靜脈血栓部分版課件

1、靜脈血栓形成 低流速 對血小板依賴程度很低靜脈 T MPGI2預(yù)防和治療靜脈系統(tǒng)血栓抗凝治療為主靜脈血栓形成 低流速 對血小板依賴程度很低靜脈 T M2傳統(tǒng)凝血模式分為內(nèi)源性及外源性凝血途徑 內(nèi)源性途徑外源性途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-2372傳統(tǒng)凝血模式分為內(nèi)源性及外源性凝血途徑 內(nèi)源性途徑3對傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑 內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa纖維蛋白原纖維蛋白組織因子Davie EW. THE JOURNAL

2、OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832XII因子缺乏患者無出血傾向?3對傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑 內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑4 修訂的凝血模式自身凝血途徑XIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白血小板激活VIIa組織因子Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-484 修訂的凝血模式自身凝血途徑XI5XIaXIIaIXa

3、XaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白接觸性血栓途徑XIIa因子參與接觸性血栓形成VIIa組織因子Renne T, et al. JEM. 2005 (202)2: 271-281Davie EW, et al. Biochemistry. 1991(30)43: 10363-10370自身凝血途徑5XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維6XIaXIIaIXaVIIa - III組織因子途徑抑制物抗凝血酶IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白蛋白C/蛋白SXaVIIIaVa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)凝血與抗凝系統(tǒng)6XIaXIIaIXaVIIa - III組織因子途徑抑制物7研

4、發(fā)中的抗凝藥物TFPI (tifacogin)FondaparinuxIdraparinuxRivaroxabanApixabanLY517717YM150DU-176bPRT-054021XimelagatranDabigatran口服制劑靜脈制劑DX-9065aOtamixabanATAPC sTM (ART-123)Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005TTP889Hirudin Bivalirudin ArgatrabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogen7研發(fā)中的抗凝藥物T

5、FPI (tifacogin)Fonda以抑制凝血酶生成和血栓形成肝素類藥物抗IIa活性差異IIa生成速度或IIa生成總量可以反映藥物抑制組織因子途徑血栓的能力猝死患者，若經(jīng)尸檢鑒定為肺栓塞深靜脈血栓 (DVT)10,348,2762II, VII, IX, X(Protein C,S)傳統(tǒng)凝血模式分為內(nèi)源性及外源性凝血途徑Ann Pharmacotherap 2002;36:104257普通肝素、低分子肝素、戊糖VTE* TreatmentATIII + Xa + IIa（8）超聲心動圖提示肺動脈高壓和右心室負(fù)荷增加表現(xiàn)，但無右心室肥厚，尤其是當(dāng)左心室功能正常時。J Thromb Haemo

6、st 2005;3:51421.理論上講，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更強(qiáng)的抗凝作用。平均終末半衰期 711小時（60歲老年人：1113小時）ATIII + Xa + IIaJ Thromb Haemost 2005;3:51421.The New England Journal of Medicine.8XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白Xa 內(nèi)源性凝血系統(tǒng) 外源性凝血系統(tǒng) 肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝機(jī)制XIIa抗凝血酶III以抑制凝血酶生成和血栓形成8XIaIXaVIIa - III9肝素的制備Combine 5,000 lbs. intestines, 200 g

7、allons water, 10 gallons chloroform, and 5 gallons toluene. Hold at 90F for 17 hours.Add 30 gallons acetic acid, 35 gallons ammonia, sodium hydroxide to adjust pH, and 235 gallons water. Bring to a boil; then filter.Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight, then skim off th

8、e fat.Keep pancreatic extract at 100F for three days, then bring to boil.Filter solids and assay for heparin content. Courtesy of Neil Kleiman9肝素的制備Combine 5,000 lbs. intes10普通肝素與低分子肝素10普通肝素與低分子肝素只有抗IIa活性普通肝素：有較強(qiáng)的抗IIa活性2003;278;51:5081950832未采取預(yù)防措施情況下，創(chuàng)傷科、外科、以及內(nèi)科患者中深靜脈血栓（DVT）的發(fā)生率202 收住RICU和EICU 患者80

9、年代低分子肝素進(jìn)入臨床普通肝素：有較強(qiáng)的抗IIa活性只有抗Xa活性只具有抗IIa活性的水蛭素可明顯延長ACT與食物、藥物相互作用小95 0.（1）雙側(cè)下肢不對稱性腫脹；快速起效（給藥后24小時血藥濃度達(dá)峰值）傳統(tǒng)凝血模式分為內(nèi)源性及外源性凝血途徑60 無從理論上講，抑制凝血酶比抑制Xa因子對凝血過程有更多不確定的多效性作用。Anti-IIa activity抗凝藥物的發(fā)展簡史普通肝素、低分子肝素、戊糖只有抗IIa活性靜脈血栓形成 低流速 對血小板依賴程度很低DVT的總體檢出率為21.11低分子肝素的制備方法低分子肝素 制備方法速碧林 亞硝酸解聚法 法安明 亞硝酸解聚法 +Ultimol提純依諾

10、肝素 芐基化后進(jìn)行堿解聚 Ardeparin (Normiflo) 過氧化解聚法 Tinzaparin (Innohep) 使用肝素酶進(jìn)行酶法解聚 只有抗IIa活性11低分子肝素的制備方法低分子肝素 12戊糖12戊糖13普通肝素和低分子肝素與戊糖的差異戊糖13普通肝素和低分子肝素與戊糖的差異戊糖14肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 與 抗IIa 活性肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變Anti-Xa activityAnti-IIa activity.5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)14肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 與 抗

11、IIa 活性肝素抗X15肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 與 抗IIa 活性肝素單糖 分子量 抗-Xa 抗-a 8 2400 1.30 無 12 3600 2.58 無 16 4800 1.60 無 18 5400 0.95 0.51 24 7200 1.30 1.2115肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 與 抗IIa 活性肝素單糖16普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 與 抗IIa 活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素平均分子量4500 抗Xa大于IIa活性戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性16普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 與 抗IIa 活性普通17常用抗凝藥物抗

12、凝特性普通肝素： 有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性戊糖：磺達(dá)肝素鈉 只有抗Xa活性水蛭素類：比伐盧丁 只有抗IIa活性口服：華發(fā)林 抑制II VII IX X 因子生成17常用抗凝藥物抗凝特性普通肝素：自身性/接觸性血栓與抗凝藥物自身性/接觸性血栓與抗凝藥物血栓自身性血栓 - 包括生理性止血血栓以及動脈、靜脈系統(tǒng)的病理性血栓 接觸性血栓- 血液與身體以外異物接觸所形成的血栓血栓自身性血栓 XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa 接觸性途徑 （接觸性血栓 ）組織因子途徑 （自身性血栓）新的血栓分類XIIa血小板激

13、活XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白Xa兩類血栓的特點(diǎn)有很大區(qū)別接觸性血栓自身性血栓兩類血栓的特點(diǎn)有很大區(qū)別接觸性血栓自身性血栓Enoxaparin：依諾肝素有相似的抗Xa與IIa活性PE cases recruited by the National PE-DVT collaborating groupATIII + Xa + IIaXII因子缺乏患者無出血傾向發(fā)生率65，不符合以上情況者為非大面積肺栓塞。2007;27:282-289.2008;14: 1152-1175有相似的抗Xa與IIa活性THR：全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)ACS（急性冠脈綜合癥）的二級預(yù)防未采取預(yù)防措施情

14、況下，創(chuàng)傷科、外科、以及內(nèi)科患者中深靜脈血栓（DVT）的發(fā)生率Eur J Clin Invest 2005美國：VTE年發(fā)病例數(shù)約63萬，其中DVT占70，PE（伴或不伴DVT）占30；磁共振靜脈造影（MRV)利伐沙班 直接Xa因子抑制劑Perzborn E, et al.發(fā)紺：伴患肢淺靜脈擴(kuò)張。1,065,070,672戊糖：磺達(dá)肝素鈉Turpie AG, et al.非大面積PE（non-massive PTE）XII因子缺乏接觸性血栓自身性血栓Enoxaparin：依諾肝素XII因子缺乏接觸性血栓自身性VII因子缺乏自身性血栓接觸性血栓VII因子缺乏自身性血栓接觸性血栓常用抗凝藥物抗凝特

15、性普通肝素： 有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性戊糖：磺達(dá)肝素鈉 只有抗Xa活性水蛭素類：比伐盧丁 只有抗IIa活性常用抗凝藥物抗凝特性普通肝素：XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa 內(nèi)源性凝血系統(tǒng) （接觸性血栓途徑） 外源性凝血系統(tǒng) （自身血栓途徑）ACT可以反映藥物抑制接觸性血栓的能力XIIaACT：白陶土+全血XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白Xa 不同抗凝藥物抑制接觸性血栓的能力 不同抗凝藥物抑制接觸性血栓的能力只具有抗IIa活性的水蛭素可明顯延長ACT只具有抗IIa活性的水蛭素可

16、明顯延長ACT只具有抗Xa活性的戊糖幾乎不延長ACT只具有抗Xa活性的戊糖幾乎不延長ACT低分子肝素可輕度延長ACT低分子肝素可輕度延長ACT同時具有抗Xa與IIa活性的肝素可明顯延長ACT同時具有抗Xa與IIa活性的肝素可明顯延長ACTACT的延長與肝素類藥物的抗IIa活性相關(guān)ACT的延長與肝素類藥物的抗IIa活性相關(guān)達(dá)肝素對ACT地影響達(dá)肝素對ACT地影響肝素類藥物延長ACT/APTT主要依賴抗IIa活性肝素類藥物延長ACT/APTT主要依賴抗IIa活性Arterioscler Thromb Vasc Biol.水蛭素類：比伐盧丁(1:1 ratio)對血小板聚集無直接作用，不會影響止血過

17、程對血小板聚集無直接作用，不會影響止血過程住院病死率5-10。低分子肝素并非臨床的最佳選擇與食物、藥物相互作用小Morrell MT and Dunnill MS, Br.Keep pancreatic extract at 100F for three days, then bring to boil.中國骨科大手術(shù)后DVT發(fā)生率高內(nèi)源性凝血系統(tǒng)首診漏診或誤診后, 多次復(fù)診仍誤診2003;278;51:5081950832(1:1 ratio)Arch Intern Med.與食物、藥物相互作用小2/3 以無活性代謝物從肝臟代謝（利伐沙班為CYP3A4 及Pgp的底物）動脈血?dú)夥治?ABG)

18、ATIII + Xa + IIa有相似的抗Xa與IIa活性II, VII, IX, X(Protein C,S)肝素類藥物抗IIa活性差異 產(chǎn)品平均分子量（D）抗Xa/抗IIa比例 UFH: 普通肝素15000100：100 Dalteparin：達(dá)肝素5000100：40 Nadroparin：那屈肝素3600100：30 Enoxaparin：依諾肝素3200100：25 Fondparinux：磺達(dá)肝睽鈉1728100：0Arterioscler Thromb Vasc Biol.常用抗凝藥物預(yù)防接觸性血栓的能力普通肝素：有較強(qiáng)的抗IIa活性 抑制接觸性血栓的能力很強(qiáng)低分子肝素：有較弱的

19、抗IIa活性 抑制接觸性血栓的能力較弱戊糖：無抗IIa活性 抑制接觸性血栓的能力極弱水蛭素類：有較強(qiáng)抗IIa活性 抑制接觸性血栓的能力很強(qiáng)常用抗凝藥物預(yù)防接觸性血栓的能力普通肝素：有較強(qiáng)的抗IIa活 不同抗凝藥物抑制自身性血栓的能力 不同抗凝藥物抑制自身性血栓的能力XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa 內(nèi)源性凝血系統(tǒng) （接觸性血栓途徑） 外源性凝血系統(tǒng) （自身血栓途徑）PT不能完全反映藥物抑制自身性血栓的能力XIIaACT：白陶土+全血PT：組織因子+全血XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白Xa延長PT可抑制自身性血栓血栓延長PT可抑制

20、自身性血栓血栓39血栓大小血栓形成與血栓溶解39血栓大小血栓形成與血栓溶解血栓形成的起始和放大階段血栓形成的起始和放大階段中國骨科大手術(shù)后DVT發(fā)生率高80年代磺達(dá)肝癸鈉發(fā)現(xiàn)ATIII + Xa + IIa猝死患者，若經(jīng)尸檢鑒定為肺栓塞只有抗IIa活性戊糖：磺達(dá)肝素鈉發(fā)生率65，不符合以上情況者為非大面積肺栓塞。低分子肝素 制備方法(1:1 ratio)胸痛：胸膜炎性胸痛（45.Arch Intern Med.快速起效（給藥后24小時血藥濃度達(dá)峰值）2007;27:282-289.平均分子量4000-5000dVKAs: 多個作用靶點(diǎn)，口服(1:1 ratio)J Thromb Haemost

21、 2005;3:51421.144,396“金標(biāo)準(zhǔn)”，適用于無創(chuàng)檢查不能明確診斷者THR：全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)不同抗凝藥物抑制自身性血栓的能力RivaroxabanIIa生成速度或IIa生成總量可以反映藥物抑制組織因子途徑血栓的能力中國骨科大手術(shù)后DVT發(fā)生率高IIa生成速度或IIa生成總量常用抗凝藥物抗凝特性普通肝素： 有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性戊糖：磺達(dá)肝素鈉 只有抗Xa活性水蛭素類：比伐盧丁 只有抗IIa活性常用抗凝藥物抗凝特性普通肝素：水蛭素可抑制IIa生成速度或IIa生成總量水蛭素可抑制IIa生成速度或IIa生成總量普通肝素、低分子肝素

22、、戊糖明顯抑制凝血酶生成速率和總量普通肝素、低分子肝素、戊糖常用抗凝藥物抗凝特性普通肝素： 有相似的抗Xa與IIa活性低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性戊糖：磺達(dá)肝素鈉 只有抗Xa活性水蛭素類：比伐盧丁 只有抗IIa活性常用抗凝藥物抗凝特性普通肝素：46靜脈血栓栓塞的防治 46靜脈血栓栓塞的防治 47靜脈血栓形成 : 血液凝塊形成靜脈內(nèi)的緩慢湍流誘導(dǎo)血液淤滯、促進(jìn)凝血。1.纖維蛋白聚合加固血液凝塊。2.血凝塊增長。3.47靜脈血栓形成 : 血液凝塊形成靜脈內(nèi)的緩慢湍流誘導(dǎo)血液淤VTE: DVT & PEVTE: Venous ThromboEmbolism, 靜脈血栓栓塞癥

23、血液在靜脈內(nèi)不正常地凝結(jié)，使血管完全或不完全阻塞，屬靜脈回流障礙性疾病。包括兩種臨床表現(xiàn)形式：DVT: Deep Vein Thrombosis，深靜脈血栓形成90的肺栓塞栓子來源于下肢深靜脈血栓形成。PE: Pulmonary embolism, 肺栓塞是骨科圍手術(shù)期死亡的重要原因之一。VTE: DVT & PEVTE: Venous Throm494950下肢DVT臨床表現(xiàn)患肢腫脹,周徑增粗,疼痛或壓痛 注意測量雙側(cè)大小腿周徑淺靜脈擴(kuò)張皮膚色素沉著行走后患肢易疲勞或腫脹加重20%有癥狀DVT50下肢DVT臨床表現(xiàn)患肢腫脹,周徑增粗,疼痛或壓痛20%有51上肢DVT臨床表現(xiàn)疼痛：范圍與受累血

24、管有關(guān)。 腋靜脈：患側(cè)上肢前臂和手； 腋-鎖骨下靜脈:患側(cè)上肢、肩和前胸壁。腫脹：發(fā)紺：伴患肢淺靜脈擴(kuò)張。51上肢DVT臨床表現(xiàn)疼痛：范圍與受累血管有關(guān)。52下腔靜脈或上腔靜脈血栓形成下腔靜脈血栓形成 對稱性水腫和軀干淺靜脈擴(kuò)張 。上腔靜脈血栓形成 雙上肢靜脈回流障礙表現(xiàn)頭頸部腫脹、頸前胸壁和肩部淺靜脈擴(kuò)張。52下腔靜脈或上腔靜脈血栓形成下腔靜脈血栓形成60 無邱貴興等，中華骨科雜志 2006;26;819-822.呂厚山等，中華骨科雜志 1999;19:155-156.196,970肝素類藥物抗IIa活性差異Perzborn E, et al.低分子肝素：法安明 克塞 速碧林邱貴興等，中華骨

25、科雜志 2006;26;819-822.理論上講，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更強(qiáng)的抗凝作用。戊糖：磺達(dá)肝素鈉有相似的抗Xa與IIa活性兩類血栓的特點(diǎn)有很大區(qū)別肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 與 抗IIa 活性不同抗凝藥物抑制自身性血栓的能力2/3 以無活性代謝物從肝臟代謝（利伐沙班為CYP3A4 及Pgp的底物）DX-9065aOtamixaban1/3以原型從腎臟排泄II, VII, IX, X(Protein C,S)普通肝素：有較強(qiáng)的抗IIa活性sTM (ART-123)快速起效（給藥后24小時血藥濃度達(dá)峰值）不同抗凝藥物抑制自身性血栓的能力53靜脈血栓形成最嚴(yán)重臨床后果：血栓脫落深靜脈

26、血栓形成血栓沿著靜脈向近端生展肺栓塞 (PE)靜脈損傷 (PTS)Prandoni P, et al. Haematologica 1997; 82:423428.60 無53靜脈血栓形成肺栓塞 (PE)血塊在靜脈內(nèi)破裂及脫離，經(jīng)血液流經(jīng)心臟再進(jìn)入肺部的血管中，會導(dǎo)致肺栓塞。假如因而導(dǎo)致肺部大部分面積阻塞，便有致命之虞。肺栓塞(PE)遷移栓子Tapson, N Engl J Med 2008; Anderson & Audet, 深靜脈血栓 (DVT)肺栓塞 (PE)血塊在靜脈內(nèi)破裂及脫離，經(jīng)血液流經(jīng)心臟再進(jìn)入55PE臨床表現(xiàn)表現(xiàn)多樣(癥狀輕重不一)，無特異性呼吸困難（88.6%）：最常見，活

27、動后明顯。胸痛：胸膜炎性胸痛（45.2%） 心絞痛樣疼痛（30%）咳嗽（56.2）咯血（26）：提示肺梗死（和充血性肺不張）心悸（32.9）暈厥（13%）：常見于急性大面積PTE和次大面積PTE煩躁不安、驚恐、瀕死感（15.3）傳統(tǒng)“三聯(lián)征”（呼吸困難、胸痛、咯血）不足20。 注：516例國人急性PTE分析55PE臨床表現(xiàn)表現(xiàn)多樣(癥狀輕重不一)，無特異性56PE臨床表現(xiàn)體征：呼吸急促（70）心動過速（30%40）血壓變化，重者可出現(xiàn)血壓下降、休克頸靜脈充盈或異常搏動（1220.3%）細(xì)濕羅音（18%51%）、哮鳴音（58.5%）、呼吸音減低紫紺 (34.5%)三尖瓣區(qū)收縮期雜音（41.9%）

28、發(fā)熱（43）：如高熱，應(yīng)警惕感染或血栓性靜脈炎。胸腔積液的相應(yīng)體征（24%30%）注：516例國人急性PTE分析56PE臨床表現(xiàn)體征：57急性PE的臨床類型大面積PE（massive PE） 發(fā)生率5，臨床以休克和低血壓（SBP90mmHg 或 較患者血壓基礎(chǔ) 值下降40mmHg，持續(xù)時間15min，除外新發(fā)生的心律失常、低血容量、感染中毒等原因所致血壓下降）為主，或多器官衰竭組織灌注差，或表現(xiàn)心跳呼吸驟停。住院病死率30。次大面積PE（submassive PE） 發(fā)生率30，不符合大面積肺栓塞的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但超聲心動圖有右心室功能障礙表現(xiàn)（右室壁運(yùn)動幅度5mm，RV徑/LV徑0.6）或右室橫

29、徑/左室橫徑1.0；或臨床出現(xiàn)右心功能不全表現(xiàn)。住院病死率5-10。非大面積PE（non-massive PTE） 發(fā)生率65，不符合以上情況者為非大面積肺栓塞。住院病死率 IIa)低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑200830年代普通肝素進(jìn)入臨床應(yīng)用IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990sATIII + Xa + IIa普通肝素1930sATIII普通肝素抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIa肝素組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑普通肝素抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXa

30、IIa纖維蛋白82普通肝素并非臨床的最佳選擇82普通肝素并非臨床的最佳選擇ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑200840年代華法林進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990sATIII + Xa + IIa普通肝素1930sATIIIII, VII, IX, X(Protein C,S)Morrell MT and D

31、unnill MS, Br.LMWHs: 多個作用靶點(diǎn)，皮下注射- 包括生理性止血血栓以及動脈、靜脈系統(tǒng)的病理性血栓(1:1 ratio)傳統(tǒng)“三聯(lián)征”（呼吸困難、胸痛、咯血）不足20。肝素單糖 分子量 抗-Xa 抗-a理論上講，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更強(qiáng)的抗凝作用。VKAs: 多個作用靶點(diǎn)，口服余楠生等，中國骨科 2005; 1: 44-48急性VTE的治療及其二級預(yù)防Collins R et al, N Eng J Med, 1988;318:1162-1173對稱性水腫和軀干淺靜脈擴(kuò)張 。202 收住RICU和EICU 患者80年代低分子肝素進(jìn)入臨床80年代磺達(dá)肝癸鈉發(fā)現(xiàn)30 無暈

32、厥（13%）：常見于急性大面積PTE和次大面積PTE中國骨科大手術(shù)后DVT發(fā)生率高2007;27:282-289.與食物、藥物相互作用小ACS（急性冠脈綜合癥）的二級預(yù)防 華法林并非臨床的最佳選擇II, VII, IX, X(Protein C,S) ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑200880年代低分子肝素進(jìn)入臨床

33、IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990sATIII + Xa + IIa普通肝素1930sATIII低分子肝素抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIa肝素/LMWH組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑低分子肝素抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=24:1)低分子量肝素抗凝機(jī)制ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol

34、 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175普通肝素低分子肝素低分子量肝素抗凝機(jī)制ACCP7. Ches88低分子肝素并非臨床的最佳選擇臨床急需新型、口服抗凝藥物88低分子肝素并非臨床的最佳選擇臨床急需新型、口服抗凝藥物理想抗凝藥物的特點(diǎn)口服療效可預(yù)測治療窗寬固定劑量無需監(jiān)測與食物、藥物相互作用小新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸

35、多不足理想抗凝藥物的特點(diǎn)口服新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的新型抗凝藥物的研發(fā)外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIa組織因子內(nèi)源性凝血途徑新型抗凝藥物的研發(fā)外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋 Xa因子理想的作用靶點(diǎn)Xa因子抑制劑只是減少凝血酶（IIa因子）的產(chǎn)生，而不會影響已經(jīng)生成的凝血酶，因此不會影響初級止血功能。一分子Xa因子會催化產(chǎn)生1000分子的凝血酶。理論上講，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更強(qiáng)的抗凝作用。Xa因子作用單一（促凝和促炎），而凝血酶作用復(fù)雜（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。從理論上講，抑制凝血酶比抑制Xa因子對凝血過程有更

36、多不確定的多效性作用。Xa因子抑制劑有更寬的治療窗。020406080100120050100150200250凝固時間 (s)凝血酶Xa因子酶稀釋（Enzyme dilution）McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:104257 Esmon, ISTH 2005 Ieko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612 Xa因子理想的作用靶點(diǎn)Xa因子抑制80年代磺達(dá)肝癸鈉發(fā)現(xiàn)1981-82 特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn)80年代磺達(dá)肝癸鈉發(fā)現(xiàn)1981-82 ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sA

37、TIII + Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20082002年磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s磺達(dá)肝癸鈉：間接Xa因子抑制劑ATIII + Xa + IIa普通肝素1930sATIII磺達(dá)肝癸鈉抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIa戊糖組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑磺達(dá)肝癸鈉抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋普通肝素平

38、均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性磺達(dá)肝癸鈉作用機(jī)制示意圖ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152

39、-1175普通肝素低分子肝素戊糖磺達(dá)肝癸鈉作用機(jī)制示意圖ACCP7. 磺達(dá)肝癸鈉借助抗凝血酶間接抑制Xa因子 只抑制游離的Xa因子皮下注射臨床試驗中,血小板減少癥發(fā)生率與依諾肝素相當(dāng)(24.9% vs. 35.3%)無需進(jìn)行凝血功能監(jiān)測與依諾肝素相比：磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防骨科大手術(shù)后VTE的療效優(yōu)于依諾肝素或與依諾肝素相當(dāng)可能增加出血風(fēng)險在單個研究中，磺達(dá)肝癸鈉組的出血事件發(fā)生率有增加趨勢，但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性差異在薈萃分析中，磺達(dá)肝癸鈉組大出血事件發(fā)生率要高于依諾肝素組 (1.Arixtra. Summary of product characteristics2.Turpie AG, et al

40、. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840.3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.磺達(dá)肝癸鈉1.Arixtra. Summary of prATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20082004年希美加群進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s2006年因為肝臟毒性

41、而撤市ATIII + Xa + IIa普通肝素1930sATIII2008年達(dá)比加群 - 直接IIa抑制劑達(dá)比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原2008年達(dá)比加群 - 直接IIa抑制劑達(dá)比加群Dabig達(dá)比加群與依諾肝素相比預(yù)防VTE的療效及安全性均相似達(dá)比加群III期臨床試驗的匯集分析RE-MODEL: 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù); 40 mg 依諾肝素 一日一次RE-MOBILIZE: 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù): 依諾肝素 30 mg 一日兩次 RE-NOVATE: 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù); 40 mg 依諾肝素 一日一次依諾肝素方案達(dá)比加群(220 mg)

42、相對危險,*(95% CI)總VTE , %20.321.3 1.05(0.871.26)重大VTE, % 3.3 3.0 0.94(0.611.44)大出血, % 1.4 1.4 0.94(0.511.75)Data from Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:7785. *Random effects analysis達(dá)比加群與依諾肝素相比預(yù)防VTE的療效及安全性均相似達(dá)比加ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII +

43、 Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20082008年利伐沙班進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990sATIII + Xa + IIa普通肝素1930sATIII利伐沙班 直接Xa因子抑制劑利伐沙班RivaroxabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原利伐沙班 直接Xa因子抑制劑利伐沙班XaIIaTF/VII利伐沙班： 第一個口服直接Xa因子抑制劑商品名：拜瑞妥（Xarelto) 通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) 特異性、競爭性直

44、接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游離的、纖維蛋白結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原酶復(fù)合物的Xa因子對血小板聚集無直接作用，不會影響止血過程Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:59008; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:51421.噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺人Xa因子與利伐沙班的復(fù)合物利伐沙班： 第一個口服直接Xa因子抑制劑商品名：拜瑞妥（Xa利伐沙班具有可預(yù)測的藥代動力學(xué)性質(zhì)生物利用度高 (10mg，接近100%)快速起效（給藥后24小時血藥濃度達(dá)峰值）平均終末半衰期 711小時（60歲老年人：1113小時）與藥物之間相互作用小雙通道排泄1/3以原型從腎臟排泄 2/3 以無活性代謝物從肝臟代謝（利伐沙班為CYP3A4 及Pgp的底物）多次給藥后無蓄積 無主要或活性代謝物不受食物影響無需凝血功能監(jiān)測Kubitza et al. Eur J Clin Pha