藥物化學(xué)-第二章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-第五節(jié)-鎮(zhèn)痛藥課件

1、第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥 Analgesics第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥疼痛作用于身體的傷害性刺激,在腦內(nèi)的反映 保護性警覺機能 許多疾病的常見癥狀 疼痛作用于身體的傷害性刺激,在腦內(nèi)的反映 疼痛劇烈疼痛使病人感覺痛苦 引起血壓降低，呼吸衰竭，甚至導(dǎo)致休克而危及生命 疼痛劇烈疼痛使病人感覺痛苦 鎮(zhèn)痛藥對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物鎮(zhèn)痛藥對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物麻醉性鎮(zhèn)痛藥Narcotic Analgesics麻醉作用及成癮性 聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥物 毒品（嗎啡、可卡因、大麻）麻醉性鎮(zhèn)痛藥Narcotic Analgesics珍愛生命，遠離毒品毒品可刺激大腦

2、皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺 用藥后極短時間，可產(chǎn)生“毒癮” 大劑量使用則可刺激脊髓，造成驚厥乃至整個神經(jīng)系統(tǒng)抑制，引起呼吸衰竭而死亡珍愛生命，遠離毒品毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等作用分類阿片受體激動劑 阿片受體部分激動劑（混合型激動-拮抗劑） 阿片受體拮抗劑 作用分類阿片受體激動劑 來源分類嗎啡及其結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物（高效鎮(zhèn)痛藥）合成鎮(zhèn)痛藥內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)來源分類嗎啡及其結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物（高效鎮(zhèn)痛藥）主要學(xué)習(xí)內(nèi)容鹽酸嗎啡鹽酸美沙酮主要學(xué)習(xí)內(nèi)容鹽酸嗎啡藥物化學(xué)-第二章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-第五節(jié)-鎮(zhèn)痛藥課件一、嗎啡及其結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物鹽酸嗎啡一、嗎啡及其結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物鹽酸嗎啡嗎啡結(jié)構(gòu)的其它寫法嗎

3、啡結(jié)構(gòu)的其它寫法嗎啡Morphine嗎啡Morphine結(jié)構(gòu)特點部分氫化菲核(phenanthrene) 五個環(huán)組成的剛性分子 整個分子呈T型 結(jié)構(gòu)特點部分氫化菲核(phenanthrene) 五個環(huán)組化學(xué)名17-甲基-4, 5-環(huán)氧-7, 8-二脫氫 嗎啡喃 -3, 6-二醇鹽酸鹽 三水合物化學(xué)名17-甲基-4, 5-環(huán)氧-7, 8-二脫氫 嗎啡喃來源罌粟科（papaveraccae）植物罌粟 阿片中至少含有25種生物堿 來源罌粟科（papaveraccae）植物罌粟 發(fā)展-Timeline19001804從阿片中提取分離得到純品Morphine1847確定分子式為C17H19NO31927

4、闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)1952全合成成功1968證明絕對構(gòu)型發(fā)展-Timeline19001804從阿片中提取分離得到純理化性質(zhì)1，酸堿性2，還原性3，脫水及分子重排 4，鑒別反應(yīng)理化性質(zhì)1，酸堿性理化性質(zhì)酸堿性Morphine為兩性物質(zhì)pKa (HA) 9.9pKa (HB+) 8.0理化性質(zhì)酸堿性Morphine為兩性物質(zhì)堿性叔氮原子呈堿性， pKa (HB+) 8.0 堿性叔氮原子呈堿性， pKa (HB+) 8.0 酸性3位酚羥基顯弱酸性 Ka 1.410-10， pKa 9.9酸性3位酚羥基顯弱酸性 理化性質(zhì)還原性含酚及氮雜環(huán)Morphine及其鹽類易被氧化 理化性質(zhì)還原性含酚及氮雜環(huán)氧化產(chǎn)物

5、pH4最穩(wěn)定，注射液pH35充N2,加焦亞硫酸鈉等抗氧劑氧化產(chǎn)物pH4最穩(wěn)定，注射液pH35理化性質(zhì)鑒別反應(yīng)顏色反應(yīng)，為各國藥典的法定鑒別方法與中性三氯化鐵試液反應(yīng)顯藍色與甲醛硫酸反應(yīng)顯藍紫色（Marquis反應(yīng)）與鉬硫酸試液反應(yīng)呈紫色，繼變?yōu)樗{色，最后變?yōu)榫G色（Frohde反應(yīng)）理化性質(zhì)鑒別反應(yīng)顏色反應(yīng)，為各國藥典的法定鑒別方法理化性質(zhì)鑒別反應(yīng)本品加入稀硫酸、碘酸鉀，則碘被還原而析出（棕色），加氨水變黑色，可待因無此反應(yīng)理化性質(zhì)鑒別反應(yīng)本品加入稀硫酸、碘酸鉀，則碘被還原而析出（理化性質(zhì)脫水反應(yīng)與鹽酸或磷酸加熱，經(jīng)脫水，重排成阿撲嗎啡臨床上用作催吐劑理化性質(zhì)脫水反應(yīng)與鹽酸或磷酸加熱，經(jīng)脫水，重

6、排成阿撲嗎啡阿樸嗎啡的性質(zhì) 具 鄰苯二酚(兒茶酚)結(jié)構(gòu)，易被氧化 可被稀硝酸氧化為鄰醌 呈紅色利用此性質(zhì)可檢查嗎啡中有無阿樸嗎啡阿樸嗎啡的性質(zhì) 具 鄰苯二酚(兒茶酚)結(jié)構(gòu)，易被氧化 理化性質(zhì)與亞硝酸反應(yīng)與亞硝酸反應(yīng)，生成喹尼特洛和2亞硝基嗎啡混和物，加氨水顯紅棕色，利用此反應(yīng)可檢查可待因中混入少量的嗎啡理化性質(zhì)與亞硝酸反應(yīng)與亞硝酸反應(yīng)，生成喹尼特洛和2亞硝基吸收與代謝口服后，在胃腸道易吸收，但肝臟的首過效應(yīng)顯著，生物利用度低常用皮下或肌肉注射在肝臟，60%70%的Morphine通過3位或6位羥基與葡萄糖醛酸結(jié)合，后者被認為是Morphine產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的形式吸收與代謝口服后，在胃腸道易吸收，

7、但肝臟的首過效應(yīng)顯著，生物代謝代謝還可脫N-甲基為去甲基嗎啡去甲基嗎啡的活性低、毒性大20%以游離的形式自腎臟排出代謝代謝還可脫N-甲基為去甲基嗎啡臨床應(yīng)用Morphine作用阿片受體抑制劇烈疼痛或麻醉前給藥成癮性及呼吸抑制腸道中存在有阿片受體，故Morphine還能產(chǎn)生便秘的不良反應(yīng) 臨床應(yīng)用Morphine作用阿片受體嗎啡結(jié)構(gòu)改造后的藥物將3位羥基成醚得可待因Codeine用其磷酸鹽嗎啡結(jié)構(gòu)改造后的藥物將3位羥基成醚得可待因Codeine嗎啡結(jié)構(gòu)改造后的藥物將3、6位羥基成酯得海洛因Heroin嗎啡結(jié)構(gòu)改造后的藥物將3、6位羥基成酯得海洛因Heroin嗎啡結(jié)構(gòu)改造后的藥物將7、8位雙鍵還原

8、，6-OH氧化氫嗎啡酮Hydromorphone嗎啡結(jié)構(gòu)改造后的藥物將7、8位雙鍵還原，6-OH氧化嗎啡結(jié)構(gòu)改造后的藥物將7、8位雙鍵還原,引入7-R,6-OH成醚，6及14位之間引入雙鍵埃托啡Etorphine嗎啡結(jié)構(gòu)改造后的藥物將7、8位雙鍵還原,引入7-R,6-OH埃托啡動物中鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的一千一萬倍，人體為200倍用于大動物得捕捉對阿片受體有高親和力阿片受體功能重要工具藥物埃托啡動物中鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的一千一萬倍，人體為200倍嗎啡結(jié)構(gòu)改造后的藥物將6-OH氧化，引入14-OH，7、8位雙鍵還原，N-CH3改為N-CH2-CH=CH2納洛酮Naloxone嗎啡結(jié)構(gòu)改造后的藥物將6-OH

9、氧化，引入14-OH，7、8位納洛酮作用阿片受體純拮抗劑 納洛酮作用阿片受體純拮抗劑 二、合成類鎮(zhèn)痛藥對嗎啡結(jié)構(gòu)中的五個環(huán)進行開環(huán)和去環(huán)的改造苯基哌啶類、開鏈氨基酮類、嗎啡烴類、苯嗎喃類及其它類等鎮(zhèn)痛作用與成癮性二、合成類鎮(zhèn)痛藥對嗎啡結(jié)構(gòu)中的五個環(huán)進行開環(huán)和去環(huán)的改造鹽酸美沙酮Methadone hydrochloride鹽酸美散痛、鹽酸非那酮、鹽酸阿米酮或鹽酸芬那酮鹽酸美沙酮Methadone hydrochloride結(jié)構(gòu)特點開鏈氨基酮類化合物 具與Morphine的哌啶環(huán)(D)相似構(gòu)象 羰基碳帶部分正電荷 與氮上獨電子對有親核性 結(jié)構(gòu)特點開鏈氨基酮類化合物 旋光性鎮(zhèn)痛活性：左旋體（-14

10、5） 右旋體 用外消旋體 旋光性鎮(zhèn)痛活性：左旋體（-145） 右旋體 化學(xué)名4，4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮鹽酸鹽6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3- heptanone hydrochloride化學(xué)名4，4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮鹽酸鹽理化性質(zhì)氧化游離堿的有機溶液在30貯存時，形成Methadone的N-氧化物理化性質(zhì)氧化游離堿的有機溶液在30貯存時，形成Metha理化性質(zhì)鑒別反應(yīng)本品水溶液遇常見生物堿試劑，能生成沉淀如與苦酮酸產(chǎn)生沉淀與甲基橙試液亦可產(chǎn)生黃色的鹽 （11）沉淀理化性質(zhì)鑒別反應(yīng)本品水溶液遇常見生物堿試劑，能生成沉淀理化性質(zhì)發(fā)生分解本品

11、水溶液光照射部分分解，溶液變成棕色，pH值發(fā)生改變，旋光度降低理化性質(zhì)發(fā)生分解本品水溶液光照射部分分解，溶液變成棕色，p體內(nèi)代謝體內(nèi)主要代謝途徑 N-氧化N-去甲基化苯環(huán)羥化羰基氧化、還原反應(yīng)體內(nèi)代謝體內(nèi)主要代謝途徑代謝代謝作用特點及臨床應(yīng)用阿片受體激動劑，鎮(zhèn)痛效果比Morphine、度冷丁強其左旋體鎮(zhèn)痛作用20倍于右旋體適用于各種劇烈疼痛還有顯著鎮(zhèn)咳作用作用特點及臨床應(yīng)用阿片受體激動劑，鎮(zhèn)痛效果比作用特點及臨床應(yīng)用毒性較大有效劑量與中毒劑量比較接近成癮性較小臨床上主要用于海洛因成癮的戒除治療（脫癮療法）作用特點及臨床應(yīng)用毒性較大同類藥物哌替啶鹽酸哌替啶Pethidine Hydrochlor

12、ide杜冷丁（Dolantin）苯基哌啶類同類藥物哌替啶鹽酸哌替啶Pethidine Hydroc結(jié)構(gòu)特點相當于Morphine A、D環(huán)類似物 結(jié)構(gòu)特點相當于Morphine A、D環(huán)類似物 臨床作用阿片受體激動劑 劇烈疼痛的止痛 鎮(zhèn)痛活性僅為Morphine的1/10 臨床作用阿片受體激動劑 哌替啶衍生物-芬太尼Fentanyl氮原子上基團改變酯基的改變環(huán)上取代基的引入 安那度爾芬太尼鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的50倍哌替啶衍生物-芬太尼Fentanyl氮原子上基團改變安那度爾哌替啶衍生物-安那度爾體鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的2倍體鎮(zhèn)痛效力為體的6倍哌替啶衍生物-安那度爾體鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的2倍同類藥物左嗎喃Le

13、vorphanol，Levorphen左啡烷嗎啡烴類鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的4倍同類藥物左嗎喃Levorphanol，Levorphen同類藥物噴他左辛Pentazocine 鎮(zhèn)痛新苯嗎喃類三環(huán)（ABD）化合物 非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥除去Morphine結(jié)構(gòu)中4、5位氧橋，并將C環(huán)開裂同類藥物噴他左辛Pentazocine 鎮(zhèn)痛新噴他左辛作用阿片受體部分激動劑 用于鎮(zhèn)痛 副作用小，成癮性小 噴他左辛作用阿片受體部分激動劑 同類藥物奈福泮Nefopam 平痛新只保留A環(huán)不被納絡(luò)酮拮抗，與嗎啡不產(chǎn)生交叉耐藥性用于術(shù)后疼痛，癌癥疼痛及燒傷疼痛8元雜環(huán)同類藥物奈福泮Nefopam 平痛新8元雜環(huán)三、內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)及鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特征1974年從哺乳動物腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了二個腦啡肽（Enkephalins），均為五肽 亮氨酸腦啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸腦啡肽（M-enkephalin） 三、內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)及鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特征1974年從哺乳動物腦內(nèi)61鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象噴他佐辛哌替啶嗎啡美沙酮61鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象噴他佐辛哌替