎn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能2.PGI2COXATPcAMPRelaxationInhibition of platelet aggregation and adhesion AAPGH2Endothelial cellVSMC PlateletACPGI2 EPGI2血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能2.PGI2COXATPcAMPRel血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能3.EDHF是一個(gè)或一類活性因子,由EC 合成釋放并誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞膜電位超極化的非NO ,非PG類物質(zhì),其內(nèi)皮依賴性超極化作用不受NOS 及環(huán)氧酶抑制劑的影響。EDHF 引起的超極化是平滑肌細(xì)胞膜的鈣依賴性鉀通道開放,致使K

4、+ 外流而引起平滑肌超極化所致。EDHF的本質(zhì)依然處于爭(zhēng)議中血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能3.EDHF是一個(gè)或一類活性因子,由E血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能3.EDHF心血管疾病時(shí),NO 的生成和利用受到干擾,cGMP 生成減少, EDHF 通路發(fā)揮更重要的作用。高血壓病人的EDHF 代謝異常,是高血壓導(dǎo)致內(nèi)皮舒張功能異常的重要環(huán)節(jié); EDHF 釋放減少與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能3.EDHF心血管疾病時(shí),NO 的生成血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能NOPGI2EDHFL-ArgAgonistsVascular smooth muscle cellsCa2+Ca2+Ca2+SRCa2+Ca2+-Cal

5、modulineNOSNOCOXNOsGCGTPcGMPK+K+XEDHFEDHFHyperpolarizationCa2+RelaxationATPcAMPACPGI2AAPGI2Endothelial cell血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能NOL-ArgAgonistsVasc血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能4.ET1988 年Yanagisawa從豬主動(dòng)脈EC 中分離提純出21 個(gè)氨基酸組成的多肽，稱內(nèi)皮素ET可分為ET1，ET2，ET-3 種。ET-1 是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)烈的縮血管活性多肽ET通過激活鈣通道，增加鈣內(nèi)流，促進(jìn)血管平滑肌收縮，其縮血管作用是Ang 的10 倍。血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能4.ET血

6、管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能5. Ang Ang 主要在VEC 生成Ang 能增加內(nèi)皮細(xì)胞或內(nèi)膜的通透性,影響VEC 的物質(zhì)交換,有助于脂質(zhì)的沉積,成為引發(fā)AS 的重要原因之一。Ang 也可直接作用于血管平滑肌細(xì)胞,引起血管收縮,從而起到調(diào)節(jié)血壓的作用Ang 對(duì)于VEC 產(chǎn)生其他血管活性物質(zhì)也有影響,它能促進(jìn)VEC 表達(dá)ET - 1 ,抑制一氧化氮合成酶(NOS) 合成NO。 血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能5. Ang Ang 主要在VEC二、影響凝血系統(tǒng)活性的相關(guān)因子1. 血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin, TM）TM是一種跨膜糖蛋白,存在于幾乎所有EC 和血小板膜表面TM 與凝血酶結(jié)合,改造凝血

7、酶的構(gòu)造,使凝血酶能激活蛋白C（PC） 和凝血酶激活的纖溶抑制因子( TAFI) ，活化的PC 和TAFI 分別抑制凝血酶和纖溶過程，因此TM 為內(nèi)源性調(diào)節(jié)凝血和纖溶的橋梁。TM 的血漿水平降低是體內(nèi)EC 損傷的一種標(biāo)志,是動(dòng)脈粥樣硬化、心腦缺血、血栓形成的潛在危險(xiǎn)因素。血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能二、影響凝血系統(tǒng)活性的相關(guān)因子1. 血栓調(diào)節(jié)蛋白（throm2. 蛋白C（Protein C， PC）蛋白C( PC) 是由EC 合成的維生素依賴性糖蛋白,它只能由凝血酶激活。TM 存在于EC表面,能與凝血酶結(jié)合并因此明顯加強(qiáng)凝血酶對(duì)PC的激活;進(jìn)而水解、滅活因子a 和a ,與纖溶酶激活抑制劑-1 （PA

8、I-1） 反應(yīng)形成共價(jià)復(fù)合物,使PAI-1 滅活,從而促進(jìn)纖維蛋白溶解。先天性PC 缺乏常與致命的血栓性疾病相關(guān)聯(lián)，提示PC 在體內(nèi)調(diào)節(jié)凝血中起重要作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能2. 蛋白C（Protein C， PC）血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌3. 組織因子途徑抑制劑（TFPI）組織因子途徑抑制劑( TFPI) 是Kunitz型蛋白激酶抑制劑,可抑制凝血反應(yīng)。TFPI 的主要生成庫EC 在調(diào)節(jié)血管壁細(xì)胞的功能中起重要作用血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能3. 組織因子途徑抑制劑（TFPI）血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能三、影響纖溶系統(tǒng)活性的因子T-PA和PAI-1 T-PA：組織型纖溶酶原激活物 PAI-1：纖溶酶原激活

9、物抑制劑TAFI：凝血酶激活的纖溶抑制物血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能三、影響纖溶系統(tǒng)活性的因子血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能四、血管內(nèi)皮細(xì)胞與血細(xì)胞及血小板之間的粘附相關(guān)因子免疫球蛋白超家族 ICAM-1、VCAM-1、PECAM-1選擇素超家族 L-Selectin、E-Selectin、P-Selectin 整合素血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能四、血管內(nèi)皮細(xì)胞與血細(xì)胞及血小板之間的粘附相關(guān)因子血管內(nèi)皮細(xì)五、VEC合成釋放的促進(jìn)與抑制平滑肌生長(zhǎng)的物質(zhì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-（1）體內(nèi)刺激新血管形成和血管發(fā)生,（2）體外抑制EC 的遷移和增殖,改變基質(zhì)的形成血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF（1）促進(jìn)血管生成（2）促進(jìn)NO、PG

10、I2合成（3）抑制WBC滾動(dòng)及粘附（4）抑制ICAM-1、VCAM-1引起的保內(nèi)粘附血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能五、VEC合成釋放的促進(jìn)與抑制平滑肌生長(zhǎng)的物質(zhì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子五、NF-B核因子-kappa B 蛋白家族是一種多效性的轉(zhuǎn)錄因子，活化后能調(diào)控一系列基因的表達(dá)如ICAM-1、VCAM-1 、E-Selectin、TNF、IL-1等。血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能五、NF-B核因子-kappa B 蛋白家族是一種多效性的血管內(nèi)皮功能障礙內(nèi)皮功能障礙（Endothelial dysfunction)缺血內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管調(diào)節(jié)因子平衡失調(diào)血管舒張功能下降血管通透性增加白細(xì)胞粘附平滑肌增生血管炎癥血小板聚集動(dòng)脈

11、粥樣硬化等脂類物質(zhì)沉著血流動(dòng)力學(xué)機(jī)械損傷血管內(nèi)皮（Vascular endothelium）各種心血管疾病血管內(nèi)皮功能障礙內(nèi)皮功能障礙缺血內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管調(diào)節(jié)因子平衡一、血管內(nèi)皮障礙與動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素和早期表現(xiàn)。 血管內(nèi)皮功能與心血管疾病一、血管內(nèi)皮障礙與動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)皮功能與心血管疾病內(nèi)皮功能障礙凝血酶原活性NOET炎癥反應(yīng)單核與EC粘附性增加血小板聚集、平滑肌細(xì)胞增生促栓物質(zhì)增多，斑塊形成與發(fā)展激活PLC，刺激VSMC增殖動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)皮功能與心血管疾病內(nèi)皮功能障礙凝血酶原活性NOET二、血管內(nèi)皮障礙與高血壓研究認(rèn)為

12、高血壓時(shí)VEC 損傷,其受損程度與高血壓的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)VEC 分泌的ET與NO 的失衡在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用 血管內(nèi)皮功能與心血管疾病二、血管內(nèi)皮障礙與高血壓研究認(rèn)為高血壓時(shí)VEC 損傷,其受損血管內(nèi)皮功能與心血管疾病內(nèi)皮功能障礙vWFNOET血管舒張功能受損反應(yīng)高血壓的輕重強(qiáng)烈收縮血管刺激VSMC增殖促使心肌肥大增加5-HT、NA等縮血管作用NO、PGI2合成減少高血壓血管內(nèi)皮功能與心血管疾病內(nèi)皮功能障礙vWFNOET血管三、血管內(nèi)皮障礙與心力衰竭越來越多的研究證明eNOS 功能下降,不僅導(dǎo)致CHF病人的血管運(yùn)動(dòng)功能障礙,而且會(huì)引起左心室重塑及功能失調(diào)等病理綜合癥研究已經(jīng)證明血

13、管內(nèi)皮及心肌的eNOS 的大量表達(dá)都可以改善心梗塞(MI) 后的左室功能對(duì)CHF 患兒血漿NO ,ET,ACE 的研究表明三者的活性改變，參與CHF病理過程血管內(nèi)皮功能與心血管疾病三、血管內(nèi)皮障礙與心力衰竭越來越多的研究證明eNOS 功能下三、血管內(nèi)皮障礙與心力衰竭越來越多的研究證明eNOS 功能下降,不僅導(dǎo)致CHF病人的血管運(yùn)動(dòng)功能障礙,而且會(huì)引起左心室重塑及功能失調(diào)等病理綜合癥研究已經(jīng)證明血管內(nèi)皮及心肌的eNOS 的大量表達(dá)都可以改善心梗塞(MI) 后的左室功能對(duì)CHF 患兒血漿NO ,ET,ACE 的研究表明三者的活性改變，參與CHF病理過程血管內(nèi)皮功能與心血管疾病三、血管內(nèi)皮障礙與心力

14、衰竭越來越多的研究證明eNOS 功能下ACEI（1）抑制Ang生成，減輕氧化應(yīng)激，保護(hù)NO（2）保護(hù)緩激肽活性，促進(jìn)NO和PGI2合成AT1-R拮抗劑（1）抑制NOX（NADPH Oxidase)，保護(hù)NO（2）增加抗氧化的活性，保護(hù)NO Renin 抑制劑改善血管內(nèi)皮功能障礙的藥物一、作用于RAAS 藥物ACEI改善血管內(nèi)皮功能障礙的藥物一、作用于RAAS 藥物卡維地洛（carvedilol）（a、b-R阻斷劑）（1）阻斷a1-R，擴(kuò)張血管（2）抗氧化作用Nebivolol（選擇性b1-R阻斷劑）（1）激活eNOS，促進(jìn)NO合成（2）抗氧化作用（3）增加Insulin的敏感性，改善脂代謝異常

15、改善血管內(nèi)皮功能障礙的藥物二、b-R阻斷劑（第三代）卡維地洛（carvedilol）（a、b-R阻斷劑）改善血管抗氧化作用使血小板釋放NO 增加改善血管內(nèi)皮功能障礙的藥物三、鈣拮抗劑降低血脂抗炎作用降低原發(fā)性和繼發(fā)性心血管事件的發(fā)生率四、HMGCoA-reductase 抑制劑抗氧化作用改善血管內(nèi)皮功能障礙的藥物三、鈣拮抗劑降低血脂四、AS是炎癥性疾病，與免疫反應(yīng)有關(guān)Various vaccines tested against lipoproteins, cholesterol, the molecules involved in cholesterol metabolism, atherosclerosis-associated micro-organisms, and other molecules (heat shock protein, CD99, vascular endothelial growth factor-receptor, interleukin-2) have led to promising results改善血管內(nèi)皮功能障礙的藥物五、疫苗AS是炎癥性疾病，與免疫反應(yīng)有關(guān)改善血管內(nèi)皮功能障礙的藥物五隨著細(xì)胞陪養(yǎng)技術(shù)的進(jìn)步,人們對(duì)VEC 的發(fā)生、功能及其與疾病的