二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理培訓(xùn)課件

1、二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理2型糖尿病在IDF所屬國(guó)家中2000年患病率的分布Diabetes, Atlas 2000I.D.F. : 國(guó)際糖尿病聯(lián)盟2二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理糖尿病流行情況（一）全球1994年1.20億1997年1.35億2000年1.75億2010年2.39億2025年3.00億糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國(guó)家尤為明顯。WHO 20013二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理糖尿病流行情況（全球）WHO 2001糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國(guó)家尤為明顯。4二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理糖尿病流行情況（中國(guó)）現(xiàn)有糖尿病患者3千萬，IGT約34千萬這其中

2、，超過95以上的患者為2型糖尿病5二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理0510152025Melanesian歐 洲 人 非 洲 人 Polynesian華 人 西 班 牙 人 阿 拉 伯 人 Micronesian亞 洲 印 度 人 最 低 患 病 率 最 高 患 病 率 2 型 糖 尿 病 患 病 率 (%) 印 度 郊 區(qū) 斐 濟(jì) 印 度 人 郊 區(qū) 城 市 郊 區(qū) 城 市 墨 西 哥 中 部 美 國(guó) 墨 西 哥 人 郊 區(qū) 城 市 郊 區(qū) 城 市 郊 區(qū) 美 國(guó) 非 洲 人 波 蘭 人 意 大 利 人 斐 濟(jì) 郊 區(qū) Fiji斐 濟(jì) 城 市 不同種族及地區(qū)與2型糖尿病患病率的關(guān)系 Amo

3、s AF, 19976二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理19973965 名中國(guó)糖尿病患者于26 個(gè)糖尿病中心參加本研究20012419名中國(guó)糖尿病患者于49個(gè)糖尿病中心參加本研究Diabetes Care Data Collection Project中國(guó)糖尿病控制狀態(tài)(1997及2001）7二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理中國(guó)糖尿病患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)DCDCP, China 1997and 2001_ 1型糖尿病 2型糖尿病_糖尿病類型(1997)4.6% 95.1%糖尿病類型（2001）3 97_8二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理2型糖尿病遺傳及環(huán)境異質(zhì)性的主要決定因素胰島素分泌缺陷2型

4、糖尿病胰島素作用缺陷遺傳影響-細(xì)胞數(shù)量、發(fā)生功能、免疫原性的基因及其它基因遺傳肥胖基因,胰島素作用的基因及其它基因環(huán)境母親及胎兒的因素,胰腺炎, “毒素”及其它環(huán)境食物攝入過量、缺少運(yùn)動(dòng)、年齡、妊娠母親及胎兒的因素及其它9二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理2型糖尿病:葡萄糖毒性在發(fā)病機(jī)制中的角色胰島素分泌異常葡萄糖毒性葡萄糖毒性胰島素抵抗IGTIGT2型糖尿病血糖的升高10二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理2型糖尿病胰島素抵抗的組成一個(gè)遺傳(基因)成分以及一個(gè)繼發(fā)的可逆性的成分11二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理2型糖尿病遺傳基礎(chǔ)的可能模式環(huán)境環(huán)境環(huán)境主要基因多基因混和模式12二型糖尿病的流

5、行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理2型糖尿病遺傳因素候選基因的突變或表達(dá)異常胰島素抵抗葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，GLUT2及GLUT4的數(shù)量減少或活性降低導(dǎo)致肝胰島素抵抗，及周圍組織的胰島素抵抗胰島素受體：編碼胰島素受體亞基和亞基的基因都位于染色體的19p，現(xiàn)已鑒定了近40種突變，造成不同部位的受體或受體后胰島素抵抗。13二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理人類基因組人類基因組的總長(zhǎng)度-在單倍體基因組中有3x109堿基對(duì)(自然狀態(tài)下)-3.000cM(基因)*-1cM1Mb* 在基因圖譜上，顯示1%重組的兩個(gè)位置被定義為相距1centimorgan (cM) 14二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理2型糖尿病的遺傳成分家

6、族發(fā)病傾向在同卵雙生的雙胞胎中，2型糖尿病有較高的一同發(fā)病性在年齡大于60歲的Caucasians白人人群中，2型糖尿病的患病率大約為10%2型糖尿病或者異常的葡萄糖耐量發(fā)生率在同胞兄弟姐妹中38%在2型糖尿病患者的子女中33%在年齡大于60歲的純種 Nauruans人中，2型糖尿病的患病率大約為83%在混血兒中則大約為17%15二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理2型糖尿病具體的遺傳學(xué)研究基因連鎖性研究的方法大樣本家族受累的兄弟姐妹定量的特性候選基因的方法各種RNA/蛋白質(zhì)的表達(dá)動(dòng)物模型16二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理2型糖尿病易感性基因位點(diǎn)2型糖尿病1染色體2q在墨西哥美洲人中，受累兄

7、弟姐妹對(duì)方法 (從170個(gè)親系中有330個(gè)受累兄弟姐妹對(duì))Nature Genetics 1996; 13:161-1662型糖尿病2染色體12q在芬蘭家系中，連鎖分析法，此家系中有三或以上成員受累。其中在六個(gè)家系中，葡萄糖刺激后的胰島素分泌能力下降Nature Genetics 1996; 14:90-617二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理2型糖尿病易感基因位點(diǎn)染色體人群方法1q美國(guó)猶他州白人ASP2q(+15)墨西哥美洲人ASP10q墨西哥美洲人QTL (發(fā)病時(shí)年齡)11q匹瑪印地安人ASP12q芬蘭白人QTL (胰島素水平較低)20q芬蘭白人ASP18二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理

8、糖尿病的基因未知的2型糖尿病基因 ( 70 %)未知的1型糖尿病基因 ( 15 %)未知的 LADA基因 ( 10 %)MODY ( 4 %)胰島素受體基因 ( 1 %)MIDD ( 1 %)Wolfram ( 1 %)19二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理根據(jù)主要的遺傳學(xué)特征，2型糖尿病的分類胰島素抵抗胰島素缺陷肥胖宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩胰島素抵抗 胰島素缺陷肥胖 宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩2型糖尿病2型糖尿病的單基因亞組2型糖尿病的寡/多基因亞組20二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理2型糖尿病基因研究所面臨的問題由于以下因素導(dǎo)致的疾病異質(zhì)性1) 基因 (等位基因及非等位基因)2) 基因與環(huán)境因素的交互作用復(fù)雜的病

9、理生理較晚的發(fā)病引起患者較早的死亡診斷較為困難21二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理發(fā)現(xiàn)糖尿病易感性基因的展望根據(jù)已知的遺傳病因，對(duì)疾病的亞型進(jìn)行診斷分類臨床前期的危險(xiǎn)因素評(píng)估，對(duì)疾病進(jìn)行初級(jí)預(yù)防研究各種遺傳因素是如何影響藥物的療效和/或安全性的開發(fā)新藥，使其有更好的療效及更少的副作用基因治療22二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理胰島素抵抗（IR）機(jī)體對(duì)一定量（一定濃度）胰島素的生物學(xué)效應(yīng)減低主要指機(jī)體胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和代謝能力減低包括胰島素的敏感性、反應(yīng)性組織器官水平的 IR 骨骼肌 脂肪 肝臟 血管內(nèi)皮亞細(xì)胞及分子水平的 IR 受體前（胰島素抗體，分子結(jié)構(gòu)異常，降解加速，拮抗激素）

10、受 體（胰島素受體基因突變5種類型） 受體后（胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及信號(hào)分子）23二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理代謝綜合征又名X綜合征，胰島素抵抗綜合征 胰島素抵抗是其基礎(chǔ)障礙包括一組導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的癥候群基因背景的異質(zhì)性表型表達(dá)不一致1999年WHO的工作定義建議 IGT 或 DM 和 IR并伴有2 種以上下列成分： 高血壓、高甘油三酯血癥或（和）HDL-C降低、微量白蛋白尿24二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理代謝綜合征高胰島素血癥糖耐量異常和型糖尿病高血壓甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血癥內(nèi)皮功能障礙纖溶系統(tǒng)異常 (PAI-1,纖維蛋白原等)多囊卵巢綜合征“

11、經(jīng)典的”描述 “擴(kuò)充后”的描述25二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理胰島素抵抗:遺傳性的與獲得性的影響遺傳性獲得性少見突變胰島素受體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子信號(hào)蛋白常見形式大量未經(jīng)確認(rèn)的較少運(yùn)動(dòng)飲食過量老齡化用藥高血糖FFA升高胰島素抵抗26二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理血漿游離脂肪酸水平的增加可使消瘦的健康人產(chǎn)生胰島素抵抗胰島素刺激下的葡萄糖消除率(mg/kg/min)30 ml/hr9.54.96.74.460 ml/hr90 ml/hr_甘油三酯輸入速率鹽水27二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血漿游離脂肪酸升高4天即出現(xiàn)胰島素分泌受損有型糖尿病遺傳傾

12、向的易患人群的血漿游離脂肪酸水平升高而導(dǎo)致的典型的胰島素分泌模式常見于“糖尿病前期”，其特征是：第一階段胰島素分泌減少第二階段胰島素反應(yīng)失代償04080120160血漿胰島素 (uU/ml)-20020406080100120時(shí)間 (min.)Data #2輸入TG(FFA升高)輸入鹽水(對(duì)照)+125 mg 高血糖鉗夾1 階段 2階段 28二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理游離脂肪酸在型糖尿病發(fā)病機(jī)理方面所起的作用胰島素分泌受損游離脂肪酸 =高血糖被FFA惡化被FFA惡化被FFA惡化葡萄糖攝取減少肝臟產(chǎn)生葡萄糖增多29二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致誘發(fā)血管疾病的因素失衡功

13、能障礙正常的內(nèi)皮細(xì)胞異常的內(nèi)皮細(xì)胞 LDL-膽固醇 高血壓 糖尿病 吸煙血管彈性延緩血小板和白細(xì)胞的粘附抑制SMC的增生和遷移阻止LDL-膽固醇轉(zhuǎn)化為VLDL和甘油三酯血管收縮血小板和白細(xì)胞的粘附增加SMC的增生和遷移脂質(zhì)沉積增加消除減少Omoigui and Dzau.J Vasc Med Biol.1991;3:382-391.30二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理纖溶系統(tǒng)的途徑組織纖溶酶原激活物（t-PA）纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白纖維蛋白原降解產(chǎn)物31二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理PA1-1在纖溶系統(tǒng)的途徑中的作用組織纖溶酶原激活物(t-PA)1型纖溶酶原激活物抑制劑纖溶酶原 纖溶酶活

14、性 血栓形成32二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性和PAI-1水平相關(guān)發(fā)生動(dòng)脈硬化的機(jī)率比2nd1.01.51.21.63rd4thPAI-1的四種水平1st1.21.41.61.0ARIC Study, Circulation 91, 284, 199533二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理胰島素抵抗和 PAI-1PAI-1在纖溶系統(tǒng)中起主要調(diào)節(jié)作用在存在胰島素抵抗的患者（如高甘油三酯血癥、肥胖、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化和型糖尿病等患者）中PAI-1的血漿水平較高34二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理2型糖尿病之胰島素分泌缺陷 胰島素(分泌)缺陷對(duì)血糖變化不能作出靈敏分泌反

15、應(yīng)第一時(shí)相反應(yīng)減弱、消失第二時(shí)相分泌延緩第一階段：相對(duì)不足。分泌量可為正常或高于正常，但對(duì)高血糖而言仍為不足第二階段：絕對(duì)不足，分泌量低于正常由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)F02-17胰島素分泌（縱坐標(biāo)）高葡萄糖水平 第1相第2相基值05 分鐘時(shí)間35二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理胰島素第一時(shí)相快速釋放的臨床意義（細(xì)胞膜上的胰島素等待釋放）維持正常血糖平衡所必需正常肝臟胰島素化的必需步驟降低肝糖輸出，抑制脂肪分解一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導(dǎo)致餐后血糖和胰島素升高36二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理急性胰島素應(yīng)答（AIR）37二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理38二型糖尿病的流行病學(xué)病因和

16、發(fā)病機(jī)理39二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理40二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理餐后高血糖加速細(xì)胞功能衰竭Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258細(xì)胞功能(%)診斷后年數(shù)UKPDS41二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理 胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機(jī)理 胰島素 敏感性 胰島素 分泌大血管病變 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100% 2型 糖尿病 糖耐量低減 血糖代謝 受損 正常糖代謝 Leslie RDG等，糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制P 131156,1997

17、年。）42二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理 受體前抵抗 Ins-Ab Ins分子結(jié)構(gòu)異常 Ins降解加速 Ins拮抗激素 亞細(xì)胞及分子水平的IR44二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理胰島素受體后抵抗細(xì)胞內(nèi)信號(hào)復(fù)合體組裝細(xì)胞內(nèi)組件的效能生物作用shcGRB-2SOSRas順式、反式作用因子基因表達(dá)PEPCK糖原異生肝臟、腎臟GLUT4易位糖原攝取骨骼肌、脂肪組織、心臟糖原合成IRSPI-3K45二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理胰島素敏感性/分泌與2型糖尿病的危險(xiǎn)因素Adapted from Lillioja S et al N Engl J Med 1993;329:1988-1992.累及

18、發(fā)病率 (%)胰島素分泌低低高高胰島素敏感性40302010040302010046二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理大腦肌肉脂肪內(nèi)臟葡萄糖代謝總結(jié)mg/kg/min對(duì)照組2型糖尿病Diabetes 37:667-87 198847二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理胰島素敏感性評(píng)估實(shí)踐中判定胰島素抵抗較困難機(jī)體葡萄糖代謝的影響因素 靶組織對(duì)胰島素反應(yīng)的敏感程度（IR） 胰島素產(chǎn)生的量（細(xì)胞功能）測(cè)定葡萄糖代謝能力的方法須徹底排除胰島素缺乏的影響，才能較真實(shí)、準(zhǔn)確地評(píng)估胰島素敏感性48二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理胰島素敏感性評(píng)估高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)（金標(biāo)準(zhǔn)）微小模型（Minimal M

19、odel）計(jì)算公式空腹胰島素水平空腹血糖/空腹胰島素比值 OGTT血糖曲線下面積 / 胰島素曲線下面積比值穩(wěn)態(tài)模型（Homa Model）的胰島素抵抗指數(shù)空腹血糖、胰島素乘積的倒數(shù)胰島素耐量試驗(yàn)49二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理從2型糖尿病研究中所得到的結(jié)論2型糖尿病的發(fā)生過程中，遺傳因素發(fā)揮了非常重要地作用。2型糖尿病是一個(gè)多因素的疾病，所伴隨的遺傳成分不僅是多基因的，同時(shí)也是異質(zhì)性的；而其所伴隨的非遺傳成分的特點(diǎn)是，能量攝入與消耗之間的失平衡，以及吸煙、應(yīng)激等因素50二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理0304560以下情況的基因易感性 胰島素抵抗 胰島素缺陷 肥胖 宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩正常葡萄

20、糖耐量葡萄糖耐量低減未診斷的2型糖尿病2型糖尿病30-50 % 的患者在診斷時(shí)已發(fā)生晚期糖尿病并發(fā)癥環(huán)境因素 后天獲得性的肥胖 久坐的生活方式 吸煙 外源性的毒素2型糖尿病自然病程的模式圖年齡(歲 )診斷51二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理2型糖尿病發(fā)病機(jī)制 胰島素分泌減少 + 胰島素作用異常 肝糖輸出增加 外周組織對(duì)葡萄糖利用異常52二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理胰島素抵抗肝臟葡萄糖胰島素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000Over diabetes微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥 2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變糖尿病發(fā)生NGT53二型糖尿病的流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)理胰島素分泌模式 8006am時(shí) 間 10am2pm6pm10pm2am6